白蛋白紫杉醇說(shuō)明書(shū)

1、核準(zhǔn)日期：2008年06月30日修改日期：2009年12月10日2010年09月29日2011年08月03日處方用藥注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）說(shuō)明書(shū)請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用【藥品名稱】通用名：注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）英文商品名：Abraxane®英文名稱：Paclitaxel for Injection（Albumin Bound）漢語(yǔ)拼音：Zhusheyong Zishanchun（BaidanbaiJiehexing）【成份】每瓶含紫杉醇100mg及人血白蛋白約900mg。紫杉醇是藥物活性成分，人血白蛋白作為輔料起分散、穩(wěn)定微粒和運(yùn)載主藥作用。紫杉醇化學(xué)名稱：5,

2、 20-環(huán)氧-1,2, 4,7,10, 13-六羥基紫杉烷-11-烯-9-酮-4,10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-(2R,3S)-N-苯甲酰-3-苯基異絲氨酸酯?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C47H51NO14分子量：853.91【性狀】本品為白色至淡黃色無(wú)菌凍干塊狀物或粉末?！具m應(yīng)癥】適用于治療聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的乳腺癌。除非有臨床禁忌癥，既往化療中應(yīng)包括一種蒽環(huán)類抗癌藥?！疽?guī)格】100mg【用法用量】對(duì)聯(lián)合化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌或輔助化療后復(fù)發(fā)的乳腺癌患者，建議使用劑量260mg/m2，靜脈滴注30分鐘，每3周給藥一次。肝功能異常：尚未進(jìn)行對(duì)肝功能異常患者使用本

3、藥的臨床研究，對(duì)血膽紅素>1.5mg/dL的患者，本藥的適宜劑量尚不清楚。腎功能異常：尚未進(jìn)行對(duì)有腎功能損害的患者使用本藥的臨床研究，在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，排除了血肌酐>2mg/dL的患者。對(duì)有腎功能損害的患者，本藥的適宜劑量尚不清楚。降低劑量：治療期間如患者出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少（ANC<500/mm3持續(xù)1周或1周以上）或出現(xiàn)嚴(yán)重感覺(jué)神經(jīng)毒性則應(yīng)將后續(xù)療程的治療劑量減到220mg/m2。如再次出現(xiàn)上述嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少或感覺(jué)神經(jīng)毒性則應(yīng)再將隨后的治療劑量減到180mg/m2。對(duì)于出現(xiàn)3度感覺(jué)神經(jīng)毒性的患者應(yīng)暫停給藥，待神經(jīng)毒性恢復(fù)至2度后方可繼續(xù)治療，并在后續(xù)治療時(shí)需降低劑量

4、。藥物配制和給藥注意事項(xiàng)：本品是一種細(xì)胞毒類抗癌藥物，與其他有潛在毒性的紫杉醇類化合物一樣，應(yīng)小心處理，建議戴手套進(jìn)行操作。如皮膚接觸到本品（凍干粉或已溶解的懸浮液），應(yīng)立即用肥皂和水徹底沖洗。局部接觸后的可能癥狀包括刺痛、燒灼感和紅腫。如粘膜接觸了本品，應(yīng)用流動(dòng)水徹底沖洗。建議在靜脈滴注過(guò)程中，對(duì)注射部位密切觀察，警惕任何可能出現(xiàn)的血管滲漏現(xiàn)象。按照要求，應(yīng)將滴注時(shí)間控制在30分鐘，以減少與滴注相關(guān)的局部反應(yīng)。（見(jiàn)注意事項(xiàng)：注射部位反應(yīng)）預(yù)處理：本藥給藥前不需給予患者抗過(guò)敏藥預(yù)處理。靜脈滴注前藥物配制：本品在分散溶解前是一種無(wú)菌凍干塊狀物或粉末，為避免發(fā)生錯(cuò)誤，在分散溶解前請(qǐng)仔細(xì)閱讀以下藥物

