2022年生化藥附錄內(nèi)容2017

1、附件生化藥品附錄第一章 范圍第一條本附錄所指生化藥品是指從動物的器官、組織、體液、分泌物中經(jīng)前處理、提取、別離、純化等制得的平安、有效、質(zhì)量可控的藥品。主要包括：蛋白質(zhì)、多肽、氨基酸及其衍生物、多糖、核苷酸及其衍生物、脂、酶及輔酶等不包括生物制品附錄所列產(chǎn)品。第二條本附錄適用于原材料的前處理、提取、別離、純化等原料原液及其制劑的制備和質(zhì)量控制的全過程。原材料的采集過程應(yīng)符合國家相關(guān)規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)監(jiān)視控制其來源及質(zhì)量。第三條來源于人的組織、尿液的產(chǎn)品按照本附錄執(zhí)行。第二章原 那么第四條應(yīng)建立完善的質(zhì)量管理體系，依據(jù)質(zhì)量風(fēng)險管理的原那么，結(jié)合品種特點，明確從原材料采集至成品放行各階段的質(zhì)量管

2、理責(zé)任，確保產(chǎn)品的平安有效、質(zhì)量可控。第五條生化藥品具有以下特殊性，應(yīng)對原材料的來源及質(zhì)量、生產(chǎn)過程、中間產(chǎn)品的檢驗進展特殊控制：一生化藥品的生產(chǎn)涉及器官、組織、體液、分泌物的提取、別離和純化等過程，原材料本身具有不均一性。二生化藥品的質(zhì)量控制通常采用生物分析技術(shù)，比理化測定具有更大的可變性。三生產(chǎn)過程中的原材料和中間產(chǎn)品是污染微生物生長的良好培養(yǎng)基，原材料中的病原微生物對產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)環(huán)境存在較大風(fēng)險。第三章人員第六條從事生化藥品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制、采購及其他相關(guān)人員包括清潔、維修人員均應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)的產(chǎn)品和所從事的生產(chǎn)操作定期進展相關(guān)法律法規(guī)、專業(yè)知識、衛(wèi)生和微生物學(xué)根底知識及平安防護

3、要求等方面的培訓(xùn)及考核，并納入個人培訓(xùn)檔案。第七條生產(chǎn)管理負責(zé)人、質(zhì)量管理負責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)具有相應(yīng)的專業(yè)知識如微生物學(xué)、生物學(xué)、免疫學(xué)、藥學(xué)、生物制藥、生物化學(xué)等，并能夠在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中切實履行職責(zé)。從事供給商審計的人員，應(yīng)了解動物種屬、飼養(yǎng)、屠宰、檢疫、采集及其原材料貯存運輸?shù)确矫娴南嚓P(guān)知識，并能夠在供給商管理和審核過程中有效履行其職責(zé)。第八條應(yīng)對所生產(chǎn)品種的生物平安進展評估，根據(jù)評估結(jié)果，生產(chǎn)、維修、檢驗的操作人員、管理人員應(yīng)采取必要的生物平安防護措施。第九條一般情況下，人員不應(yīng)從原材料的前處理區(qū)域穿越到已經(jīng)滅活產(chǎn)品、其他產(chǎn)品的處理區(qū)域。如果不能防止這種穿越，必須基于質(zhì)量風(fēng)險管理原那

