中藥新藥臨床研究一般原則

1、附件 1中藥新藥臨床研究一般原則一、概述依據(jù)藥品注冊管理辦法 ，為體現(xiàn)中醫(yī)藥特色，遵循中醫(yī)藥研究規(guī)律，繼承傳統(tǒng)，鼓勵創(chuàng)新，進一步提高中藥新藥臨床試驗的水平和質(zhì)量， 推動中藥新藥的研究與發(fā)展， 特制定本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是為中藥新藥臨床試驗的設(shè)計、 實施和評價提供一般性方法學(xué)指導(dǎo)。本指導(dǎo)原則是在2002 年中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行） 的基礎(chǔ)上，基于中藥新藥臨床試驗現(xiàn)狀，結(jié)合近年來中醫(yī)藥學(xué)、現(xiàn)代醫(yī)學(xué)、臨床流行病學(xué)、醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)等的新進展，參考國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則而制定。本指導(dǎo)原則強調(diào)中藥新藥的臨床試驗需符合倫理學(xué)原則， 充分保護受試者的安全； 強調(diào)中藥新藥臨床試驗是以研究藥物的臨床價值為目標；

2、 強調(diào)在啟動臨床試驗時， 根據(jù)藥物的潛在臨床作用制定整體臨床試驗計劃的重要性； 強調(diào)臨床試驗過程應(yīng)具有邏輯性， 應(yīng)重視早期探索性研究， 不同階段的各項臨床試驗應(yīng)具有明確、 具體的試驗?zāi)康模?強調(diào)臨床試驗過程中應(yīng)重視獲取的階段性研究數(shù)據(jù)，不斷地進行風(fēng)險/ 受益評估，及時調(diào)整下一步研究計劃，以降低研發(fā)風(fēng)險。本指導(dǎo)原則強調(diào)客觀地評價中藥新藥的臨床療效及其特點，確證性臨床試驗有效性應(yīng)以臨床結(jié)局指標或公認的替代指標進行評價。強調(diào)重視中藥新藥的安全性研究，修訂了心、肝、腎重要臟器安全性評價的具體要求， 對于長期治療不危及生命疾病的藥物需延長療程進行安全性研究。明確了中藥新藥開展風(fēng)險/ 受益評估的要求、 風(fēng)

3、險 / 受益評估的原則以及臨床價值在風(fēng)險/ 受益評估中的重要性。本指導(dǎo)原則強調(diào)臨床試驗設(shè)計與實施過程中的質(zhì)量控制， 列出了需要關(guān)注的影響臨床試驗質(zhì)量的常見因素， 提出了中藥新藥臨床試驗用安慰劑研制的要求。需要說明的是， 本指導(dǎo)原則旨在提供一般性方法學(xué)指導(dǎo)， 不排斥其他科學(xué)方法的合理應(yīng)用。 申請人如果能夠以充分的證據(jù)說明本指導(dǎo)原則以外的方法具備科學(xué)性和合理性， 同樣可以獲得認可。 申請人還應(yīng)關(guān)注疾病診斷、 治療方法的不斷進步，藥品注冊相關(guān)法規(guī)的修訂完善， 在臨床試驗設(shè)計與實施過程中作出相應(yīng)的調(diào)整。二、倫理學(xué)及受試者的保護尊重、 保護受試者的權(quán)益、 安全和健康是臨床試驗倫理學(xué)的 基本原則。中藥新藥

4、臨床試驗的設(shè)計與實施應(yīng)符合赫爾辛基宣言等國際公認的倫理原則，同時要符合我國藥品注冊相關(guān)法規(guī)、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范 和藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo) 原則等相關(guān)倫理要求。鑒于中醫(yī)藥的特點，中藥新藥臨床試驗倫理尚需要關(guān)注如下 問題：藥物組方與主治中醫(yī)證候的方證相應(yīng)問題；當中藥與化學(xué)藥物聯(lián)合應(yīng)用時，藥物間相互作用所可能產(chǎn)生的安全性問題；有毒藥材或長期臨床使用的安全性問題等。三、中藥新藥臨床試驗的特點中藥新藥的研制是基于中醫(yī)藥理論和臨床實踐， 中醫(yī)證候的 觀察和療效評價是中藥新藥臨床試驗的重要內(nèi)容之一。 中醫(yī)證候 既是目標適應(yīng)癥的納入標準，同時也是療效評價的指標。中醫(yī)證候的療效評價方法應(yīng)具有科學(xué)性，

5、所獲得的臨床受益應(yīng)具有公認的臨床價值。主治為病證結(jié)合的中藥新藥臨床試驗，主要療效指標應(yīng)選擇臨床結(jié)局指標或公認的替代指標。主要療效指標如為改善癥狀、 體征或疾病狀態(tài)，提高患者生存質(zhì)量，其臨床價值應(yīng)是公認的， 并且應(yīng)對疾病的臨床轉(zhuǎn)歸無不利的影響。中藥新藥臨床試驗需充分關(guān)注證候轉(zhuǎn)化對藥物有效性、安全性評價的影響。中藥復(fù)方制劑需注意方證相應(yīng)， 并針對預(yù)先擬定的中醫(yī)證候進行評價。中藥有效成份、有效部位制劑等需進行中醫(yī)證候探索 性研究，為in期中醫(yī)證候的確證性研究提供依據(jù)。四、中藥新藥臨床試驗計劃的制定及研發(fā)風(fēng)險的控制以注冊為目的的新藥臨床試驗應(yīng)當是一個有邏輯、有步驟的過程，在這一過程中，早期小規(guī)模臨床試

6、驗結(jié)果，為后續(xù)更大規(guī) 模的、目的性更強的臨床試驗提供重要信息，用以進一步判斷藥物的臨床價值和安全性風(fēng)險。 為了更好地降低藥物研發(fā)風(fēng)險，中請人在研發(fā)早期需根據(jù)藥物的特點、立題依據(jù)及非臨床研究的結(jié)果，擬定目標適應(yīng)癥的疾病發(fā)生發(fā)展演變規(guī)律，確定藥物的臨床定位、預(yù)期的臨床價值和使用方法等，據(jù)此制定適宜的臨床試驗計劃。申請人還應(yīng)該意識到，藥物無效或存在安全性問題，未必在臨床前的研究階段即顯現(xiàn)由來。因此，即使進入臨床試驗階段的藥物能否成為上市的新藥仍有待科學(xué)的臨床研究與評價。藥物臨床試驗計劃通常包括不同階段及試驗?zāi)康牡呐R床試 驗方案，在每個階段均需進行研發(fā)風(fēng)險評估，包括臨床定位是否準確、臨床試驗設(shè)計是否科