5、配制指導(dǎo)：1.在無(wú)菌操作下，每瓶用0.9%氯化鈉注射液20ml分散溶解。2.用無(wú)菌注射器將0.9%氯化鈉注射液20ml沿瓶?jī)?nèi)壁緩慢注入，時(shí)間不應(yīng)少于1分鐘。3.請(qǐng)勿將0.9%氯化鈉注射液直接注射到凍干塊/粉上，以免形成泡沫。4.注入完成后，讓藥瓶靜置至少5分鐘，以保證凍干塊/粉完全浸透。5.輕輕地?fù)u動(dòng)藥瓶或緩慢地將藥瓶上下倒置至少2分鐘，讓瓶?jī)?nèi)所有凍干塊/粉完全分散溶解，避免形成泡沫。6.如產(chǎn)生泡沫，靜止放置15分鐘，直到泡沫消退。分散溶解后瓶?jī)?nèi)溶液應(yīng)呈乳白色、無(wú)可見(jiàn)微粒的勻質(zhì)液體。如能觀察到微粒，則應(yīng)再次輕輕地將藥瓶上下倒置，以確保滴注前完全分散溶解，無(wú)可見(jiàn)微粒。如發(fā)現(xiàn)沉淀應(yīng)將藥液丟棄。分散

6、溶解后每毫升懸浮液含5mg紫杉醇。準(zhǔn)確計(jì)算每例患者總給藥容積：總給藥容積（ml）總劑量（mg）÷5（mg/ml）按計(jì)算的給藥容積準(zhǔn)確抽取所需的懸浮液，注入到新的、無(wú)菌聚氯乙烯（PVC）或非PVC輸液袋中進(jìn)行靜脈滴注。丟棄任何未用完的藥液。本品在配制及滴注中不必使用特殊的不含二-（2-乙基已基）鄰苯二甲酸酯（DEHP）的輸液裝置，不建議在輸液管中接裝過(guò)濾器。任何經(jīng)血管使用的藥物，在溶液及容器可觀察的條件下，使用前都應(yīng)以肉眼仔細(xì)檢查溶液中有無(wú)可見(jiàn)微粒和顏色改變。穩(wěn)定性：本品原包裝未開(kāi)瓶在2030溫度范圍內(nèi)儲(chǔ)存到標(biāo)簽上所注明的日期是穩(wěn)定的。冰凍或冷藏都不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性造成不良影響。分散溶

7、解后瓶中懸浮液的穩(wěn)定性：本品分散溶解后應(yīng)立刻使用，但如有需要而未能立即使用時(shí)，將含懸浮液的藥瓶放回原包裝中以避免光照并放在2°C8°C冰箱內(nèi)，最長(zhǎng)可保存8小時(shí)。分散溶解后輸液袋中懸浮液的穩(wěn)定性：按要求配制的懸浮液從藥瓶中轉(zhuǎn)移到輸液袋后應(yīng)立即使用。在室溫（20°C25°C）和室內(nèi)光照條件下輸液袋中懸浮液可保存8小時(shí)。丟棄任何未用完的藥液?！静涣挤磻?yīng)】在歐美及中國(guó)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者使用本藥或紫杉醇注射液的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中發(fā)生的重要不良事件見(jiàn)表1。表1：每三周給藥隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中的重要不良事件發(fā)生率aa：根據(jù)最差情況分析b: 注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）26

8、0mg/m2/靜脈30分鐘給藥c: 紫杉醇注射液175mg/m2/靜脈3小時(shí)給藥d: 紫杉醇注射液組給藥前使用抗過(guò)敏預(yù)處理e: 包括給藥當(dāng)日發(fā)生與治療相關(guān)的過(guò)敏反應(yīng)，如面部潮紅、呼吸困難、胸痛、低血壓、皮疹f: 至少3度的嚴(yán)重不良事件g: 在給藥時(shí)出現(xiàn)ND:無(wú)資料全身各系統(tǒng)出現(xiàn)的不良事件：除特殊指出外，以下討論均為本藥單藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的安全性資料。主要不良事件的發(fā)生頻率及嚴(yán)重程度已在表1中列出。討論中的某些罕見(jiàn)嚴(yán)重不良事件是引自紫杉醇注射液安全性資料，因在使用本藥時(shí)也有可能出現(xiàn)。血液學(xué)：中性粒細(xì)胞減少是最重要的血液學(xué)毒性，與給藥劑量相關(guān)，一般很快可恢復(fù)正常。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌

