肺移植國(guó)內(nèi)外進(jìn)展

1、肺移植國(guó)內(nèi)外進(jìn)展 肺移植國(guó)內(nèi)外進(jìn)展陳靜瑜 無(wú)錫市人民醫(yī)院 胸外科、肺移植科一、國(guó)外肺移植的歷史 肺移植的實(shí)驗(yàn)研究開(kāi)始于1946年的前蘇聯(lián)，此后在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，1963年6月11日，美國(guó)密西西比大學(xué)醫(yī)學(xué)中心James Hardy等為一位58歲左側(cè)肺門(mén)部鱗癌、對(duì)側(cè)肺氣腫的患者進(jìn)行了首例人類(lèi)肺移植，術(shù)后第18天死于腎功能衰竭。1971年 比利時(shí)Derome為23歲的終末期矽肺患者作了右肺移植，術(shù)后出現(xiàn)支氣管吻合口狹窄、慢性感染和排斥，住院8個(gè)月，出院后只活了很短時(shí)間，但此患者是1963-1983年間40多例肺移植受者中存活時(shí)間最長(zhǎng)的一個(gè)，其余病例都于術(shù)后短時(shí)間內(nèi)死于支氣管吻合口漏、排斥、感染、肺

2、水腫等并發(fā)癥。 Veith等認(rèn)識(shí)到支氣管吻合口并發(fā)癥是肺移植后死亡的主要原因，供肺支氣管的長(zhǎng)度與支氣管吻合口并發(fā)癥有直接關(guān)系，縮短供肺支氣管長(zhǎng)度可以減少合并癥的發(fā)生。進(jìn)而又證實(shí)套入式支氣管吻合可以減少缺血性支氣管合并癥。同期斯坦福大學(xué)的Reitz等成功完成心肺移植術(shù)，大大促進(jìn)了臨床肺移植工作。此時(shí)新的抗排斥反應(yīng)抑制劑環(huán)孢霉素A（CsA）也開(kāi)始應(yīng)用于臨床。同時(shí)應(yīng)用帶蒂大網(wǎng)膜包繞支氣管吻合口改善支氣管血運(yùn)供應(yīng)，促進(jìn)吻合口愈合。 1983年11月7日Cooper為一位58歲男性終末期肺纖維化患者行右單肺移植，6周后病人出院恢復(fù)全日工作，參加旅游，并不知疲倦的進(jìn)行肺移植的供、受體組織工作，6年半后死于

3、腎功能衰竭。1983到1985年Cooper領(lǐng)導(dǎo)的多倫多肺移植組共報(bào)告了7例單肺移植，5例存活，更進(jìn)一步促進(jìn)了肺移植工作的開(kāi)展。1988年法國(guó)巴黎BealIon醫(yī)院的Mal和Andteassian成功地為2例肺氣腫病人做了單肺移植，術(shù)后病人恢復(fù)良好，V/Q比例無(wú)明顯失調(diào)，病人術(shù)后基本恢復(fù)了正常生活。打破了COPD（慢性阻塞性肺疾病）不適合單肺移植的說(shuō)法，他的文章報(bào)導(dǎo)后很短時(shí)間內(nèi)COPD就成為單肺移植的適應(yīng)證。 隨著單肺移植經(jīng)驗(yàn)的積累，1990年開(kāi)始雙側(cè)序貫式肺移植。通過(guò)橫斷胸骨的雙側(cè)開(kāi)胸，相繼切除和植入每一側(cè)肺，將單肺移植技術(shù)分別用于每一側(cè)肺移植，使雙肺移植變得簡(jiǎn)單而安全。多數(shù)情況下不需要體外

4、循環(huán)，需要體外循環(huán)時(shí)也只是短時(shí)間的部分轉(zhuǎn)流，不需要心臟停跳。目前序貫式雙肺移植技術(shù)已被普遍采用，在2000年后全世界單、雙肺移植的數(shù)量已經(jīng)持平，2012年后雙肺移植占了近70%。 近年來(lái)另一個(gè)新進(jìn)展是應(yīng)用肺移植治療特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓或艾森曼格綜合征同時(shí)修補(bǔ)心內(nèi)畸形，肺移植減輕右室后負(fù)荷后可以促進(jìn)心室功能的恢復(fù)。單肺移植術(shù)后肺灌注掃描，發(fā)現(xiàn)移植肺接受超過(guò)80%的血流灌注而沒(méi)有不利影響，這些都支持新移植肺能夠耐受絕大部分(如果不是全部)心輸出量的觀點(diǎn)，肺動(dòng)脈高壓肺移植術(shù)后心功能恢復(fù)良好。 在整個(gè)90年代，肺移植在世界各地廣泛開(kāi)展，在南北美、歐洲和澳洲都取得了巨大成功，在歐美國(guó)家，肺移植已經(jīng)相當(dāng)成熟，

