利多卡因的合成培訓講學

1、利多卡因的合成局部麻醉劑利多卡因的合成綜合實驗報告室溫17 °結構藥品名稱：利多卡因利多卡因的合成一、實驗目的1、通過利多卡因的制備實驗了解胺的?；?、烷基化反應的原理及操2、學習萃取和薄層層析操作技術；熟悉顯微熔點測定儀的使用;3、了解IR譜和NMRg的測定和分析。二、實驗原理化學名：N-二乙胺基乙酰-2,6-二甲基苯胺利多卡因是醫(yī)用臨床常用的局部麻藥，是防治急性心肌梗死及各種心臟病并發(fā)快速室性心律失常藥物。本體 是白色晶狀結晶。熔點68-69 ° C;沸點 180-182 ° C（ 0.53KPa）, 159160° C（ 0.267KPa），溶于乙醇

2、、乙 醚、苯、氯仿和油類，不溶于水。-NHCOCHjaMeMeHNEtj：-NHCOCH2NEt2三、實驗儀器與試劑:球形冷凝管，兩口燒瓶，電熱套，長頸漏斗，分液漏斗，布氏漏斗，蒸發(fā)儀，B型管，顯微熔點測定儀等（常用儀器省略）2,6-二甲基苯胺（相對密度0.984，分子量121.18 ）;冰醋酸；氯乙酰氯（相 對密度（水=1）1.50，分子量112.95）； 5匯酸鈉；甲苯；二乙胺；鹽酸（3mol/L ）;氫氧化鈉（6mol/L ）;石油醚；無水碳酸鉀四、實驗步驟a氯乙酰一2,6-二甲基苯胺的制備：在一個干燥錐形瓶中，將適量（5ml）的 2, 6-二甲基苯胺（d=0.984）溶于冰乙酸（20m

3、l），攪拌下緩慢加入相應量（3ml） 氯乙酰氯。加熱至45C,加入5%乙酸鈉溶液（100ml）。冰浴冷卻到10C以 下，抽濾，水洗滌至濾液呈中性，抽濾至干。80 100C干燥1小時，稱重并計算產(chǎn)率，用B型管測定熔點。薄層層析法（TLC）是種用來分離混合物的技術。在覆有一層吸附劑薄片狀的玻 璃、塑膠或鋁箔紙上進行的，材質(zhì)通常為硅膠，三氧化二鋁或纖維素。這層吸 附劑被稱為固定相。樣本被點在薄片后，溶劑或溶劑混合物（稱為流動相）會因為毛細現(xiàn)象而向上移動。由于不同的分析物會以不同的速度向TLC片上端爬升，因而達到分離。薄層層析法可以用來監(jiān)測反應過程，分辨存在于混合物的化 合物并測定其純度。采用薄層色譜

4、法監(jiān)測利多卡因的合成過程。將50mg a-氯乙酰一2，6-二甲基苯胺樣品溶于1mL二氯甲烷中，使用3cmX 8cm硅膠G薄 層板，二氯甲烷作流動相，廣口瓶作色譜缸，碘蒸氣顯色。確定a-氯乙酰- 2, 6-二甲基苯胺的Rf值。利多卡因的合成：稱取一定量上次制備的a-氯乙酰一2, 6-二甲基苯胺（留 0.5g做薄層色譜用）用甲苯溶解于干燥的圓底燒瓶中，加入相應量的二乙胺， 回流1 2小時。反應進行20分鐘后，做反應混合物和a-氯乙酰-2, 6-二甲基苯胺的薄層色 譜，以監(jiān)控反應進行的程度。每間隔一定時間重復上述薄層色譜實驗，直到a 氯乙酰一2, 6-二甲基苯胺在反應混合物中消失。停止回流，冰浴冷卻

5、至5 C,抽濾，濾液用3 mol ?L-1鹽酸萃?。ㄈ?，每次10ml）（現(xiàn)象：第一次萃取時是澄清混合液，第二三次萃取時是淺綠色混合液）。將酸液冷卻至10C,攪拌下緩慢加入6mol?L-1KOH溶液，有沉淀析出，加至溶液呈堿性。冰浴冷卻 至20E，然后用乙醚萃取堿液（三次，每次10ml）。水洗滌有機層。無水 K2CO3 干燥溶液。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸發(fā)乙醚得到固體產(chǎn)物，稱重。計算產(chǎn)率。五、數(shù)據(jù)處理a-氯乙酰一2, 6-二甲基苯胺 的實際產(chǎn)量：m培養(yǎng)皿+樣品）m （培養(yǎng)皿）=26.88-21.52=5.36gn（2, 6-二甲基苯胺 ）=0.984g/mLX 5mL 121.18g/mol=0.0406

6、0moln（氯乙酰氯）=1.50 g/mLX 3mL112.95g/mol=0.03984mol經(jīng)比較2, 6-二甲基苯胺過量，按氯乙酰氯的量來計算理論值。理論產(chǎn)量：m=0.03984moX 197.63g/mol=7.87g產(chǎn)率術 X1O0州= 6B. 1% 熔程：1、140-147° C; 2、142-148 °C; 3、140-144° C薄層色譜確定Rf值:如上圖R （2, 6-二甲基苯胺）=匸亦 =0.23 R1 （a氯乙酰一2 , 6-二甲基苯胺） =I 9S 二 0147卜 22,4R 2 （2, 6-二甲基苯胺）盲二0,22 R2 （a氯乙酰一2,

7、 6-二甲基苯胺）=）= 0*4反應中用薄層色譜分離技術監(jiān)控利多卡因的合成反應進度實驗現(xiàn)象如下說明a氯乙酰一2, 6-二甲基苯胺（最左邊）正在逐漸消失，中間是混合 液，右邊是反應體系。利多卡因的理論產(chǎn)量=4.86g197.63g/mol234.34g/mol=5.76g實際產(chǎn)量=mw+樣品）-m 瓶）=88,85-85.12=3.73g3 73產(chǎn)率=76 X 100% = 64,8%熔程：66.5-67.5 °C六、注意事項1、酰化反應中所用的儀器要干燥。2、每塊玻板上硅膠用量要適量，一定要鋪均勻。3、活化好的薄層板上點樣時點樣量要快、細、穩(wěn)，最多可點兩次4、用KOH中和時應控制pH值8.0 8.5為宜。七、思考題1、寫出合成利多卡因的反應機理。2比較利多卡因分子中兩個氮原子的堿性強弱，為什么用KOH中和時pH值在11以上，白色結晶會減少甚至消失？答：前一個氮原子的堿性比后一個氮原子堿性小 （即距離羰基碳較遠的氮原子 堿性大），在強堿性條件下利多卡因水解生成 2,6-二甲基苯胺和另一個羧酸 鹽，所以白色結晶