ILCA肝癌靶向治療藥物新進(jìn)展

1、ILCA2014肝癌靶向治療藥物新進(jìn)展Richard S. Finn, MD 美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）、美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)（AACR）成員，國(guó)際肝癌學(xué)會(huì)（ILCA）管理委員會(huì)委員，Clinical Cancer Research雜志編委。主要研究領(lǐng)域涉及分子靶向治療藥物的研發(fā)以及肝癌、乳腺癌的分子學(xué)標(biāo)志物研究。Richard S. Finn  美國(guó)加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校Geffen醫(yī)學(xué)院肝細(xì)胞肝癌（HCC）是一種血管生成豐富的腫瘤。目前，大部分正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)的HCC治療藥物均作用于抗腫瘤血管生成等環(huán)節(jié)。包括一線藥物索拉非尼（sorafenib）、sunitnib、bri

2、vanib、linifinib，二線藥物brivanib、ramucirumab，在研藥物Antroquinonol（安卓?。?。因此，此類藥物看似對(duì)于HCC的治療已達(dá)到一個(gè)平臺(tái)，無(wú)法再有提高。如何選擇患者才能使療效最大化是我們當(dāng)前面臨的難題。作用于誘導(dǎo)血管新生環(huán)節(jié)1、Lenvatinib該藥具有多重作用靶點(diǎn)，口服小分子酪氨酸激酶抑制劑， VEGFR-2、VEGFR-3強(qiáng)效靶向治療藥物，同時(shí)還是VEGFR-1、FGFR1、PDGFR靶向治療藥物。2011年，日本與韓國(guó)聯(lián)合進(jìn)行了lenvatinib的I期、II期臨床試驗(yàn)。其中，I期臨床試驗(yàn)在日本進(jìn)行，共納入6例Child-Pugh A級(jí)（56分）

3、患者（中等程度肝硬化）和6例Child-Pugh B級(jí)（78分）患者進(jìn)行藥物劑量耐受性試驗(yàn)。在確定了推薦劑量后，日本與韓國(guó)聯(lián)合進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)，共納入Child-Pugh A級(jí)患者46例。結(jié)果，治療后36例患者顯示腫瘤縮小，疾病進(jìn)展（PD）、疾病穩(wěn)定（SD）、部分緩解（PR）、不可評(píng)價(jià)（NE）分別為7例、21例、15例和3例，平均進(jìn)展時(shí)間為7.5個(gè)月（IRR評(píng)估法），總生存期為18.3個(gè)月。在II期臨床試驗(yàn)階段，治療相關(guān)不良事件總發(fā)生率>25%，其中高血壓35例（76.1%）、手足口綜合征28例（60.9%）、厭食25例（54.3%）、蛋白尿24例（52.2%）、血小板減少23例（50

4、%）、疲勞22例（47.8%）、腹瀉16（34.8%）、喑啞16例（34.8%）、粒細(xì)胞減少16例（34.8%）、惡心15例（32.6%）、便秘14例（30.4%）、外周組織水腫14例（30.4%）、臉部潮紅12例（26.1%）。目前正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)，采用隨機(jī)對(duì)照研究，共納入患者940例，按1:1隨機(jī)分為lenvatinib組與索拉非尼組，lenvatinib組基線體重>60 kg的患者用量為12 mg/qd、用藥4周，體重<60 kg的患者用量為8 mg/qd、用藥4周；索拉非尼組患者用量為400 mg/Bid、用藥4周。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為HCC，未行肝切除術(shù)，BCLC B

5、期或C期，Child-PughA，ECOG評(píng)分為0或1級(jí)，按mRECIST標(biāo)準(zhǔn)至少存在一個(gè)靶點(diǎn)損傷。按地區(qū)、MVI、ECOG評(píng)分、體重等條件分層，首要終點(diǎn)事件為總體生存率。2、Regorafenib口服小分子多激酶抑制劑，VEGFR-1/2/3、TIE2、PDGFR、RET抑制劑。該藥已在歐洲、亞洲進(jìn)行了多中心II期臨床試驗(yàn)，納入患者均為索拉非尼治療后且已進(jìn)展的HCC患者。主要終點(diǎn)事件為藥物安全性和耐受性，次要終點(diǎn)事件為藥物的有效性，包括至疾病進(jìn)展期（TTP）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和總生存期（OS）。結(jié)果顯示，regorafenib治療后，SD 2

6、5例（69.4%）、PD 5例（13.9%）、PR 1例（2.8%）、不適用5例（13.9%），疾病緩解率72.2%，總體有效率2.8%。不良事件主要為：手足皮膚反應(yīng)19例（53%）、腹瀉19例（53%）、疲乏19例（53%）、甲狀腺功能減退15例（42%）、厭食13例（36%）、高血壓13例（36%）、惡心12例（33%）、喑啞10例（28%）、便秘9例（25%）、頭痛7例（19%）、體重減輕7例（19%）、蛋白尿6例（17%）、口腔粘膜炎5例（14%）、嘔吐5例（14%）。中位TTP為131天，3個(gè)月PFS率為65%，6個(gè)月PFS率為44%，中位OS為419天，3個(gè)月OS率為88%，6個(gè)月