7、學(xué)可行、臨床試驗質(zhì)量控制是否良好 等，并對計劃適時作由調(diào)整，以規(guī)避藥物研發(fā)風(fēng)險。（一）藥物的臨床定位臨床定位是指中藥新藥在擬定目標適應(yīng)癥中預(yù)期的治療作 用，該作用應(yīng)具有公認的臨床價值?？陀^、恰當?shù)呐R床定位可以降低藥物的研發(fā)風(fēng)險。確定藥物的臨床定位需考慮：適應(yīng)癥疾病發(fā)生發(fā)展演變規(guī)律；適應(yīng)癥疾病現(xiàn)階段醫(yī)學(xué)進展，所能達到的治療水平，中醫(yī)藥 目前在目標適應(yīng)癥治療中的作用和地位及藥物潛在的臨床價值； 需明確是治療用藥還是預(yù)防用藥，是影響疾病進程還是改善癥 狀，是聯(lián)合現(xiàn)有治療方法還是單獨使用等（二）臨床試驗設(shè)計方法的科學(xué)性在中藥新藥確證性臨床試驗設(shè)計中，主要療效指標必須明確，如果主要療效指標不明確或者試驗

8、結(jié)束后才確定或更換主要 療效指標都會帶來有效性評價的問題。主要療效指標如采用替代指標，應(yīng)預(yù)先設(shè)定，且應(yīng)被廣泛認可。在進行等效性或非劣效性試驗時， 非劣效或等效“界值”的 確定應(yīng)有充分的依據(jù)，如果依據(jù)不足，將可能無法證明藥物的有 效性。對臨床需要長期或反復(fù)使用的藥物，應(yīng)有足夠的樣本量及藥 物的暴露時間和暴露劑量，以充分觀察藥物的安全性。（三）早期探索性臨床試驗加強早期探索性臨床試驗的研究，將有助于及時評估臨床定 位是否恰當、臨床受益大小、給藥劑量和療程的合理性、預(yù)期或非預(yù)期不良反應(yīng)嚴重程度和發(fā)生率等方面是否存在問題，以降低后期研發(fā)風(fēng)險。（四）臨床試驗質(zhì)量控制臨床試驗設(shè)計與實施過程應(yīng)考慮到臨床試驗

9、質(zhì)量控制不佳所帶來的研發(fā)風(fēng)險。 諸如臨床試驗預(yù)先未設(shè)計導(dǎo)入期， 對關(guān)鍵實驗室檢查指標未預(yù)先建立一致性檢測要求；未按隨機要求入組，未按規(guī)定使用合并用藥， 研究者對療效觀測指標測量方法的培訓(xùn)欠缺等， 均將影響臨床試驗質(zhì)量， 導(dǎo)致臨床試驗結(jié)果不能支持其有效性、安全性評價。五、風(fēng)險 / 受益評估風(fēng)險 / 受益評估，一般是指受試者使用受試藥物以后所能獲得的治療方面的受益與所承擔(dān)的風(fēng)險之間平衡的把握， 應(yīng)該充分考慮臨床價值在風(fēng)險/ 受益評估中的重要性，以評價其是否具有上市價值。受益主要體現(xiàn)在所治療疾病的病情程度的改善， 疾病持續(xù)時間的縮短， 生命維持時間的延長和生存質(zhì)量的提高等方面。 風(fēng)險 主要包括不良反

10、應(yīng)的類型、嚴重程度、持續(xù)時間及發(fā)生頻率等。（一）開展風(fēng)險/ 受益評估的要求1完整的數(shù)據(jù)庫臨床試驗的安全性數(shù)據(jù)庫越大、越全面，發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件 / 不良反應(yīng)的可能性就越大。風(fēng)險/ 受益評估至少應(yīng)具備一個科學(xué)的、大小合理的、完整的、可供評價的安全性數(shù)據(jù)庫。安全性數(shù)據(jù)庫的合理大小取決于諸多因素，如中藥新藥的創(chuàng)新程度、現(xiàn)有治療藥物的情況及與其相比的安全性， 治療的目標適應(yīng)癥人群受益程度、療程長短等。2合理的對照合理的對照能夠獲取比較性的療效和安全性數(shù)據(jù)， 有助于分析藥物療效和不良反應(yīng)是藥物所致還是由于其他因素所致。采用安慰劑對照不僅可以了解藥物的“絕對”療效， 便于清晰地評價安全性 （區(qū)分藥物本身所致

11、不良反應(yīng)以及來自潛在疾病或并發(fā)疾病的不良反應(yīng)等），還可以檢測試驗本身的靈敏度。采用陽性藥物對照有助于獲得倫理學(xué)的批準， 可獲得中藥新藥與已上市公認有效藥物的“相對”有效性和安全性。采用安慰劑和陽性藥物對照的三臂試驗設(shè)計具備許多優(yōu)點，不僅可以獲得藥物的“絕對”療效以及試驗檢測靈敏度的內(nèi)部證據(jù)，還可以同時進行與陽性藥物療效等方面的對比研究。在符合倫理學(xué)的前提下，應(yīng)有安慰劑對照的臨床試驗數(shù)據(jù)，以進行風(fēng)險/ 受益評估。采用三臂試驗設(shè)計的臨床試驗數(shù)據(jù)，則有助于判斷臨床價值，以獲得更好的支持上市的證據(jù)。3足夠的隨訪應(yīng)對所有的受試者訪視到試驗結(jié)束， 必要時甚至隨訪到試驗結(jié)束之后。 特別是在需要長期治療的研究

12、中， 足夠長時間的隨訪對確定其安全性非常關(guān)鍵。 隨訪應(yīng)包括脫落病例及因達到了觀測的主要結(jié)局而提前完成研究的受試者。 隨訪的持續(xù)時間需要根據(jù)藥物的具體情況而定。4查實退出研究的原因不論是研究者決定的退出還是受試者決定的退出， 都應(yīng)查明退出的原因， 尤其關(guān)注是否因為存在安全性問題。 應(yīng)對因安全性問題而退出者持續(xù)隨訪到不良事件完全消除或穩(wěn)定 （醫(yī)學(xué)上認為可以停止觀察） 為止， 并在研究病歷和病例報告表中記錄隨訪數(shù)據(jù)。 對研究過程中受試者出現(xiàn)異常的實驗室數(shù)值， 即使尚未達到規(guī)定的不良事件的程度， 也應(yīng)當全面收集相關(guān)信息， 并加以記錄和必要的隨訪。應(yīng)當要求退出研究的受試者繼續(xù)提供有關(guān)信息，以判斷是否為嚴

13、重或顯著安全性問題， 否則將影響對藥物安全性的科學(xué)評價。/ 受益評估重點針對所完成臨床試驗的有效性、 安全性數(shù)據(jù)， 需整體評價是否具備風(fēng)險/ 受益評估的條件， 在此基礎(chǔ)上方可進行風(fēng)險/ 受益評估。臨床試驗總結(jié)報告中應(yīng)提供風(fēng)險/ 受益評估的分析與結(jié)論。1風(fēng)險評估重點對各期臨床試驗過程中出現(xiàn)的全部的不良事件和嚴重不良事件等進行合理的因果判斷， 以不良反應(yīng)類型、 發(fā)生率和嚴重程度等來評價藥物的安全性風(fēng)險。 還需要關(guān)注安全性數(shù)據(jù)是否完整充分、有無遺漏；發(fā)生的風(fēng)險是否與對照組進行合理的比較， 是否包括少見的、 非預(yù)期的、嚴重的及劑量相關(guān)的不良反應(yīng)， 有無存在同類藥物的安全性問題等。2受益評估重點對各期臨