9、病人的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）組給藥劑量為260mg/m2，每3周給藥一次；紫杉醇注射液組給藥劑量為175mg/m2，每3周給藥一次。歐美病人本藥治療后中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于500/mm3（4度減少）發(fā)生率為9%，紫杉醇注射液組治療后4度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為22%。中國(guó)病人本藥治療后及紫杉醇注射液治療后4度中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率均為7%。在歐美轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，本藥治療后24%患者發(fā)生感染?？谇荒钪榫腥?、呼吸道感染和肺炎是最常見(jiàn)的感染并發(fā)癥。歐美病人本藥治療后有2%患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱；中國(guó)患者本藥治療后出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱發(fā)生率<1%

10、。歐美病人接受本藥治療后出現(xiàn)3度血小板減少者<1%，中國(guó)病人出現(xiàn)3度血小板減少者為5%。歐美病人本藥治療期間有33%出現(xiàn)貧血（血紅蛋白<11g/dL），其中1%為嚴(yán)重貧血（血紅蛋白<8g/dL）。中國(guó)病人本藥治療期間有71%出現(xiàn)貧血，其中10%為嚴(yán)重貧血。在臨床試驗(yàn)和本藥上市后安全性監(jiān)測(cè)中全血細(xì)胞減少罕見(jiàn)。過(guò)敏反應(yīng)：在歐美病人進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，本藥給藥當(dāng)天有患者出現(xiàn)1度或2度過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為呼吸困難(發(fā)生率1%)，皮膚潮紅、低血壓、胸痛和心律不齊（發(fā)生率均<1%）。在中國(guó)進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，3%病人在本藥給藥當(dāng)天出現(xiàn)1度或2度皮膚過(guò)敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮膚瘙癢、

11、皮疹。尚無(wú)對(duì)紫杉醇或人血白蛋白有過(guò)敏史的患者使用本藥的研究資料。在上市后安全性資料中，本藥嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)報(bào)告罕見(jiàn)。尚無(wú)對(duì)紫杉醇或人血白蛋白有過(guò)敏史的患者使用本藥的研究資料。發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的患者，不應(yīng)再使用本藥。心血管系統(tǒng)：在歐美轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人隨機(jī)對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，5%患者在30分鐘給藥期間出現(xiàn)血壓下降，<1%患者出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩。在中國(guó)病人中有7%患者在給藥過(guò)程中出現(xiàn)血壓下降，<1%病人出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩。這些生命指征的改變通常無(wú)癥狀，既不需要特殊處理，也不需要終止治療。在歐美病人中，約3%患者出現(xiàn)和本藥單藥治療可能相關(guān)的嚴(yán)重心血管不良事件，包括胸痛、心臟驟停、室上性心動(dòng)過(guò)速、水腫、血栓、

12、肺血栓栓塞、肺梗塞和高血壓。腦血管意外（中風(fēng)）和短暫性腦缺血發(fā)作則罕見(jiàn)。中國(guó)患者本藥治療后出現(xiàn)嚴(yán)重心血管事件者<1%。歐美病人治療前心電圖異常者常見(jiàn)。治療期間的心電圖異常通常無(wú)癥狀，與給藥劑量無(wú)關(guān)，對(duì)治療無(wú)影響。全部患者中觀察到的心電圖異常占60%。治療前心電圖正常的病人中，有35%在治療期間出現(xiàn)心電圖改變。最常報(bào)告的心電圖改變?yōu)榉翘禺愋猿龢O化異常、竇性心動(dòng)過(guò)緩和竇性心動(dòng)過(guò)速。在本藥上市后安全性監(jiān)測(cè)中，罕見(jiàn)充血性心力衰竭和左心室功能障礙的個(gè)例報(bào)告，這些病例大部分既往使用過(guò)心臟毒性藥物，如蒽環(huán)類藥物，或有基礎(chǔ)心臟病史。呼吸系統(tǒng)：在歐美轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，報(bào)告出現(xiàn)呼吸困難者占