4、么采取防污染控制措施。第四章 廠房與設(shè)備第十條生化藥品生產(chǎn)環(huán)境及廠房設(shè)施與設(shè)備不應(yīng)對原材料、中間產(chǎn)品和成品造成污染；空氣干凈度級別應(yīng)與產(chǎn)品預(yù)定用途和生產(chǎn)操作相適應(yīng)。第十一條廠房應(yīng)設(shè)有防止昆蟲和其他動物等進入的設(shè)施。特別是用于加工處理動物臟器、組織、體液或分泌物的生產(chǎn)操作區(qū)應(yīng)配備有效的防蟲防鼠措施，并評估其有效性。第十二條原材料采集的廠房設(shè)施與設(shè)備應(yīng)符合產(chǎn)品相應(yīng)特性、衛(wèi)生管理要求和國家相關(guān)規(guī)定，并與藥品生產(chǎn)區(qū)域分開。第十三條應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品潛在風(fēng)險、不同生產(chǎn)階段的工藝要求與特點，設(shè)置相應(yīng)生產(chǎn)操作區(qū)域的環(huán)境控制要求，應(yīng)盡可能降低產(chǎn)品或原料被微生物污染的風(fēng)險。第十四條在生產(chǎn)過程中應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝、預(yù)定

5、用途和設(shè)備等因素，使用風(fēng)險評估的手段，采取相應(yīng)的預(yù)防過失、穿插污染、平安防護措施，如使用專用廠房和設(shè)備、階段性生產(chǎn)方式、使用密閉系統(tǒng)等。假設(shè)使用敞口容器或設(shè)備操作時，應(yīng)有防止污染的措施。難以清潔的設(shè)備或部件應(yīng)專用。生化藥品的去除/滅活病毒前的工藝步驟，不宜與其他動物源的藥品共用設(shè)備和設(shè)施，不可防止時，應(yīng)有適當?shù)拇胧┓乐勾┎逦廴尽５谑鍡l原材料前處理應(yīng)有專用區(qū)域，原料原液制備與制劑生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)嚴格分開。原料原液制備和制劑生產(chǎn)的空調(diào)凈化系統(tǒng)應(yīng)分別獨立設(shè)置。第十六條原材料前處理和提取、純化使用的設(shè)備、工器具、管道、閥門和容器具，包括取樣器具應(yīng)光潔、耐腐蝕、易清洗或消毒，并根據(jù)產(chǎn)品特性和過程控制要求進展

6、有效的清潔或消毒處理。第十七條干凈區(qū)內(nèi)的冷凍或冷藏設(shè)施的使用、清潔、維護不應(yīng)對干凈區(qū)環(huán)境造成污染。第十八條用于物料及產(chǎn)品貯存的冷凍或冷藏設(shè)施應(yīng)有預(yù)防突發(fā)事件發(fā)生的措施，防止物料及產(chǎn)品質(zhì)量受到影響。第五章 病毒去除/滅活及驗證第十九條應(yīng)基于風(fēng)險控制原那么，結(jié)合品種特性和原材料來源，采用有效去除/滅活病毒工藝步驟和方法。病毒去除/滅活的同時，不應(yīng)對產(chǎn)品質(zhì)量有不良影響。第二十條去除/滅活病毒的生產(chǎn)工藝應(yīng)有效并經(jīng)歷證，當生產(chǎn)工藝發(fā)生變更時，應(yīng)重新評估驗證的適用性，必要時應(yīng)重新進展驗證。第二十一條病毒去除/滅活工藝的有效性驗證可參照有關(guān)病毒去除/滅活技術(shù)方法和指導(dǎo)原那么等相關(guān)規(guī)定。第二十二條病毒去除/滅

7、活方法的驗證中的病毒挑戰(zhàn)試驗不得使用生產(chǎn)廠房設(shè)施和設(shè)備。第二十三條病毒去除/滅活驗證不能代替原材料及生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理要求。第六章 供給鏈管理第二十四條企業(yè)應(yīng)針對生化藥品供給鏈的廣泛性和復(fù)雜性，基于質(zhì)量風(fēng)險管理原那么建立有效的追溯系統(tǒng)和控制措施，應(yīng)有文件明確供給鏈各環(huán)節(jié)的要求。企業(yè)和供給商必須簽訂質(zhì)量保證協(xié)議，明確相應(yīng)的質(zhì)量責(zé)任，要求供給商參照本附錄管理。第二十五條應(yīng)對生化藥品原材料的來源進展嚴格控制，原材料應(yīng)來源于非疫區(qū)，并考慮來源地的流行病發(fā)生狀況。一原材料應(yīng)來源于安康動物，納入檢驗檢疫管理的動物原材料均應(yīng)來自經(jīng)檢疫合格的安康動物。二來源于人的組織或尿液的，其采集應(yīng)明確收集方法和要求。三應(yīng)