14、床試驗的全部有效性結(jié)果進行合理分析， 各期臨床試驗有效性結(jié)果應(yīng)為具有邏輯的證據(jù)鏈。 應(yīng)以公認的臨床結(jié)局指標或替代指標的結(jié)果來評價藥物帶來的受益。 評價內(nèi)容包括試驗的納入人群是否代表方案中的目標適應(yīng)癥人群， 是否有合理的對照，主要療效指標是否恰當， 統(tǒng)計分析方法是否正確， 研究結(jié)論是否確切， 主要療效指標與次要療效指標的有效性結(jié)果之間的一致性等。（三）風(fēng)險/ 受益評估原則針對不同的疾病、 同種疾病不同的嚴重程度， 對于治療所期望的療效以及可以承受的風(fēng)險是不同的。應(yīng)該區(qū)分藥物針對疾病某一方面的有效性和患者的受益這兩個概念， 兩者既有關(guān)聯(lián)又有區(qū)別。 患者的受益需要以有效性作為基礎(chǔ)，但對疾病某一方面有

15、效的藥物未必使該疾病患者受益。受益評估更看重的是臨床結(jié)局指標或公認的替代指標的結(jié)果所體現(xiàn)的臨床價值。對于安全性的可接受性， 會因受益大小、 疾病類型和嚴重程度的不同而變化，其風(fēng)險/ 受益的平衡點是不同的。在藥物的風(fēng)險/ 受益評估中，通常不能僅僅局限于所研發(fā)藥物的安全性和有效性， 還應(yīng)該兼顧與現(xiàn)有的治療藥物、 治療水平進行必要的比較， 依據(jù)其受益所體現(xiàn)的臨床價值的大小， 其風(fēng)險是否可以接受，以綜合評估是否受益大于風(fēng)險，具備上市價值。相對于疾病對人體的危害及現(xiàn)有治療方法及水平， 藥物的療效與對照藥物相比體現(xiàn)出優(yōu)勢或特色并能夠使患者受益且具有臨床價值， 如果藥物的不良反應(yīng)可接受，則具有上市價值； 如

16、果藥物的不良反應(yīng)比較大， 則需要結(jié)合適應(yīng)癥特點、 適應(yīng)人群的特點、 疾病本身對人體的危害及其現(xiàn)有治療藥物和治療方法、 不良反應(yīng)是否可控、可防等因素，綜合評估其是否具有上市價值。藥物的療效與對照藥物相比未體現(xiàn)出優(yōu)勢或特色， 或雖體現(xiàn)出優(yōu)勢或特色， 但相對于現(xiàn)有治療方法及水平， 患者受益的臨床價值不大， 如果藥物的不良反應(yīng)比較大，則不具有上市價值； 如果藥物的不良反應(yīng)可接受， 申請人應(yīng)充分評估其是否具有上市價值，否則應(yīng)考慮繼續(xù)研發(fā)的必要性。藥物風(fēng)險 / 受益評估是一個動態(tài)的過程。申請人應(yīng)該通過不斷的研究，在不同階段的臨床試驗結(jié)束時都進行風(fēng)險/ 受益的評估， 以及時評估藥物風(fēng)險的性質(zhì)和與受益關(guān)聯(lián)的風(fēng)

17、險程度。 在受益的基礎(chǔ)上通過風(fēng)險控制計劃， 盡量減少風(fēng)險， 努力達到受益最大化。藥物獲準上市后，還需通過IV期臨床試驗等進行上市后再評 價， 以考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)， 尤其發(fā) 現(xiàn)罕見的、非預(yù)期的、特殊的、嚴重的、長期使用時出現(xiàn)的不良反應(yīng)。當收集到更多的有效性、安全性數(shù)據(jù)時，需要對風(fēng)險/ 受益重新作出評估， 如果風(fēng)險大于受益， 即使藥物已經(jīng)上市也應(yīng)撤市。六、中藥新藥I期人體耐受性試驗設(shè)計I 期臨床試驗是對藥物進行初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性 評價試驗，包括人體耐受性試驗和人體藥代動力學(xué)等研究。人體耐受性試驗是觀察人體對于藥物的耐受程度， 其目的是為n期臨床試驗確定合適的劑量

18、，為用藥間隔和療程等提供依據(jù)。 中藥新藥的人體藥代動力學(xué)研究應(yīng)參照化學(xué)藥品關(guān)于藥代動力學(xué)的技術(shù)要求，本指導(dǎo)原則中不再涉及相關(guān)內(nèi)容。（一） I 期人體耐受性試驗設(shè)計要點I 期人體耐受性試驗首先要進行單次給藥耐受性試驗，針對藥物的用藥劑量進行探索研究， 在此基礎(chǔ)上確定是否進行連續(xù)給藥耐受性試驗。1. 單次給藥耐受性試驗（ 1）受試者一般選擇健康志愿者，年齡： 18歲50歲，同批受試者年齡相差不宜超過10 歲。男女數(shù)量最好相等。女性受試者應(yīng)排除月經(jīng)期、妊娠期、哺乳期。體格檢查包括體重、身高符合標準范圍，無陽性體征發(fā)現(xiàn)，如心、肺聽診及血壓正常，胸、腹部叩、觸診無異常發(fā)現(xiàn)， 無明顯的皮下淋巴結(jié)腫大等。

19、實驗室檢查項目包括：血、尿、大便常規(guī)。除本指導(dǎo)原則要求的必須觀察的實驗室檢查項目外， 還應(yīng)進行盡量全面的血液生化學(xué)檢查、 凝血相關(guān)指標、傳染性疾病篩查以及胸片、B超、心電圖（ECG等檢查。上述檢查結(jié)果均應(yīng)在正常范圍內(nèi)。婦產(chǎn)科藥物的I期臨床試驗應(yīng)選擇月經(jīng)規(guī)律的近期無生育需求的女性作為受試者。 除非是兒科方面的特殊需要， 兒童不作為受試者。毒性較大或耐受性在正常人與患者間差異較大的藥物，可以選擇心、肝、腎、血液功能基本正常的輕型患者為受試者。制定排除標準時應(yīng)考慮：近期參加過其他臨床試驗；近期曾應(yīng)用各種藥物者 （包括中藥） ； 3 個月內(nèi)用過已知對某臟器有損害的藥物或目前正在使用藥物者； 3 個月內(nèi)

20、有獻血史； 有藥物過敏史或過敏性體質(zhì)者；有心、肝、腎等病史者；與受試藥物作用有關(guān)病史者；有其他影響藥物吸收、分布、代謝和排泄等因素者。（ 2）試驗設(shè)計I 期臨床試驗可以是開放、基線對照的。為避免干擾，鼓勵采用隨機化和盲法等設(shè)計，以排除受試者之間的主觀癥狀的相互影響和研究者判斷癥狀時的主觀因素影響，以及實驗室檢查指標波動的影響，以提高觀察結(jié)果的可靠性。有時為了判明臨床試驗中出現(xiàn)的某些不良反應(yīng)確是由于藥物所引起，而不是受試者的心理作用或其他非藥物性因素 （ 如環(huán)境或生理性波動等） 所致，可設(shè)置安慰劑對照以助于說明問題。（ 3）試驗例數(shù)I 期臨床試驗單次給藥耐受性試驗例數(shù)的確定需根據(jù)藥物的特點、藥理