5、截止2013年底，全球已完成47000多例肺移植手術(shù)（圖1），肺移植術(shù)后3月、1年、3年、5年、10年的生存率分別為88%、80%、65%、53%和32%，所有肺移植病人的中位生存期為5.7年。圖1 全世界歷年肺移植數(shù)量一覽 亞洲地區(qū)肺移植相對(duì)落后。1996年Takagi調(diào)查了亞洲11個(gè)國(guó)家及地區(qū)，泰國(guó)1993年2月完成雙肺移植，至1995年行肺移植22例，香港3例，沙特阿拉伯報(bào)告至1994行單肺移植4例，韓國(guó)曾行2例肺移植未成功。此外還有以色列做過(guò)。近10年來(lái)中國(guó)臺(tái)灣肺移植工作發(fā)展很快，1991年7月10日首先為一矽肺患者行單肺移植，術(shù)后半年因感染死亡，1995至1999年共做29例次。19

6、99年5月在日本東京召開(kāi)的亞洲肺移植研討會(huì)上，日本、韓國(guó)、泰國(guó)、菲律賓及我國(guó)臺(tái)灣、香港和大陸都報(bào)道了肺移植手術(shù)病例。2003年日本報(bào)導(dǎo)活體肺葉肺移植治療小兒終末期肺病10多例。二、我國(guó)肺移植的歷史 我國(guó)大陸肺移植起步很早，1979年北京結(jié)核病研究所辛育齡教授就為2例肺結(jié)核患者行單肺移植術(shù)，因急性排斥及感染無(wú)法控制，分別于術(shù)后7及12天將移植肺切除。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期停頓后，1995年2月23日首都醫(yī)科大學(xué)北京安貞醫(yī)院 陳玉平教授為一終末期結(jié)節(jié)病肺纖維化患者行左單肺移植，術(shù)后存活5年10月，成為我國(guó)首例成功的單肺移植。1998年1月20日北京安貞醫(yī)院又為一名原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓患者在體外循環(huán)下行雙側(cè)序貫式肺移

7、植，術(shù)后存活4年3月，成為我國(guó)首例成功的雙肺移植。1994年1月至1998年1月間我國(guó)共做了近20例肺移植，只有北京安貞醫(yī)院的這2例肺移植病人術(shù)后長(zhǎng)期生存，余下病人均在術(shù)后短期內(nèi)死亡，以后肺移植工作在我國(guó)停滯了近五年時(shí)間。圖2 1978-2014年全國(guó)肺移植統(tǒng)計(jì)請(qǐng)輸入標(biāo)題 2002年9月，陳靜瑜為首的無(wú)錫肺移植中心成功完成了國(guó)內(nèi)第1例單肺移植治療肺氣腫，使得停滯五年的臨床肺移植工作在中國(guó)大陸再一次燃起生機(jī)，再次啟動(dòng)了我國(guó)的臨床肺移植。近年來(lái)，在無(wú)錫市相繼召開(kāi)了7屆全國(guó)心肺移植研討會(huì)議，對(duì)我國(guó)的肺移植工作起到很大的推動(dòng)作用。目前根據(jù)2006年5月起實(shí)施的人體器官移植條例和人體器官移植技術(shù)臨床應(yīng)用