13、12%、咳嗽者占7%、發(fā)生氣胸者罕見(jiàn)（<1%）。在中國(guó)轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，本藥治療后有2%病人出現(xiàn)咳嗽或呼吸困難。紫杉醇注射液安全性持續(xù)監(jiān)測(cè)中罕見(jiàn)報(bào)告的間質(zhì)性肺炎、肺纖維化、肺栓塞，也有可能在使用本藥的患者中出現(xiàn)。接受紫杉醇注射液同時(shí)進(jìn)行放射治療時(shí)，曾有罕見(jiàn)病例出現(xiàn)放射性肺炎。本藥聯(lián)合放射治療的研究尚未進(jìn)行。神經(jīng)系統(tǒng)：神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)的頻率和嚴(yán)重程度受既往是否使用過(guò)神經(jīng)毒性藥物或是否與神經(jīng)毒性藥物伴隨使用影響。通常情況下，單用本藥治療的患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的頻率和嚴(yán)重性有劑量依賴性。在歐美轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）組71%患者出現(xiàn)

14、感覺(jué)神經(jīng)毒性，嚴(yán)重者10%；感覺(jué)神經(jīng)毒性發(fā)生率在紫杉醇注射液組為56%，嚴(yán)重者2%。感覺(jué)神經(jīng)病變的發(fā)生頻率與累積給藥劑量呈正相關(guān)。由于感覺(jué)神經(jīng)毒性而中止治療的病例占全部患者的3%（7/229）。在24例（10%）出現(xiàn)3度外周感覺(jué)神經(jīng)毒性患者中，14例在22天（中位數(shù)）后癥狀改善，其中10例患者降低劑量后繼續(xù)治療，2例退出治療。在10例未有記錄癥狀改善的患者中，4例因感覺(jué)神經(jīng)病變而終止治療。在中國(guó)進(jìn)行的轉(zhuǎn)移性乳腺癌隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）組有76%患者出現(xiàn)感覺(jué)神經(jīng)毒性，其中3度7%（7/104）。接受紫杉醇注射液的對(duì)照組病人，有74%患者出現(xiàn)感覺(jué)神經(jīng)毒性，3度6%。注射用

15、紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）組7例出現(xiàn)3度感覺(jué)神經(jīng)毒性的患者癥狀緩解時(shí)間為833天，其中1例病人由于感覺(jué)神經(jīng)毒性退出治療，4例患者需要降低劑量。在歐美病人及中國(guó)病人中均未發(fā)現(xiàn)4度感覺(jué)神經(jīng)毒性。歐美兩治療組患者中各有1例2度運(yùn)動(dòng)神經(jīng)毒性報(bào)告。本藥美國(guó)上市后的安全性持續(xù)監(jiān)測(cè)中，曾有患者報(bào)告出現(xiàn)顱神經(jīng)麻痹和聲帶麻痹。但由于這些個(gè)案報(bào)告發(fā)生于非臨床研究的臨床治療中，未能對(duì)其確切的發(fā)生率作出分析，也未能對(duì)該副作用與本藥的因果關(guān)系作出分析。紫杉醇注射液的安全性持續(xù)監(jiān)測(cè)中曾發(fā)現(xiàn)有患者因自主神經(jīng)病變而導(dǎo)致麻痹性腸梗阻。在歐美患者進(jìn)行的臨床研究中，眼/視覺(jué)不良反應(yīng)占全部患者（N =366）的13%，嚴(yán)重者占1%，癥狀

16、包括角膜炎和視力模糊，見(jiàn)于接受超出臨床推薦劑量的患者（300mg/m2或375mg/m2的患者），通常是可逆的。然而，文獻(xiàn)曾報(bào)告使用紫杉醇注射液有造成視神經(jīng)永久性損傷可能的罕見(jiàn)病例。在中國(guó)患者進(jìn)行的本藥I期臨床研究中，1例接受350mg/m2劑量的患者治療后出現(xiàn)一過(guò)性3度視力模糊/復(fù)視；在中國(guó)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，4例（4%）患者報(bào)告出現(xiàn)輕度視力模糊，癥狀表現(xiàn)均為一過(guò)性，可自愈。肌肉痛/關(guān)節(jié)痛：在歐美患者進(jìn)行的臨床研究中，44%患者出現(xiàn)肌肉痛/關(guān)節(jié)痛，嚴(yán)重者占8%，通常為一過(guò)性，在給藥后23天出現(xiàn)，幾天后可恢復(fù)。肌肉痛、關(guān)節(jié)痛癥狀在中國(guó)患者的發(fā)生率是49%，嚴(yán)重者為2%。皮膚反應(yīng)