21、毒理研究結(jié)果所提示預(yù)計的安全性范圍、預(yù)期活性、擬定的目標適應(yīng)癥情況等確定。 從初試起始劑量到最大變量之間設(shè)若干組。 各個試驗組劑量由小到大逐組進行， 一般先由低劑量開始，每劑量23人，接近治療量后，每組 68人。在低劑量組，病例數(shù)可以適當減少， 隨著劑量的增加， 則受試者數(shù)量逐漸遞增， 遞增的目的是便于盡快發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。 如果藥物的活性較強或毒性較大時，劑量遞增梯度應(yīng)縮小，可多設(shè)幾個組，并增加試驗例數(shù)。4）給藥途徑根據(jù)藥物的立題依據(jù)確定給藥途徑。 口服給藥者，一般應(yīng)在禁食 12 小時后空腹服藥。（ 5）觀察指標觀察指標要全面，除必須進行的臨床癥狀、生命體征觀察及實驗室檢查外， 還應(yīng)該根據(jù)藥物既

22、往人用經(jīng)驗所提示的毒性、非臨床安全性研究所明確或提示的毒性靶器官、 同類藥物的毒性靶器官等增加一些特殊觀察指標， 以及增加臨床前所提示的預(yù)期的藥理作用的指標。常規(guī)檢查指標：臨床癥狀，體征，實驗室檢查（范圍包括心血管、呼吸、消化、泌尿、內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)等）。外用制劑局部用藥物應(yīng)注重觀察局部刺激癥狀，注射劑還應(yīng)重點觀察過敏反應(yīng)等。用藥前后均應(yīng)作詳細記錄。特殊檢查指標：指為觀察藥物可能存在的不良反應(yīng)而做的檢查。應(yīng)針對非臨床安全性研究結(jié)果設(shè)計相應(yīng)的安全性觀察指標。預(yù)期藥理作用指標： 如心血管藥物， 應(yīng)詳細觀察對血壓等的影響；婦科調(diào)經(jīng)藥物，需觀察對婦女月經(jīng)周期相關(guān)指標的影響等。（ 6）觀察時點應(yīng)根據(jù)具體

23、藥物特點和給藥方法的不同來確定。在試驗前1周內(nèi)或盡可能在短時間內(nèi)完成全部檢查指標， 給藥后應(yīng)密切觀察受試者的一般情況、呼吸、心率、血壓、體溫及 EC潴，觀察時點應(yīng)根據(jù)具體藥物特點來確定。一般給藥后 24 小時、 72 小時觀察全部指標，個別藥物可觀察25天。由現(xiàn)不良反應(yīng)者應(yīng)追蹤隨訪，直到恢復(fù)正常。注射劑從給藥開始即需密切觀察受試者可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，并增加相關(guān)安全性指標的檢測時點。（ 7）試驗終止指標耐受性試驗不僅要找出不出現(xiàn)不良反應(yīng)的劑量， 還應(yīng)了解出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)的劑量及其性質(zhì)。 根據(jù)適應(yīng)癥的不同， 應(yīng)預(yù)先規(guī)定出現(xiàn)何種程度的不良反應(yīng)時作為試驗終止指標。 通常以受試者出現(xiàn)半數(shù)輕度不良反應(yīng)為試

24、驗終止指標， 對于抗腫瘤藥物等可規(guī)定出現(xiàn)較嚴重的毒性反應(yīng)作為試驗終止指標。在劑量遞增過程中如出現(xiàn)了不良反應(yīng)，雖未達到設(shè)計的最大劑量，亦應(yīng)終止試驗。在達到最大劑量仍無不良反應(yīng)時，試驗即可結(jié)束。（ 8）劑量設(shè)計根據(jù)藥理毒理研究結(jié)果首先設(shè)計“起始劑量”及“最大劑量”。劑量確定應(yīng)當慎重，以保證受試者安全為原則。起始劑量設(shè)計，下述四種方法可供參考。 Blach well 法：最敏感動物藥物單次給藥毒性的LD50 的1/600 或最小有效劑量的 1/60 以下。改良 Blach well 法（考慮安全性）：兩種動物藥物單次給藥毒性LD5。的1/600及兩種動物藥物重復(fù)給藥毒性的有毒劑量的 1/60 以下，

25、 本法考慮了非臨床研究4 種試驗 （ 包括藥物單次給藥毒性和藥物重復(fù)給藥毒性 ） 的安全因素，較為妥善，是目前常 用的方案。 Dollry 法（考慮有效性）：最敏感動物最小有效劑量的1/501/100或同類藥物臨床治療劑量的1/10 以下。改良 Fibonacci 法（起始劑量較大，用于抗腫瘤藥物）：小鼠藥物單次給藥毒性LD10 的 1/100 或大動物最低毒性劑量的1/401/30為起始劑量。本方法簡單易行，曾較多用。但只憑一二種動物進行估算，LD10 及最低毒性劑量變動幅度較大。由于藥物的不同， 選擇起始劑量的方法也不一樣， 沒有固定模式，應(yīng)視具體情況而定。對那些有明顯藥理活性的中藥新藥，

26、起始劑量還應(yīng)更小。 中藥注射劑過敏反應(yīng)有時在極低劑量即可出現(xiàn)，切不可機械地按動物的劑量折算為人用劑量。最大劑量的估算， 可參考臨床應(yīng)用該類藥物單次最大劑量設(shè)定。 下述二種方法亦可供參考： 動物在藥物重復(fù)給藥毒性研究中引起中毒癥狀或臟器出現(xiàn)可逆性變化的劑量的 1/10 。動物在藥物重復(fù)給藥毒性研究中最大耐受量的1/51/2。如試驗達到最大劑量受試者仍無不良反應(yīng)時，試驗即可結(jié)束。 劑量遞增到出現(xiàn)終止指標或其他較嚴重的不良反應(yīng)時， 雖未達到最大劑量，也應(yīng)終止試驗。（ 9）劑量梯度在“起始劑量”及“最大劑量”的范圍內(nèi)， 按遞增比例分若干個劑量級別， 劑量級別的多少需視藥物的安全范圍大小， 根據(jù)需要而定

27、，一般不少于5個劑量組。先由低劑量開始， 每劑量23人；接近治療量后，每組 68人；在達到最大劑量仍無不良反應(yīng)時， 一般即可終止試驗， 并以此為最大耐受量。 耐受性試驗時，每名受試者只能接受一個劑量的試驗， 不得對同一受試者進行劑 量遞增與累積耐受性試驗， 以確保受試者安全。 每個劑量需要一組受試者， 要在一個劑量組試驗結(jié)束后才能進行下一個劑量組的試驗。通常低劑量試驗如果安全性可靠，再進行下一個劑量的試驗，依此類推。高風(fēng)險品種（如中藥注射劑），建議對起始劑量組受試者逐例進行試驗。2. 連續(xù)給藥耐受性試驗連續(xù)給藥耐受性試驗是在單次給藥的基礎(chǔ)上， 根據(jù)藥物臨床使用的療程， 以劑量遞增的方式分不同的