8、管理暫行規(guī)定，全國(guó)共有167家醫(yī)院通過(guò)衛(wèi)生部人體器官移植技術(shù)臨床應(yīng)用委員會(huì)審核，成為第一批獲得施行人體器官移植資質(zhì)的單位，但其中具有開(kāi)展肺移植資質(zhì)的醫(yī)院僅有20多家。據(jù)統(tǒng)計(jì)，自2002年以來(lái)，全國(guó)至少有10多家醫(yī)院開(kāi)展了肺移植手術(shù)，除了親屬活體捐贈(zèng)肺葉移植沒(méi)有長(zhǎng)期存活的受者外，其他肺移植術(shù)式，如單肺、雙肺以及肺葉移植手術(shù)等均已成功開(kāi)展，而且大部分受者長(zhǎng)期存活，至2014年底全國(guó)肺移植總數(shù)為523例（圖2），2014年全國(guó)肺移植數(shù)是147例，無(wú)錫市人民醫(yī)院104例，進(jìn)入全世界五大肺移植中心行例，全國(guó)每年僅有無(wú)錫市人民醫(yī)院的肺移植數(shù)量超過(guò)10例，與肝、腎移植相比，我國(guó)肺移植的數(shù)量和質(zhì)量還有待提高。

9、 2002-2014年底無(wú)錫市人民醫(yī)院完成肺移植344例（圖3），歷經(jīng)10余年探索，積累了較多術(shù)后管理經(jīng)驗(yàn)，肺移植技術(shù)以及術(shù)前、術(shù)后管理等得到極大的改善和提高，在受者年齡偏大、身體條件較差的情況下，無(wú)錫市人民醫(yī)院的肺移植受者1、3、5、10年存活率達(dá)到了78 %、62 %、53 %和38%，接近國(guó)際先進(jìn)水平。目前，無(wú)錫市人民醫(yī)院成為國(guó)家衛(wèi)生部負(fù)責(zé)肺移植的注冊(cè)單位，2010年肺移植項(xiàng)目獲得了中華醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。肺移植受者術(shù)后生活質(zhì)量得到了極大的提高，許多肺移植術(shù)后多年的受者先后參加了6次全國(guó)移植受者運(yùn)動(dòng)會(huì)，與肝、腎移植受者同場(chǎng)競(jìng)技，毫不遜色。圖3 2002-2014年無(wú)錫市人民醫(yī)院歷年肺移植例數(shù)請(qǐng)輸入標(biāo)

10、題 從2015年1月1日起，我國(guó)全面停止使用死囚器官作為移植供體來(lái)源，公民逝世后自愿器官捐獻(xiàn)將成為器官移植使用的唯一渠道。隨著此大背景的推出，公民腦死亡和心臟死亡供體成為肺移植供肺主要來(lái)源，但由于中國(guó)器官捐獻(xiàn)相對(duì)于歐美國(guó)家，仍處于初級(jí)階段，許多潛在供肺缺乏足夠的維護(hù)，導(dǎo)致捐獻(xiàn)失敗，或供肺質(zhì)量一般，獲取后無(wú)法達(dá)到理想供肺標(biāo)準(zhǔn)，作為邊緣性供肺應(yīng)用于臨床，給臨床移植帶來(lái)了巨大的壓力，但隨著移植團(tuán)隊(duì)的不懈努力，在以后的移植中，要爭(zhēng)取利用每一個(gè)可用的供肺為更多的終末期肺病患者進(jìn)行移植，挽救更多人生命，發(fā)展壯大中國(guó)的肺移植事業(yè)。三、肺移植發(fā)展與展望 經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)與臨床摸索，肺移植已在實(shí)驗(yàn)成功的基礎(chǔ)上發(fā)展

11、成為臨床治療終末期肺病的惟一方法，使越來(lái)越多的終末期肺病患者獲得了新生。根據(jù)國(guó)際心肺移植協(xié)會(huì)的最新統(tǒng)計(jì)，目前肺移植適應(yīng)癥主要為慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease,COPD，33%），間質(zhì)性肺疾?。↖nterstitial lung disease,ILD，24%），囊性纖維化（Cystic Fibrosis,CF，16%），1-抗胰蛋白酶缺乏（1-antitrypsin deficiency,A1ATD，6%）等。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，國(guó)內(nèi)肺移植近年來(lái)發(fā)展迅速，但同樣遇到許多問(wèn)題。1肺移植技術(shù)待成熟 目前制約心肺移植發(fā)展的主要技術(shù)障礙是受者死