17、：在歐美及中國(guó)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，本藥治療后有8%歐美病人及26%中國(guó)病人報(bào)告出現(xiàn)皮疹；6%歐美病人及21%中國(guó)病人報(bào)告出現(xiàn)皮膚瘙癢。皮膚癥狀多在開(kāi)始的幾個(gè)療程用藥后23天出現(xiàn)，通常在數(shù)天后能自行緩解或僅需對(duì)癥處理。肝功能：治療前肝功能正常的患者接受本藥治療后，7%歐美患者及3%中國(guó)患者出現(xiàn)膽紅素增高，36%歐美患者及12%中國(guó)患者出現(xiàn)堿性磷酸酶增高，39%歐美患者及24%中國(guó)患者出現(xiàn)AST（SGOT）增高。在紫杉醇注射液安全性持續(xù)監(jiān)測(cè)中所報(bào)告的某些罕見(jiàn)的嚴(yán)重不良事件，如肝壞死、肝性腦病并導(dǎo)致死亡，亦有可能在使用本品時(shí)出現(xiàn)。腎功能：11%的歐美患者本藥治療后出現(xiàn)肌酐增高，嚴(yán)重者占1%。<

18、;1%中國(guó)患者給藥后出現(xiàn)輕度肌酐增高。未出現(xiàn)由于腎毒性而導(dǎo)致終止治療、減低劑量或推遲給藥。胃腸道：歐美患者接受本藥治療后出現(xiàn)惡心/嘔吐、腹瀉和口腔粘膜炎的發(fā)生率分別為30%/18%、27%和7%。中國(guó)患者上述反應(yīng)的發(fā)生率分別為23%/14%、15%和8%。在紫杉醇注射液安全性持續(xù)監(jiān)測(cè)中所觀察到的某些罕見(jiàn)不良事件，如腸梗阻、腸穿孔、胰腺炎和缺血性結(jié)腸炎，亦有可能在使用本品時(shí)出現(xiàn)。有報(bào)道表明，少數(shù)病人使用紫杉醇注射液?jiǎn)嗡幹委煛⒙?lián)合化療，即使同時(shí)輔用G-CSF，也可出現(xiàn)因中性粒細(xì)胞減少引起的小腸結(jié)腸炎。注射部位反應(yīng)：使用本藥時(shí)注射部位反應(yīng)較輕微，且不常見(jiàn)。當(dāng)某部位滴注紫杉醇注射液出現(xiàn)血管滲漏皮膚反應(yīng)

19、，更換部位后重復(fù)出現(xiàn)這種皮膚反應(yīng)者罕見(jiàn)。紫杉醇注射液安全性持續(xù)監(jiān)測(cè)報(bào)告有罕見(jiàn)病例出現(xiàn)靜脈炎、蜂窩織炎、皮膚硬結(jié)、表皮脫落、壞死和纖維化。注射部位反應(yīng)可以在長(zhǎng)時(shí)間的滴注過(guò)程中出現(xiàn)，或在給藥1周至10天后出現(xiàn)?？紤]到可能出現(xiàn)的藥液外滲，建議在給藥過(guò)程中密切觀察注射部位的反應(yīng)。乏力：歐美患者本藥治療后報(bào)告出現(xiàn)全身乏力者占全部患者的47%，嚴(yán)重者為8%；中國(guó)患者治療后17%出現(xiàn)乏力，嚴(yán)重者<1%。其他臨床事件：與使用本藥可能相關(guān)的心肌缺血/梗塞和血栓/栓塞的病例罕見(jiàn)。幾乎所有的患者都有脫發(fā)。指甲改變（色澤改變或甲床顏色變淺）不常見(jiàn)。約10%歐美患者治療后出現(xiàn)水腫（體液潴留），無(wú)嚴(yán)重水腫病例報(bào)告。