8、定期收集動物來源區(qū)域疫情信息，評估質(zhì)量風(fēng)險。當發(fā)現(xiàn)疫情風(fēng)險時，應(yīng)采取相應(yīng)的質(zhì)量控制措施。四應(yīng)根據(jù)原材料特性以及風(fēng)險控制原那么建立相應(yīng)的追溯系統(tǒng)并記錄。第二十六條器官、組織、體液、分泌物等原材料采集單位應(yīng)依法取得國家相關(guān)資質(zhì)。第二十七條質(zhì)量管理部門應(yīng)根據(jù)品種特點建立供給商質(zhì)量管理檔案，內(nèi)容至少應(yīng)包括：供給商的資質(zhì)、規(guī)模、質(zhì)量協(xié)議，原材料的動物來源、種屬、年齡、采集部位及方法、采集后的保存方法與有效期等。第二十八條應(yīng)定期對原材料供給商進展現(xiàn)場審計。重點考察供給鏈的各環(huán)節(jié)質(zhì)量控制情況，確保供給商提供產(chǎn)品質(zhì)量可控、穩(wěn)定，并有質(zhì)量審計報告。第二十九條應(yīng)對每批接收的原材料進展檢查，并有相應(yīng)記錄：一供給商與

9、質(zhì)量管理部門批準的一致；二原材料附帶檢疫合格證明與貨物一致；三包裝標識與實物相符，標識內(nèi)容應(yīng)符合供給商檔案中的相關(guān)內(nèi)容；四外包裝應(yīng)完整無破損；五對貯存溫度有特殊要求的，接收時應(yīng)進展溫度確認；運輸全程的溫度監(jiān)控記錄應(yīng)完整可追溯，溫度始終符合質(zhì)量控制的要求。第三十條原材料、中間品貯存和運輸期間的包裝材料或容器不應(yīng)對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，與其直接接觸的包裝材料應(yīng)至少符合食品包裝材料要求，供給商和材質(zhì)應(yīng)相對固定。第三十一條冷庫及冷鏈運輸設(shè)備應(yīng)經(jīng)過確認。原材料儲存條件、儲存期限、運輸條件等經(jīng)過確認，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。第七章生產(chǎn)管理第三十二條應(yīng)采取有效措施防止不同種屬或同一種屬的不同器官、組織、體液、分泌物在采

10、集、轉(zhuǎn)運及存放過程中的混淆、過失、污染、穿插污染。第三十三條應(yīng)對生化藥品的原材料、中間品、原料原液進展批號或編號管理，以確保生產(chǎn)過程的可追溯性。第三十四條應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品特性，盡量降低生產(chǎn)過程中微生物及其相關(guān)代謝物等的污染、穿插污染。一應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性及貯存條件規(guī)定不同生產(chǎn)階段的生產(chǎn)間隔時間，盡可能縮短不同生產(chǎn)階段的時間間隔。二中間產(chǎn)品、原料原液的儲存時間應(yīng)有明確規(guī)定并經(jīng)歷證。三原材料、中間產(chǎn)品、原料原液不應(yīng)反復(fù)凍融，必要時應(yīng)經(jīng)歷證，以確保產(chǎn)品質(zhì)量不受影響。四生產(chǎn)完畢后應(yīng)在規(guī)定時限內(nèi)對設(shè)備和容器進展清潔、消毒或滅菌。五直接接觸中間產(chǎn)品、原料原液的包裝容器、設(shè)備清潔、消毒或滅菌后應(yīng)防止再次污染。提取、別