12、亡率高，術(shù)后早期移植肺無(wú)功能，慢性排斥反應(yīng)導(dǎo)致受者長(zhǎng)期存活率低等，這也是目前國(guó)際上肺移植研究的重點(diǎn)。肺不同于肝、腎等實(shí)體器官，它是一個(gè)空腔臟器，安全的冷缺血保存時(shí)限只有4-6 h，而且易發(fā)生嚴(yán)重的缺血再灌注損傷，可能導(dǎo)致早期移植肺水腫和肺功能喪失。因此，移植過(guò)程中對(duì)供肺的獲取、保存、植入、再灌注的要求較高。目前我國(guó)正在開(kāi)展腦死亡/心死亡供者捐贈(zèng)器官移植的工作，目前臨床供肺來(lái)源均為公民死后捐獻(xiàn)，預(yù)示著我國(guó)肺移植與國(guó)際的接軌。 由于肺是對(duì)外開(kāi)放的器官，肺移植后的早期感染（包括細(xì)菌、病毒和真菌3大感染）極為常見(jiàn)，并且是導(dǎo)致受者死亡的主要原因之一。同時(shí)，國(guó)內(nèi)的肺移植受者術(shù)前身體條件普遍較差，多數(shù)曾大量

13、使用過(guò)抗生素，耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，這反過(guò)來(lái)加大了肺移植后感染控制的難度。此外，急性排斥反應(yīng)作為肺移植后的常見(jiàn)并發(fā)癥，也是影響肺移植發(fā)展的重要因素。盡管肺移植受者免疫抑制劑的用量和血藥濃度水平均高于其他實(shí)體器官移植，但肺移植后的急性排斥反應(yīng)要多于肝、腎移植。因此，肺移植受者的長(zhǎng)期存活與擁有一個(gè)多學(xué)科合作團(tuán)隊(duì)，包括外科醫(yī)師、呼吸內(nèi)科醫(yī)師、麻醉科醫(yī)師、重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)師、物理治療師和護(hù)士等的配合及圍手術(shù)期管理是密切相關(guān)的。2. 對(duì)待肺移植的觀念待更新 除了技術(shù)原因之外，導(dǎo)致肺移植在我國(guó)發(fā)展相對(duì)滯后的一個(gè)重要原因在于，患者對(duì)肺移植的認(rèn)識(shí)不夠。由于文化和理念的差異，我國(guó)的患者不到萬(wàn)不得已不選擇肺移植。目前我國(guó)每年肝

14、移植總數(shù)為2000例，腎移植4000例左右，而肺移植平均每年150例，僅利用了1 %的供肺資源，這和國(guó)外發(fā)達(dá)國(guó)家完全不同。在美國(guó)，因?yàn)楣┱呷狈?，能得到供肺進(jìn)行肺移植的患者控制在65歲以下，也就是說(shuō)超過(guò)65歲的患者就無(wú)法肺移植了，法律規(guī)定要將有限的肺源給相對(duì)年輕的患者，當(dāng)患者的預(yù)計(jì)存活期為2年時(shí)就開(kāi)始排隊(duì)等待肺源，以進(jìn)行肺移植。但盡管如此，每年還是有28 %列入肺移植等候名單的患者因沒(méi)有等到肺源而死亡。相比我國(guó)大量的肺源都浪費(fèi)了，但為什么還有患者因等不到肺源而死亡呢，關(guān)鍵是我們的患者目前幾乎到了瀕死狀態(tài)才來(lái)尋求肺移植，不要說(shuō)等2年，就是等1、2周有時(shí)都不行，而目前對(duì)于終末期肺病患者，我們除了呼吸

15、機(jī)支持外，沒(méi)有其他有效辦法。反觀尿毒癥患者，即使不做移植也能依靠血液透析長(zhǎng)期生存。目前我們用人工心肺機(jī)（ECMO）將其用于等待肺移植的患者支持，但此技術(shù)最多也只能維持?jǐn)?shù)周，而且時(shí)間長(zhǎng)了，移植成功率低。因此，我們目前不缺肺源，缺的是觀念。據(jù)統(tǒng)計(jì)，來(lái)無(wú)錫市行肺移植術(shù)前評(píng)估的患者絕大部分均是終末期肺病患者，甚至是高齡患者，全身情況較差，其中不少經(jīng)救護(hù)車(chē)轉(zhuǎn)運(yùn)來(lái)，并在等待供肺的過(guò)程中死亡。更有甚者，生命垂危瀕臨死亡時(shí)，才考慮緊急行肺移植術(shù)搶救治療。10多年來(lái)，無(wú)錫市人民醫(yī)院的400例肺移植受者中，許多是長(zhǎng)期呼吸機(jī)依賴(lài)，最長(zhǎng)的患者在氣管切開(kāi)呼吸機(jī)維持了20個(gè)月才來(lái)肺移植。而在美國(guó)，呼吸機(jī)依賴(lài)患者接受肺移植