20、中國(guó)患者中則未見(jiàn)水腫（體液潴留）病例報(bào)告。在臨床試驗(yàn)和上市后安全性監(jiān)測(cè)中，脫水常見(jiàn)，發(fā)熱非常常見(jiàn)。以下在紫杉醇注射液安全性持續(xù)監(jiān)測(cè)中曾報(bào)告的罕見(jiàn)不良事件也有可能在使用本品時(shí)出現(xiàn)：與放療相關(guān)的皮膚異常、斑丘疹、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、結(jié)膜炎和流淚。本藥美國(guó)上市后的安全性持續(xù)監(jiān)測(cè)中，有患者報(bào)告用藥后出現(xiàn)皮膚反應(yīng)，其中包括泛發(fā)性皮疹、斑丘疹、紅斑及瘙癢。另外，有患者報(bào)告出現(xiàn)光敏反應(yīng)、放射回憶現(xiàn)象，以及在某些曾使用過(guò)卡培他濱的患者中報(bào)告出現(xiàn)掌跖痛性紅斑（PPE）。由于這些事件都是在非臨床試驗(yàn)的臨床治療中出現(xiàn)的個(gè)案報(bào)告，未能對(duì)其發(fā)生率及與本藥的因果關(guān)系作出評(píng)估。意外接

21、觸：尚未收到意外接觸本藥的報(bào)告。但曾有文獻(xiàn)報(bào)道吸入紫杉醇后出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、眼灼痛、咽痛和惡心。局部接觸可能會(huì)出現(xiàn)刺痛、燒灼感和局部紅腫?！窘伞恐委熐叭缁颊咄庵苎行粤＜?xì)胞數(shù)低于1500/mm3，不應(yīng)給予本藥治療?！咀⒁馐马?xiàng)】血液學(xué)：治療前如患者的外周血中性粒細(xì)胞數(shù)低于1500/mm3，不應(yīng)給藥。為監(jiān)測(cè)患者在給藥期間可能出現(xiàn)的骨髓毒性，建議對(duì)使用本藥的所有患者定期進(jìn)行外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。如在給藥前中性粒細(xì)胞數(shù)低于1500/mm3或血小板數(shù)低于100,000/mm3，不應(yīng)繼續(xù)給藥。治療期間如出現(xiàn)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少（低于500/mm3達(dá)7日或更長(zhǎng)時(shí)間），建議在后續(xù)治療時(shí)降低給藥劑量（見(jiàn)用法用

22、量：降低劑量）。神經(jīng)系統(tǒng)：用藥后有可能出現(xiàn)感覺(jué)神經(jīng)毒性。一般1度或2度感覺(jué)神經(jīng)毒性不需調(diào)整用藥劑量，出現(xiàn)3度感覺(jué)神經(jīng)毒性需要停止治療，直到恢復(fù)至2度或小于2度，并在后續(xù)治療中需降低用藥劑量（見(jiàn)用法用量：降低劑量）。注射部位反應(yīng)：注射部位反應(yīng)較輕微，且不常見(jiàn)。考慮到可能出現(xiàn)藥液外滲，建議在給藥過(guò)程中密切觀察注射部位的反應(yīng)。男性患者用藥：實(shí)驗(yàn)顯示雄性大鼠接受不同劑量的本藥后與未給藥的雌性大鼠交配，發(fā)現(xiàn)雄鼠生育功能下降，表現(xiàn)為雌鼠受孕率降低和孕鼠流產(chǎn)數(shù)量增加，胎鼠骨骼和軟組織異常。在單次給藥毒性研究中，分別給予嚙齒動(dòng)物及犬本藥54mg/m2和175mg/m2，觀察到動(dòng)物睪丸萎縮和生育功能下降。因此，