28、組別連續(xù)給藥， 以對藥物進行更進一步的耐受性和安全性評價。連續(xù)給藥的研究方法與單次給藥基本相同， 但需注意如下問題：（ 1）受試者的選擇：由于連續(xù)給藥的療程較單次給藥長，因此藥物本身對受試者健康的影響更復(fù)雜， 如果藥物對生育、 免 疫功能等方面有影響的話，可考慮以相關(guān)疾病輕型患者為主。（ 2）劑量設(shè)計：連續(xù)給藥耐受性試驗通常至少應(yīng)進行2 個劑量組，每組68人。給藥劑量為單次給藥耐受性試驗未由現(xiàn)不良反應(yīng)的最大劑量 （稱為“最大耐受量”） 下降 1 個劑量進行連續(xù)給藥耐受性試驗。 如試驗中出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)， 則再下降1 個劑量進行另一組試驗；如試驗中未見明顯的不良反應(yīng)，即上升一個劑量（即用最大耐

29、受量）進行耐受性試驗。（ 3）療程：當藥物所擬定適應(yīng)癥預(yù)計臨床治療需要長期給藥時 （如連續(xù)治療6 個月或以上， 或者間斷治療的累計時間大于6 個月），除非受藥物的毒性或藥理作用所禁忌，連續(xù)給藥耐受性試驗建議不少于 4 周。（二）不良事件/ 不良反應(yīng)的觀察與判斷必須確保受試者的安全，在試驗期間必須對所有不良事件進行監(jiān)測并詳細加以記錄，同時為發(fā)生任何不良事件 / 不良反應(yīng)的受試者提供有效的醫(yī)療處理。 對不良事件的判斷不僅要回答是否與藥物有關(guān)，還要考慮是否與劑量相關(guān)。鑒于中藥有性味、歸經(jīng)的特殊性，I期臨床試驗也可研究與中藥藥性相關(guān)的不良反應(yīng)。（三）I期耐受性試驗的總結(jié)要點由負責(zé)I期耐受性試驗的主要研

30、究者作由總結(jié)?？偨Y(jié)內(nèi)容主要包括：未發(fā)生不良反應(yīng)的劑量；發(fā)生不良反應(yīng)的劑量；不良反應(yīng)的表現(xiàn)，發(fā)生時間，持續(xù)時間，有無前期征兆等。如發(fā)現(xiàn)個別受試者出現(xiàn)的嚴重不良事件/ 重要不良事件確屬藥物所致，應(yīng)及時進行劑量相關(guān)性分析。 對不良反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸應(yīng)注意觀察是漸次加重還是自行緩解。對不良反應(yīng)分析應(yīng)詳細列表。需明確 I 期臨床試驗的安全劑量， 結(jié)合人體藥代動力學(xué)試驗結(jié)果（如有），推薦n期臨床試驗的劑量、給藥方案、安全性指標等。在推薦n期臨床試驗的劑量時也應(yīng)考慮不良反應(yīng)的危害程度。 不良反應(yīng)危害較輕、 易耐受、 不需處理、 不影響日?；顒诱撸赏扑]較大劑量。 不良反應(yīng)的危害性大的藥物， 盡管用藥劑量在耐受量以下

31、，考慮到個體差異，一旦發(fā)生，后果嚴重，則應(yīng)推薦較小劑量。（四）I期耐受性試驗中應(yīng)注意的問題1如 I 期耐受性試驗的“最大劑量”設(shè)計過低，未達到藥物實際的最大耐受量，將導(dǎo)致得生的n期臨床試驗推薦劑量偏低，可能直接影響n期臨床試驗藥物的有效性。2 耐受性試驗由于受試者例數(shù)較少，因此對受試者在受試過程中出現(xiàn)的變化， 逐例進行專業(yè)分析顯得十分重要。 有些檢測數(shù)據(jù)變化雖在正常參考值范圍內(nèi)， 也應(yīng)從專業(yè)上仔細判斷是否有臨床意義。3 應(yīng)該充分認識到實驗動物與人之間的種屬差異，以及毒理研究所提供的安全劑量與人體試驗存在差距的可能性， 對安全性指標的設(shè)計要全面并科學(xué)評價。4 由于某些受試者受到試驗環(huán)境及知情同意

32、書等的暗示影響，可能會出現(xiàn)頭昏、乏力或胃腸反應(yīng)等癥狀，如果采用隨機、盲法、安慰劑對照等設(shè)計， 會有利于排除上述干擾， 對耐受性試驗結(jié)果作出正確判斷。5 I 期耐受性試驗如果是以患者為受試者，在不增加受試者痛苦的前提下，可同時進行一些無創(chuàng)傷性檢查以觀察藥效。七、中藥新藥臨床試驗設(shè)計的一般考慮如果 I 期臨床試驗結(jié)果支持后續(xù)的臨床試驗， 則應(yīng)根據(jù)臨床試驗計劃， 分階段通過多個不同目的的臨床試驗逐步探索和確證藥物的有效性和安全性。 本章節(jié)重點闡述設(shè)計一項臨床試驗方案時應(yīng)考慮的主要內(nèi)容，包括臨床試驗?zāi)康摹?目標適應(yīng)癥人群、 試驗設(shè)計方法，有效性和安全性評價指標等。（一）試驗?zāi)康拇_定一項中藥新藥的臨床試

33、驗?zāi)康模?需依據(jù)臨床試驗計劃整體考慮， 明確該項臨床試驗是探索性試驗或確證性試驗， 應(yīng)充分評估既往藥理毒理研究或臨床試驗所提供的數(shù)據(jù)， 明確擬開展臨床試驗需回答的問題，并注意各項臨床試驗之間合理有序地銜接。試驗?zāi)康氖窃O(shè)計和制定臨床試驗方案的前提。1確立試驗?zāi)康牡脑瓌t一項臨床試驗設(shè)計一般確定一個主要目的， 根據(jù)需要有時可以有次要試驗?zāi)康摹?需要根據(jù)試驗?zāi)康拿鞔_主要療效指標、 次要療效指標及安全性指標等。2確定試驗?zāi)康牡囊罁?jù)（ 1） 處方組成與擬定的功能主治， 既往臨床應(yīng)用及研究基礎(chǔ)。（ 2）藥理、毒理研究結(jié)果。（ 3）前期的臨床試驗結(jié)果。（ 4）藥品監(jiān)督管理部門的相關(guān)要求。3試驗?zāi)康牡谋硎鲈囼災(zāi)?/p>

34、的的表述應(yīng)清晰明確，主要圍繞受試者、設(shè)計方法、探索性臨床試驗/ 確證性臨床試驗， 有效性和安全性指標等表述，注意突出主要試驗?zāi)康摹?如針對一個中藥復(fù)方制劑， 適應(yīng)癥擬定為 2 型糖尿?。怅巸商撟C） ，試驗?zāi)康谋硎鰹椤耙蕴腔t蛋白復(fù)常率為主要療效指標，采用隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗設(shè)計， 評價受試藥物用于治療2 型糖尿病 （氣陰兩虛證）有效性和安全性的確證性臨床試驗”。（二）臨床試驗設(shè)計方法1臨床試驗設(shè)計的基本原則臨床試驗設(shè)計時必須遵循對照、 隨機和重復(fù)的原則， 這些原則是減少臨床試驗偏倚的基本保障。（ 1）對照為了評價一個藥物的療效和安全性， 必須設(shè)立可供比較的對照。常用的對照