7、OS率為79%。目前正在進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)，采用多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，納入患者為索拉非尼治療后PD的HCC患者。作用于持續(xù)增殖信號(hào)環(huán)節(jié)HGF/c-MET信號(hào)通路在肝細(xì)胞增殖中扮演重要角色，有文獻(xiàn)報(bào)道表明一些HCC患者cMET表達(dá)增高，在臨床前研究中HGF的表達(dá)與cMET的激活能誘導(dǎo)腫瘤的增大，并與不良預(yù)后相關(guān)。SHARP研究也報(bào)道了HGF的增高也與索拉非尼療效欠佳相關(guān)。1、Tivantinib為口服的高選擇性、非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，臨床前研究數(shù)據(jù)證明其能抑制cMET合成與HGF誘導(dǎo)的cMET激活，可以與索拉非尼協(xié)同應(yīng)用。體外及活體試驗(yàn)中均顯示出抗腫瘤增殖活性。該藥物已進(jìn)行了II

8、期臨床、多中心、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，共納入107例經(jīng)1周期系統(tǒng)治療失敗的未行肝切除HCC患者，ECOG評(píng)分<2，主要終點(diǎn)事件為TTP，次要終點(diǎn)事件為DCR、PFS、OS、ORR及安全性。將患者隨機(jī)分為三組，分別接受tivantinib 360 mg/Bid（38例）、tivantinib 240 mg/Bid（33例）、以及安慰劑（36例）治療。結(jié)果，tivantinib治療組的中位TTP為1.6個(gè)月，中位OS為6.8個(gè)月，疾病控制率為44%，不良事件46例；安慰劑組中位TTP為1.4個(gè)月，中位OS為為6.2個(gè)月，疾病控制率為為31%，不良事件26例。2、Cabozantinib為口服小分子

9、cMET、VEGFR、RET抑制劑，該藥對(duì)多種類型腫瘤有抗腫瘤活性，進(jìn)來(lái)的研究證明對(duì)晚期甲狀腺癌亦有作用。在cMET增高導(dǎo)致的HCC患者中進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)的結(jié)果表明，索拉非尼經(jīng)治患者（21例）組中位PFS為5.2個(gè)月，未經(jīng)索拉非尼治療的患者（20例）組中位PFS為4.2個(gè)月，中位PFS為4.4個(gè)月，中位OS為15.1個(gè)月，不良事件26例。目前，該藥正在進(jìn)行隨機(jī)雙盲III期臨床試驗(yàn)。3、AntroquinonolKRAS基因是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的“下游區(qū)”的一種信號(hào)傳導(dǎo)蛋白，對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)存活和分化等功能具有重要的影響。研究發(fā)現(xiàn)，Antroquinonol（安卓?。┠苡行У囊种瓢┘?xì)胞的轉(zhuǎn)移并啟動(dòng)癌細(xì)

10、胞的程序性凋亡(apoptosis)和自噬作用(autophagy)，進(jìn)而殺死癌細(xì)胞。安卓健在癌細(xì)胞里所扮演的角色為蛋白質(zhì)脂肪酸轉(zhuǎn)移酵素抑制劑(protein farnesyltransfeRASe inhibitor, FTI)，藉由抑制 RAS 的活性進(jìn)而影響其下游訊息傳遞因子，包括：抑制PI3K 的表現(xiàn)量與降低Akt 的磷酸化程度；活化AMPK 促使TSC1/TSC2 結(jié)合更緊密；大幅的降低mTORC1 的活性；開(kāi)啟癌細(xì)胞的自噬與” 凋亡” 的機(jī)制。在美國(guó)FDA的II期臨床，目前已經(jīng)完成病例的入組，共入組65人，2015年年底會(huì)公布IIA成果，預(yù)估非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥將在2016年在全球獲

11、批上市，而胰腺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、前列腺癌、食道癌等適應(yīng)癥將在2017年在全球獲批上市。作用于腫瘤促進(jìn)炎癥與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移環(huán)節(jié)1、Ly2157299為小分子TGF-R1抑制劑，臨床前研究提示該藥能阻斷腫瘤的轉(zhuǎn)移與、侵襲及血管生成。該藥的II期臨床試驗(yàn)評(píng)估了兩種劑量（160 mg/d vs. 300 mg/d）治療AFP升高HCC患者的安全性和有效性。結(jié)果顯示，TTP為12周，不同劑量組療效無(wú)區(qū)別，但AFP、TGF-降低的患者療效更好。常見(jiàn)不良反應(yīng)為粒細(xì)胞減少、疲乏。目前最新的研究（Faivre et al. 2014）顯示，TTP與OS分別為18.6周與93.1周。2、NVP-BGJ398是一種選擇性Pan-FGFR抑制劑，正在進(jìn)行臨床研究，納入患者55例，劑量為口服125 mg/d，共用藥21天。首要終點(diǎn)事件ORR，次要終點(diǎn)事件為PFS、DCR、BOR、OS、PK以及安全性。作用于免疫逃逸環(huán)節(jié)抗PDL1藥物，如pembrolizumab，經(jīng)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，82%的PDL1陽(yáng)性腫瘤患者和100%PDL1陰性腫瘤患者對(duì)該藥有應(yīng)答。此外，還有抗PD1藥物，如nivolumab、lamborlizumab；抗CTLA 4藥物，如lpilumimab、tremelimumab等。總結(jié)目前，抗血管生成藥物治療HCC