23、男性病人如接受本藥治療，建議在治療期間采取避孕措施。人血白蛋白：本品含有源自人血的血清白蛋白，但由于對(duì)獻(xiàn)血者的嚴(yán)格篩選和生產(chǎn)過(guò)程中的嚴(yán)格質(zhì)量控制，通過(guò)本品治療而感染病毒性疾病的風(fēng)險(xiǎn)極低，感染克-雅綜合征（CJD）的理論風(fēng)險(xiǎn)也極低。至今為止未見(jiàn)有感染病毒或克雅病的病例報(bào)告。對(duì)駕駛和機(jī)器操作能力的影響：疲勞、嗜睡和不適等不良事件可能會(huì)對(duì)駕駛和機(jī)器操作造成影響?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】孕婦用藥：妊娠期用藥對(duì)胎兒危險(xiǎn)屬D類。孕婦使用本藥可對(duì)胎兒造成嚴(yán)重?fù)p害。在一組對(duì)大鼠生殖發(fā)育毒性研究中顯示，母鼠在受孕第717日接受本藥6mg/m2（相當(dāng)于人用最大推薦劑量的2%），出現(xiàn)胎鼠發(fā)育不良或重吸收（50%），

24、母鼠的產(chǎn)鼠數(shù)量/存活胎鼠減少，胎鼠體重減輕、畸形或變異。胎鼠畸形包括軟組織和骨骼異常，如眼球突出、視網(wǎng)膜褶皺、眼裂小和腦室擴(kuò)張。在接受本藥3mg/m2（相當(dāng)于人用最大推薦劑量的1%）的孕鼠中，也觀察到胎鼠軟組織和骨骼異常。未在孕婦中進(jìn)行足夠和充分的臨床研究。如孕婦使用本藥或患者在用藥期間懷孕，應(yīng)權(quán)衡對(duì)胎兒造成的潛在危險(xiǎn)。育齡婦女如接受本藥治療，應(yīng)建議患者避免懷孕。哺乳期婦女：尚不清楚紫杉醇是否分泌到人乳。有報(bào)告給產(chǎn)后第910日的大鼠靜脈滴注C14標(biāo)記的紫杉醇，其放射性活性在乳汁中高于血漿，隨后其放射性活性與血漿水平平行下降。由于許多藥物可分泌到人乳，有導(dǎo)致嬰兒發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的潛在危險(xiǎn)，建議接

25、受本藥治療的婦女停止哺乳?！緝和盟帯可袩o(wú)兒童患者使用本藥的安全性和療效資料?！纠夏暧盟帯吭跉W美的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究，注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）組229例患者中大于65歲的患者占11%，大于75歲的患者<2%；在中國(guó)進(jìn)行的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究，注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）組104例患者中大于65歲的患者占7%。接受本藥治療的老年患者，發(fā)生毒性反應(yīng)的頻率并無(wú)增加。【藥物相互作用】未進(jìn)行本藥的藥物相互作用研究。紫杉醇是由細(xì)胞色素CYP2C8和CYP3A4代謝。由于未進(jìn)行本藥的藥物相互作用研究，當(dāng)本藥與已知的細(xì)胞色素CYP2C8和CYP3A4底物或抑制劑類藥物（見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué)）。在以往的

26、臨床試驗(yàn)中，尚未對(duì)作為CYP3A4底物的紫杉醇和作為CYP3A4底物和/或抑制劑的蛋白酶抑制劑（Ritonavir, Saquinavir, Indinavir和Nelfinavir）間的潛在藥物相互作用進(jìn)行觀察和評(píng)價(jià)?！舅幬镞^(guò)量】本藥過(guò)量時(shí)，尚無(wú)解毒藥物可用，其主要可預(yù)料的并發(fā)癥包括骨髓抑制、感覺(jué)神經(jīng)病變和粘膜炎?！九R床試驗(yàn)】轉(zhuǎn)移性乳腺癌單組、開(kāi)放標(biāo)簽II期臨床研究：本藥以靜脈給藥30分鐘，每3周給藥一次的方案進(jìn)行了兩項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)。兩項(xiàng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)類似，但給藥劑量不同，175mg/m2組有病例數(shù)43人，300mg/m2組有病例數(shù)63人，兩項(xiàng)試驗(yàn)均觀察到客觀療效。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)：與紫杉醇注射