16、者僅占1.2 %。我國(guó)目前接受肺移植的患者年齡偏大，基礎(chǔ)條件差，高危因素多，很多患者直到呼吸機(jī)依賴(lài)才要求實(shí)施肺移植。國(guó)外的患者接受肺移植是為了改善生存質(zhì)量，而在我國(guó)是為了救命。 此外，還有部分醫(yī)務(wù)人員對(duì)肺移植尚不理解，認(rèn)為肺移植尚不成熟，不愿建議患者接受肺移植。1998年美國(guó)和歐洲已經(jīng)有了統(tǒng)一的“肺移植的選擇標(biāo)準(zhǔn)”，如果按照此標(biāo)準(zhǔn)選擇肺移植受者的話，在我國(guó)至少有數(shù)萬(wàn)人是肺移植的潛在受者。 3.醫(yī)療制度待完善 曾有統(tǒng)計(jì)，在美國(guó)做1例肺移植手術(shù)本身要支付30萬(wàn)美元，是幾種大器官移植中費(fèi)用最高的，其中還不包括術(shù)后隨訪、長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑的費(fèi)用。而目前我國(guó)的肺移植受者病情重，體質(zhì)弱，術(shù)后恢復(fù)慢，在精打

17、細(xì)算的情況下開(kāi)展這項(xiàng)工作，也需30-50萬(wàn)元人民幣。 在我國(guó)，肝、腎移植手術(shù)均已經(jīng)列入國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)，而肺移植在我國(guó)大部份省市卻沒(méi)有列入醫(yī)療保險(xiǎn)。30-50萬(wàn)元人民幣的肺移植費(fèi)用對(duì)大部分普通居民來(lái)講，確實(shí)昂貴，不易承受。目前，在江蘇省肺移植已列入二類(lèi)醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷(xiāo)范圍，患者個(gè)人僅需支付40 %的費(fèi)用，而且術(shù)后免疫抑制劑的費(fèi)用個(gè)人僅需支付10 %，其余列入醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷(xiāo)范圍，由國(guó)家補(bǔ)貼，大大減輕了患者的負(fù)擔(dān)。希望今后我國(guó)其他地區(qū)也能將肺移植列入醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷(xiāo)范圍。4、加強(qiáng)供肺的維護(hù)利用及分配 有供肺才有移植，2015年上半年1200例的捐獻(xiàn)，5%的供肺都沒(méi)有利用，許多協(xié)調(diào)員不了解供肺如何評(píng)估、如何維護(hù)，

18、我們要加大這方面的培訓(xùn)，另外國(guó)家心肺網(wǎng)絡(luò)分配系統(tǒng)沒(méi)有完善，許多能用的肺源浪費(fèi)了，今年希望國(guó)家供受體網(wǎng)絡(luò)分配系統(tǒng)盡快上線。5、進(jìn)一步宣傳及鼓勵(lì)全社會(huì)支持我國(guó)器官捐獻(xiàn)及移植事業(yè) 目前心肺移植的冷缺血時(shí)間較短，供肺取下必須在6h-8h左右到達(dá)移植醫(yī)院，必須得到民航、高速、高鐵轉(zhuǎn)運(yùn)的支持，開(kāi)通快速快捷的綠色通道，及時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)器官。6、肺移植準(zhǔn)入醫(yī)院適當(dāng)放開(kāi) 目前全國(guó)能夠獨(dú)立自主完成肺移植的醫(yī)院不到10家，我國(guó)肺移植的發(fā)展和肝腎移植的發(fā)展不同，肝腎移植是全國(guó)在非常普及有500多家醫(yī)院能開(kāi)展的基礎(chǔ)上最后國(guó)家根據(jù)區(qū)域規(guī)劃準(zhǔn)入了100多家醫(yī)院，而肺移植一開(kāi)始國(guó)家就準(zhǔn)入了20多家，許多準(zhǔn)入的醫(yī)院目前都不開(kāi)展，而沒(méi)有準(zhǔn)入的醫(yī)院，目前都是有肝腎移植資格的醫(yī)院，為了使捐獻(xiàn)的器官不浪