35、有安慰劑對照、陽性藥對照、劑量對照等。（ 2）隨機隨機是指參加臨床試驗的每一個受試者都有相同機會進入試驗組和對照組。 隨機化有利于避免選擇性偏倚， 使得受試者進入試驗組或?qū)φ战M是隨機的， 從而保證各種影響療效評價和安全性評價的因素（已知或未知）在不同組別中分布均衡， 保證了不同組別間的受試者的可比性。（ 3）重復(fù)重復(fù)是指在相同試驗條件下獨立重復(fù)試驗的次數(shù)， 在臨床試驗中指各組受試者的數(shù)量。足夠多的重復(fù)可以增加試驗的可靠性， 從而正確地反映藥物的療效和安全性。 樣本量的計算方法可 參照本原則中“樣本量”的有關(guān)要求和相關(guān)生物統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原 則。2臨床試驗設(shè)計的基本方法（ 1）隨機化隨機化方法通常分為

36、三類： 完全隨機化、 限制性隨機化和適應(yīng)性隨機化。 通常用計算機編程來產(chǎn)生隨機分組方案。 隨機分組方案需有重現(xiàn)性。完全隨機化： 除了對受試者數(shù)量以及各試驗組之間受試者的分配比例有限制外，對隨機化序列的產(chǎn)生不加任何限制。限制性隨機化：主要包括分層、區(qū)組隨機， 是臨床試驗中最常用的方法。 分層因素應(yīng)根據(jù)試驗?zāi)康暮陀绊懺囼灲Y(jié)果的因素來確定，如試驗中心、疾病亞型等都可作為分層因素考慮。 分層對于組間均衡性是有幫助的， 但受試者數(shù)過少時， 層數(shù)不宜過多，否則將給試驗實施和統(tǒng)計帶來困難。 區(qū)組（即分段） 隨機是按區(qū)組隨機地納入受試者， 同一區(qū)組內(nèi)的受試者由于接受治療的時間相近， 當藥物的療效與季節(jié)或時間趨

37、勢有關(guān)時， 有助于增加各組的可比性。當樣本大小、分層因素及區(qū)組長度確定后， 由生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員在計算機上使用統(tǒng)計軟件產(chǎn)生隨機數(shù)字表， 并據(jù)此得到分組方案。協(xié)變量適應(yīng)性隨機化： 也稱為動態(tài)隨機化， 是依據(jù)影響臨床治療效果的預(yù)后因子（協(xié)變量）當前在各組的分布情況， 調(diào)整分組概率，以控制協(xié)變量在各組的平衡。無論應(yīng)用何種隨機化方法， 均應(yīng)重視隨機隱藏， 沒有隨機隱藏的隨機實施過程不是真正的隨機化。（ 2）盲法盲法是為了控制試驗過程中的各種偏倚， 包括評價偏倚、 統(tǒng)計分析時的解釋偏倚等。 臨床試驗根據(jù)設(shè)盲的程度分為開放 （非盲） 、單盲、雙盲。雙盲試驗需要試驗中所采用的處理方法在用藥前或用藥時都無法從

38、感官上識別出來， 且在整個試驗過程中都保持盲態(tài)。如果基于倫理學(xué)和可行性的考慮， 不適宜采用雙盲， 則應(yīng)考慮單盲試驗或開放試驗。 此類試驗需要注意避免由于臨床試驗參與人員可能知道受試者的隨機化分組情況， 而影響進入試驗的受試者分組。同時，在此類試驗中由于受試者知曉所接受的治療，他們可能從心理上對治療作出相應(yīng)的反應(yīng)，對試驗結(jié)果產(chǎn)生偏倚。 即使是療效觀測指標屬于客觀的指標， 如生存率、 病死率等，對于研究者而言， 如果知曉受試者的治療措施， 則對于受試者死因的確定，以及死因的診斷等都有可能引起偏倚。所以，采用單盲或開放試驗均應(yīng)制訂相應(yīng)的控制偏倚的措施， 使已知的偏倚達到最小。另外，當受試藥物和對照藥

39、物的劑型、 用法用量不同時，則采用模擬技術(shù)， 如雙盲雙模擬技術(shù)， 即為受試藥物與對照藥物各準備一種安慰劑， 以達到試驗組與對照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。應(yīng)在試驗方案中說明采用不同設(shè)盲方法的理由， 以及通過其他方法使偏倚達到最小的措施。盲法試驗需要保留盲法操作過程文件的記錄， 并在臨床試驗總結(jié)報告中說明，以附件作為藥品注冊申請文件提交。（ 3）多中心臨床試驗多中心臨床試驗是指由一個主要研究者總負責(zé)， 多個臨床試驗機構(gòu)合作， 按同一臨床試驗方案同時進行的臨床試驗。 多中心試驗可以在較短時間內(nèi)招募試驗所需的受試者，且受試者范圍廣， 用藥的臨床條件廣泛， 試驗的結(jié)果對將來的應(yīng)用更具代表性。多中

40、心臨床試驗要求不同中心的研究者采用相同的試驗方法，所以試驗過程要有嚴格的質(zhì)量控制。3臨床試驗設(shè)計的基本類型在臨床試驗設(shè)計方案中，統(tǒng)計設(shè)計類型的選擇是至關(guān)重要的， 因為它決定了樣本量的估計、 研究過程及其質(zhì)量控制。 因此，應(yīng)根據(jù)試驗?zāi)康暮驮囼灄l件的不同，選擇不同統(tǒng)計設(shè)計方法。（ 1）平行組設(shè)計平行組設(shè)計是指將受試者隨機地分配到試驗的各組， 同時進行臨床試驗。 平行對照不一定只有試驗組和對照組兩個組別， 可為受試藥物設(shè)置多個對照組， 受試藥物也可按若干劑量分組。 對照組的選擇應(yīng)符合設(shè)計方案的要求。 本設(shè)計的優(yōu)點是有利于貫徹隨機化的原則， 避免非處理因素的影響， 增強試驗組和對照組的可比性，控制試驗

41、誤差和偏性。（ 2）交叉設(shè)計交叉設(shè)計是一種特殊的自身對照設(shè)計， 將每個受試者隨機地在兩個或多個不同試驗階段接受指定的處理 （受試藥物和對照藥物） 。這種設(shè)計有利于控制個體間的差異，減少受試者人數(shù)。最簡單的交叉設(shè)計是2X2形式（AB/BA）。每個受試者需經(jīng)歷如下幾個試驗過程，即篩選期、第一試驗階段、洗脫期、第二試驗階段。 在兩個試驗階段分別觀察兩種藥物的療效和安全性。 交叉設(shè)計資料分析時易于混雜延滯效應(yīng) （前一個試驗階段處理效應(yīng)對后一階段試驗的影響）。由于2X2交叉設(shè)計不能檢測延滯效應(yīng)，使用該設(shè)計需說明如何消除延滯效應(yīng)， 或可采用重復(fù)交叉設(shè)計， 例如ABBA/BAA破計。每個試驗階段后需安排足夠