27、液隨機(jī)對(duì)照的臨床研究共進(jìn)行了兩項(xiàng)，一項(xiàng)在歐美多國(guó)進(jìn)行，共460例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者參加了研究。另一項(xiàng)在中國(guó)進(jìn)行，共210例轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者參加了研究?；颊弑浑S機(jī)分配到注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）組，260mg/m2，30分鐘滴注，每3周給藥一次；或紫杉醇注射液組，175mg/m2，3小時(shí)滴注，每3周給藥一次。患者入選時(shí)，64%歐美患者及47%中國(guó)患者體能狀況評(píng)分異常（ECOG1或2）；79%歐美患者及70%中國(guó)患者有臟器轉(zhuǎn)移；76%歐美患者及61%中國(guó)患者有3處以上的轉(zhuǎn)移灶；14%歐美患者及17%中國(guó)患者未接受過(guò)化療；27%歐美患者及64%中國(guó)患者接受過(guò)輔助化療；42%歐美患者及59%中國(guó)患者是

28、將研究藥物作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌一線治療；58%歐美患者及41%中國(guó)患者是將研究藥物作為一線以上治療；77%歐美患者及58%中國(guó)患者曾用過(guò)蒽環(huán)類抗癌藥。第19/23頁(yè)在此兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究中，歐美病人注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）組確認(rèn)的靶病灶緩解率（為該試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)）為21.5%（95%可信區(qū)間：16.2%26.7%），紫杉醇注射液組的為11.1%（95%可信區(qū)間：6.9%15.1%）；中國(guó)病人注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）組的緩解率為54%（95%可信區(qū)間：44.3%63.4%），紫杉醇注射液組的為29%（95%可信區(qū)間：20.6%37.9%）。兩項(xiàng)研究患者的療效對(duì)比見(jiàn)表2。歐美病人試驗(yàn)中兩

29、個(gè)試驗(yàn)組間總生存期數(shù)據(jù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中國(guó)病人試驗(yàn)尚未獲得總生存期方面的數(shù)據(jù)。表2多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)療效比較a經(jīng)6個(gè)療程治療確認(rèn)的目標(biāo)病灶緩解率(TLRR)是由放射實(shí)驗(yàn)室醫(yī)生根據(jù)臨床方案規(guī)定進(jìn)行獨(dú)立評(píng)定。由獨(dú)立放射實(shí)驗(yàn)室診斷的TLRR低于臨床醫(yī)生的療效判斷，因?yàn)楹笳呤腔诨颊呓邮苋刊煶毯筮M(jìn)行評(píng)價(jià)。b采用Cochran-Mantel-Haenszel檢驗(yàn)，患者以一線或一線以上治療分層c除非有臨床禁忌癥，既往化療中應(yīng)包含一種蒽環(huán)類抗腫瘤藥物d臨床研究者結(jié)合放射診斷醫(yī)師診斷結(jié)果評(píng)定【藥理毒理】本藥是一種抗微管藥物，它能誘導(dǎo)和促進(jìn)微管裝配，具有聚合和穩(wěn)定微管作用，干擾微管再排列，導(dǎo)致有絲分裂停

30、止，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。尚未進(jìn)行本藥潛在致癌作用的研究。體外實(shí)驗(yàn)顯示，紫杉醇可導(dǎo)致人淋巴細(xì)胞染色體畸變，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示可導(dǎo)致小鼠微核實(shí)驗(yàn)異常。Ames實(shí)驗(yàn)或CHO/HGPRT基因突變實(shí)驗(yàn)顯示本藥無(wú)致突變作用?！舅幋鷦?dòng)力學(xué)】本藥臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，劑量范圍80mg/m2375mg/m2，滴注時(shí)間30分鐘和180分鐘，血漿紫杉醇濃度呈雙相下降，初始的快速下降代表藥物迅速分布到周邊室中，后期緩慢下降代表藥物的清除，終末半衰期約為27小時(shí)。在80mg/m2300mg/m2劑量范圍，曲線下面積（AUC）與給藥劑量成比例增加，但與給藥時(shí)間無(wú)關(guān)。在歐美及中國(guó)患者中進(jìn)行的以臨床推薦劑量260mg/m2，30分鐘靜脈給藥對(duì)比紫杉醇注射液175mg/m2，3小時(shí)靜脈給藥的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，給藥結(jié)束時(shí)本藥的紫杉醇平均血峰濃度為22,968.6ng/ml（歐美病人）及10,255ng/ml（中國(guó)病人）；平均總清除率為21.13L/h/m2（歐美病人）及21.35L/h/m2（中國(guó)病人）；平均分布容積