11、離和純化原料的各種設(shè)備、容器，不同產(chǎn)品和不同批次之間應(yīng)進展清潔或消毒。六同一設(shè)備通常不得用于不同產(chǎn)品或同一產(chǎn)品不同階段的病毒去除/滅活操作。如果使用同一設(shè)備，應(yīng)采取適當?shù)那鍧嵒蛳敬胧?，防止病毒通過設(shè)備或環(huán)境由前次操作帶入后續(xù)純化操作。第三十五條生產(chǎn)中產(chǎn)生的副產(chǎn)品或廢料應(yīng)及時退出生產(chǎn)區(qū)域，防止污染生產(chǎn)環(huán)境及設(shè)備。第三十六條應(yīng)采取必要的措施，防止病毒去除或滅活后產(chǎn)品被污染；已經(jīng)過病毒去除/滅活處理的產(chǎn)品與尚未處理的產(chǎn)品應(yīng)有明顯區(qū)分和標識，并應(yīng)采用適當?shù)姆椒ǚ乐够煜⑦^失。第三十七條如有層析及超濾步驟，用于別離純化的層析別離柱及超濾裝置應(yīng)專用。同一層析別離柱及超濾裝置不得應(yīng)用于生產(chǎn)的不同階段。應(yīng)有

12、文件規(guī)定層析柱及超濾裝置的可承受標準、操作條件、再生處理方法、使用壽命、清洗或消毒程序、過程監(jiān)測參數(shù)等。第三十八條生產(chǎn)所用的溶劑等需回收使用的，應(yīng)制定回收操作規(guī)程及與其用途相適應(yīng)的質(zhì)量標準。回收后的溶劑再使用不得對產(chǎn)品質(zhì)量和平安性產(chǎn)生不利影響。第八章 質(zhì)量管理第三十九條應(yīng)按照?中華人民共和國藥典?和國家食品藥品監(jiān)視管理部門批準的質(zhì)量標準對生化藥品原材料、輔料、中間品、原料原液及成品進展檢驗。無法定標準的，企業(yè)應(yīng)依據(jù)品種質(zhì)量風(fēng)險建立適宜的內(nèi)控質(zhì)量標準，必要時應(yīng)考慮增加新鮮度、微生物限度、細菌內(nèi)毒素或熱原、異常毒性、降壓物質(zhì)、外源因子等檢查工程。第四十條生化藥品的原材料來源應(yīng)相對穩(wěn)定，應(yīng)明確動物的

13、種屬及器官組織。必要時對原材料的動物種屬進展鑒別如PCR法等，取樣應(yīng)具有代表性。第四十一條生化藥品原材料的放行應(yīng)包括完整的原材料追溯記錄，納入檢驗檢疫管理的動物原材料均應(yīng)來自經(jīng)檢疫合格的安康動物。第四十二條原材料、輔料、中間品、原料原液的檢驗應(yīng)在適當?shù)纳a(chǎn)階段完成，當檢驗周期較長時，可先進展后續(xù)工藝生產(chǎn)，待檢驗合格前方可放行成品。第四十三條必要時，中間品、原料原液應(yīng)留樣，以滿足檢測或中間控制確認的需要，留樣數(shù)量應(yīng)充足，并在適宜條件下貯存，便于質(zhì)量追溯。第九章 術(shù) 語第四十四條以下術(shù)語含義是：一原材料：用于藥品生產(chǎn)的動物器官、組織、體液、分泌物以及人的組織、尿液等的起始物料，不包括輔料。二原材料采集：從經(jīng)過供給商審計合格的單位，收集動物的器官、組織、體液、分泌物及人組織、尿液的過程。三前處理:對原材料進展的非藥用局部的凍融、切割、揀選、洗滌以及后續(xù)進展的混合、離心、凍融等處理程序。四中間品：原材料經(jīng)前處理得到的產(chǎn)品，便于進展質(zhì)量控制。五原料原液：中間品經(jīng)提取、純化、病毒去除/滅活，各項指標符合質(zhì)量標準規(guī)定的產(chǎn)品。六病毒去除/滅活