42、長的洗脫期（5至 7 個藥物消除半衰期） ，以消除前一階段的延滯效應(yīng)對后一階段試驗的影響。 交叉設(shè)計要求每個階段的病情經(jīng)恰當?shù)南疵摵缶哂锌杀刃裕?多用于控制病情的藥物的臨床試驗， 對于進行性疾病或有望治愈的疾病不能使用交叉設(shè)計。（ 3）析因設(shè)計析因設(shè)計是將試驗中涉及的各因素的所有水平進行完全交叉而形成份組的試驗設(shè)計，用于檢驗各因素間是否存在交互作用， 或通過比較找出最佳組合， 或比較各因素不同水平的效應(yīng)大小。 析因設(shè)計缺點在于當因素過多或因素的水平數(shù)過多時， 分組較多，因此所需要的樣本量太多。所以，進行析因設(shè)計一般要求處理因素最好在4 個以內(nèi) , 各因素包括的水平數(shù)也不宜劃分得過多。（ 4）成

43、組序貫設(shè)計成組序貫設(shè)計是將整個臨床試驗分成幾批，逐批序貫進行，每一批受試者試驗結(jié)束后， 及時對主要變量 （包括有效性和安全性）進行分析，一旦可以得出結(jié)論（無效結(jié)論或有效結(jié)論）即停止試驗。每一批受試者中試驗組與對照組的例數(shù)相等或比例相同，且不宜太少，批次以不大于5 為宜， 以減少多次揭盲帶來的a消耗。統(tǒng)計學(xué)方法必須事先說明關(guān)于處理結(jié)果和病例所指定的處理（如破盲）信息的可獲得性。該設(shè)計的優(yōu)勢在于當受試藥物的療效明顯優(yōu)于對照藥物或安全性風(fēng)險明顯高于對照藥物時，可以較早終止臨床試驗， 縮短試驗時間， 減少受試者的數(shù)量和風(fēng)險暴露的時間。受試者以序貫的方式分批入組，對臨床觀察結(jié)果定期進行評估，盲底要求一次

44、產(chǎn)生，分批揭盲和分析。成組序貫設(shè)計是一種方便的進行期中分析的方法。 盡管成組序貫設(shè)計不是唯一的可用于期中分析的方法， 但它應(yīng)用得最廣泛。 成組序貫的實施要求由申請人設(shè)立一個獨立的數(shù)據(jù)安全監(jiān)查委員會， 定期對研究進展、 安全性數(shù)據(jù)和有效性終點進行評估， 向申請人建議是否繼續(xù)或停止試驗。（ 5）加載設(shè)計加載設(shè)計是聯(lián)合治療設(shè)計的一種方法， 當所研究的疾病已經(jīng)有一種標準治療并且被證實能夠降低該病的病死率、復(fù)發(fā)率等時， 基于倫理學(xué)原則， 臨床試驗時一般不宜中斷原來的標準治療，只能繼續(xù)保持。如果使用安慰劑的盲法對照設(shè)計，則所有受試者在接受這種標準治療的基礎(chǔ)上，隨機給予受試藥物和安慰劑治 療。由于加載設(shè)計通

45、常是在現(xiàn)有臨床標準治療基礎(chǔ)上加上受試藥物或安慰劑，得到的療效是多種施加因素的結(jié)果，必然給受試藥物的療效確認帶來困難。一般在臨床試驗中僅采用安慰劑對照 難以實施，或僅以標準治療作陽性對照難以評價，為了保護受試者，客觀評價藥物的真實效應(yīng)時可考慮加載設(shè)計。如果聯(lián)合用藥方能體現(xiàn)中藥新藥的臨床價值，也可以采用加載試驗設(shè)計。在采用加載設(shè)計時，所選擇的標準治療應(yīng)被公認，療效指標要明確和恰當，應(yīng)能反映由所加載藥物的作用。受試者選擇應(yīng)有 可比性，一般篩選由既往使用標準治療已經(jīng)取得最大療效，但未達到治療目標，同時病情保持穩(wěn)定的目標適應(yīng)癥人群作為受試 者。在采用加載設(shè)計時， 應(yīng)注意標準治療的標準化和一致性，其中包括

46、規(guī)定允許標準治療的條件，允許使用藥物的種類及其劑 量、方法，使用的時間等。觀測指標選擇應(yīng)全面，除了評價受試 者疾病主要療效指標外，有時一些標準治療藥物的耗用量或使用 頻率，莫些標準治療已知不良反應(yīng)發(fā)生的頻率或嚴重程度的改 變，也可能作為評價藥物作用的指標。當標準治療所用藥物的作用機制與受試藥物不同時，加載設(shè)計研究顯得更加有效。由于加載設(shè)計取得的是一種聯(lián)合治療效 果，對受試藥物作用的評價要恰如其分。同時需要注意的是，加載試驗設(shè)計還需證明沒有影響或干擾標準治療的有效性。加載設(shè)計的缺陷： 由于是多種藥物同時使用， 容易受到混雜偏倚的影響。 出現(xiàn)罕見或不常見的不良反應(yīng)時， 往往無法確定是由哪種藥物或兩

47、種藥物共同造成的， 受試者需要承擔(dān)兩種藥物未知的混合作用的風(fēng)險， 解釋有時顯得較為復(fù)雜或困難。 如標準治療本身的療效過高， 由于“天花板”效應(yīng)導(dǎo)致無法鑒別藥物的療效。加載設(shè)計由于存在以上缺陷，故使用時需慎重。（ 6）劑量- 效應(yīng)研究設(shè)計中藥有效成份和有效部位制劑等需進行劑量 - 效應(yīng)關(guān)系研究。中藥復(fù)方制劑一般也應(yīng)進行劑量- 效應(yīng)關(guān)系研究。中藥新藥劑量-效應(yīng)的探索性臨床試驗通常在n期臨床試驗中完成， 其研究設(shè)計的類型一般有平行量效研究、 交叉量效研究、強制劑量滴定和供選擇的劑量滴定等。平行量效研究是劑量研究中的常用設(shè)計方法。 即隨機平行的劑量效應(yīng)研究，把受試者隨機分為數(shù)個有各自固定劑量的組。固定

48、劑量指最終的或維持的劑量；受試者可開始時即用此劑量，也可以安全地逐漸滴定到此劑量（ 通常是通過強制的滴定方案 ） 。在以上二種情況下， 最終劑量應(yīng)維持足夠的時間來進行量效關(guān)系比較研究。在平行量效研究中， 中藥有效成份、 中藥有效部位的制劑應(yīng)設(shè)置多個劑量組，通過試驗獲得劑量 - 效應(yīng)曲線，以證明劑量 -效應(yīng)關(guān)系；中藥復(fù)方制劑除安慰劑組以外至少應(yīng)有 23個劑量組。在平行量效研究中，即使未設(shè)立對照，也可以進行劑量 -效應(yīng)研究。 值得注意的是， 如果選擇的多個劑量過大或劑量組間劑量梯度過小， 則有可能導(dǎo)致不能形成量效曲線， 無法獲得量效關(guān)系。 在此情況下，如果試驗中設(shè)置了安慰劑對照，并且某劑量組與安慰

49、劑組效應(yīng)差別有統(tǒng)計學(xué)意義， 則可以說明藥物存在量效關(guān)系。因此，建議在符合倫理的前提下使用安慰劑對照。另外，增加陽性對照也可以為劑量的確定提供一定的依據(jù)。一般情況下，劑量- 效應(yīng)關(guān)系臨床試驗要求各劑量組的效應(yīng)形成較完整的量效曲線，量效曲線一般采用曲線擬合的方法獲得， 擬合的曲線應(yīng)有統(tǒng)計學(xué)意義。 一般不要求各劑量組間兩兩比較顯示出統(tǒng)計學(xué)差異。 對于中藥復(fù)方制劑， 由于劑量組設(shè)置相對較少， 則應(yīng)采用組間效應(yīng)兩兩比較來確定量效關(guān)系， 最終推薦的最佳劑量其效應(yīng)與其他劑量組的效應(yīng)比較， 至少有一個劑量組的差異應(yīng)該表現(xiàn)出有統(tǒng)計學(xué)意義的趨勢。一般而言，設(shè)置的劑量組越多、 劑量梯度越合理，每組所需的樣本量越小，

50、反之所需的樣本量則越多。此外也可以選擇交叉量效研究、 強制劑量滴定等試驗設(shè)計方法進行劑量-效應(yīng)研究。（三）受試者的選擇與退出選擇合格受試者， 是設(shè)計和實施臨床試驗的重要環(huán)節(jié)。 受試者的選擇是根據(jù)臨床試驗?zāi)康膩頉Q定的， 恰當?shù)募膊∨c中醫(yī)證候診斷標準是確保樣本同質(zhì)的關(guān)鍵。 尤其是多中心臨床試驗， 為了選擇合適的受試者， 試驗設(shè)計中應(yīng)確定統(tǒng)一的目標適應(yīng)癥受試者診斷標準（包括疾病與中醫(yī)證候）、入選標準、排除標準、退出試驗標準、剔除病例標準等。1. 受試者選擇標準（ 1）診斷標準臨床試驗設(shè)計時應(yīng)根據(jù)所確定的適應(yīng)癥， 分別列出西醫(yī)、 中醫(yī)診斷標準及中醫(yī)證候辨證標準， 并注明診斷標準的來源， 如國際、 國內(nèi)

51、標準，包括政府主管部門、 全國性學(xué)術(shù)組織制訂的診斷標準和權(quán)威性著作標準、行業(yè)學(xué)會性學(xué)術(shù)組織制訂的診斷標準等。診斷標準原則上要公認、先進、可行。（ 2）入選標準入選標準是指納入的合格受試者所應(yīng)具備的條件。 臨床試驗方案應(yīng)預(yù)先明確受試者入組試驗的標準并在實施中嚴格執(zhí)行。入選標準包括： 西醫(yī)疾病診斷標準， 有關(guān)病情與病程的分期、分型、分級的標準或規(guī)定；中醫(yī)疾病與證候診斷標準； 相關(guān)實驗室指標和治療情況的具體要求； 對年齡、 性別、 婚姻狀況的規(guī)定； 對職業(yè)、居住地、個人嗜好狀況的規(guī)定；受試者知情同意并簽署 知情同意書的規(guī)定等。 臨床試驗設(shè)計時可根據(jù)臨床試驗?zāi)康牡男枰x擇合理的入選標準。（ 3）排除標

52、準排除標準是指不應(yīng)該被納入試驗的各種受試者情況， 其目的在于排除這些情況對于研究結(jié)論的影響。一般宜考慮下列內(nèi)容：同時患有其他可能影響對目標適應(yīng)癥的診斷與療效判斷的疾病、證候或合并癥者。已接受有關(guān)治療， 可能影響對有效性、 安全性指標評價者。伴有可能影響療效指標與安全性指標觀測、 判斷的其他生理或病理狀況，如月經(jīng)期，或有心、腦、肝、腎及造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者。某些可能處于高風(fēng)險的人群， 如孕婦、未成年人、高齡患者、過敏體質(zhì)或既往有受試藥物或其所含成份的不良反應(yīng)史者、病情危篤而有意外事件發(fā)生可能者、 或疾病的晚期患者。除非是出于臨床試驗?zāi)康牡男枰２缓献髡撸?如不愿意接受研究措施或因患有精神等

53、疾患不能合作者。其他：如依從性差，或因莫種原因不能按期隨訪者。（ 4）退出試驗標準分為研究者決定的退出試驗和受試者自行退出試驗兩種情 況。研究者決定的退出： 是指已經(jīng)入選的受試者在試驗過程中出現(xiàn)了不宜繼續(xù)進行試驗的情況， 研究者決定該病例退出試驗。 但研究者決定該病例退出試驗時， 應(yīng)依據(jù)預(yù)先制定的退出試驗標準實施。 通常，在一些危重病、 可能帶來不良后果的疾病的臨床試驗中， 制定退出試驗標準對于保護受試者權(quán)益， 使其及時獲得更有效的治療很有必要。在制訂退出試驗標準時可考慮以下情況：病情控制情況。 在臨床試驗中， 受試者在一定時間內(nèi)病情未達到某種程度的改善， 以至于低于現(xiàn)有臨床療效， 盡管尚未完

54、成規(guī)定的療程， 但為了保護受試者， 研究者可決定讓該受試者退出試驗， 接受其他有效治療。 該病例應(yīng)按“無效”病例進行統(tǒng)計。合并癥、 并發(fā)癥及特殊生理變化情況。 在臨床試驗期間受試者發(fā)生了某些合并癥、 并發(fā)癥或特殊生理變化， 以至于不適宜繼續(xù)接受試驗。受試者依從性情況。 根據(jù)受試者在受試藥物的使用、 合并用藥、接受隨診等方面違背臨床試驗方案的程度作出規(guī)定。在雙盲的試驗中破盲或需要緊急揭盲的情況。發(fā)生嚴重不良事件及重要不良事件等， 不適宜繼續(xù)接受試驗的情況。受試者自行退出試驗：根據(jù)知情同意書的規(guī)定, 受試者有權(quán)中途退出試驗；或受試者雖未明確提出退出試驗, 但不再接受受試藥物及檢測而失訪，也屬于“退

55、出”（ 或稱“脫落”）。受試者自行退出存在多種原因， 如自覺療效不佳， 對某些不良反應(yīng)感到難以耐受， 因故不能繼續(xù)接受臨床試驗， 經(jīng)濟因素，或未說明原因等。應(yīng)盡可能了解其退出的原因，并加以記錄。無論是研究者還是受試者決定退出試驗的病例，應(yīng)盡量追蹤， 尤其是因安全性原因退出試驗的病例， 應(yīng)繼續(xù)隨訪監(jiān)測和記錄受試者的轉(zhuǎn)歸。 應(yīng)保留研究病歷和病例報告表， 并以其最后一次的檢測結(jié)果結(jié)轉(zhuǎn)為最終結(jié)果， 對其療效和不良反應(yīng)數(shù)據(jù)納入全數(shù)據(jù)集分析。（ 5）剔除病例標準在分析數(shù)據(jù)時，不同的數(shù)據(jù)集應(yīng)有相應(yīng)的病例剔除標準。如受試者不符合納入標準而被誤納入試驗； 或符合排除標準中任一項者； 或雖符合納入標準而納入后未曾用藥者； 或無任何復(fù)診記錄者； 或受試者于試驗期間違背方案自行換藥或加用非規(guī)定范圍內(nèi)治療用藥，特別是合