新型抗凝藥物研究展望

1、新型抗凝藥物研究展望新型抗凝藥物研究展望北京大學(xué)人民醫(yī)院 李玉珍靜脈血栓栓塞癥（靜脈血栓栓塞癥（VTE）包括深靜脈血栓（）包括深靜脈血栓（DVT）、）、肺栓塞（肺栓塞（PE），是繼缺血性心臟病和卒中之后位列第），是繼缺血性心臟病和卒中之后位列第三位的心血管疾病。三位的心血管疾病。在醫(yī)院所有死亡病例中，在醫(yī)院所有死亡病例中，VTE約占約占10%，歐盟，歐盟6國，每國，每年癥狀性年癥狀性VTE發(fā)生總數(shù)發(fā)生總數(shù)100萬，死亡病例數(shù)超過艾滋萬，死亡病例數(shù)超過艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的總和。病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的總和。美國死亡病例超過美國死亡病例超過29.6萬萬/年，

2、致死性年，致死性PE在死亡前確診在死亡前確診不到不到50%。國際上相關(guān)指南已將預(yù)防國際上相關(guān)指南已將預(yù)防VTE列為降低住院患者死亡列為降低住院患者死亡率最重要的策略之一。率最重要的策略之一。高凝狀態(tài)高凝狀態(tài)惡性腫瘤惡性腫瘤妊娠和圍產(chǎn)期妊娠和圍產(chǎn)期雌激素治療雌激素治療創(chuàng)傷或下肢、髖部、腹部或骨盆手術(shù)創(chuàng)傷或下肢、髖部、腹部或骨盆手術(shù)炎性腸道疾病炎性腸道疾病腎病綜合征腎病綜合征膿毒血癥膿毒血癥易栓癥易栓癥血管壁損傷血管壁損傷創(chuàng)傷或手術(shù)創(chuàng)傷或手術(shù)靜脈穿刺術(shù)靜脈穿刺術(shù)化學(xué)刺激化學(xué)刺激心臟瓣膜疾病或瓣膜置換術(shù)心臟瓣膜疾病或瓣膜置換術(shù)動脈粥樣硬化癥動脈粥樣硬化癥留置導(dǎo)管留置導(dǎo)管循環(huán)淤滯循環(huán)淤滯房顫房顫左心室

3、功能障礙左心室功能障礙活動受限或癱瘓活動受限或癱瘓靜脈機能不全或靜脈曲張靜脈機能不全或靜脈曲張腫瘤、肥胖或妊娠造成的腫瘤、肥胖或妊娠造成的靜脈閉塞靜脈閉塞維柯氏三角，顯示了血流異常（循環(huán)淤滯）、血管壁異常（血管壁損傷）以及凝血因子異常（高凝狀態(tài)）維柯氏三角，顯示了血流異常（循環(huán)淤滯）、血管壁異常（血管壁損傷）以及凝血因子異常（高凝狀態(tài)）在靜脈血栓栓塞癥發(fā)生中的作用在靜脈血栓栓塞癥發(fā)生中的作用VTE發(fā)生的危險因素發(fā)生的危險因素 手術(shù)操作破壞血管壁手術(shù)操作破壞血管壁 手術(shù)造成血流阻斷手術(shù)造成血流阻斷 術(shù)后限制活動引起患者靜脈血流淤滯術(shù)后限制活動引起患者靜脈血流淤滯 大面積損傷造成凝血系統(tǒng)應(yīng)激性改變

4、大面積損傷造成凝血系統(tǒng)應(yīng)激性改變骨科大手術(shù)成人患者中骨科大手術(shù)成人患者中VTE的發(fā)生率的發(fā)生率凝血凝血因子因子同義名稱同義名稱生理作用生理作用病理表現(xiàn)病理表現(xiàn)纖維蛋白原纖維蛋白原血漿蛋白的一種主要成分。纖維蛋白原活性的前體，受凝血血漿蛋白的一種主要成分。纖維蛋白原活性的前體，受凝血酶的催化作用形成纖維蛋白酶的催化作用形成纖維蛋白嚴(yán)重肝功能障礙時，合成減少，凝血時嚴(yán)重肝功能障礙時，合成減少，凝血時間延長，纖維蛋白原缺乏癥時明顯減少間延長，纖維蛋白原缺乏癥時明顯減少凝血酶原凝血酶原在凝血酶原激活物和鈣離子的催化下形成凝血酶在凝血酶原激活物和鈣離子的催化下形成凝血酶嚴(yán)重肝功能障礙時，合成減少，凝血時

5、嚴(yán)重肝功能障礙時，合成減少，凝血時間延長間延長組織因子；組織凝血活素組織因子；組織凝血活素只存在于組織中，與鈣離子及某些血漿凝血因子（只存在于組織中，與鈣離子及某些血漿凝血因子（、）形成凝血酶原激活物）形成凝血酶原激活物鈣離子鈣離子參與內(nèi)源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促進(jìn)凝血酶原參與內(nèi)源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促進(jìn)凝血酶原形成凝血酶及纖維蛋白原形成纖維蛋白形成凝血酶及纖維蛋白原形成纖維蛋白血液濃度降低后，凝血時間延長血液濃度降低后，凝血時間延長易變因子；血漿加速球蛋白易變因子；血漿加速球蛋白參與內(nèi)源性和外源性凝血酶原激活物的形成參與內(nèi)源性和外源性凝血酶原激活物的形成缺乏時引起類血友

6、病甲（副血友?。┤狈r引起類血友病甲（副血友?。┭寮铀偾虻鞍籽寮铀偾虻鞍滓蜃右蜃愚D(zhuǎn)變過程的中間產(chǎn)物，作用同因子轉(zhuǎn)變過程的中間產(chǎn)物，作用同因子前轉(zhuǎn)變素前轉(zhuǎn)變素參與外源性凝血酶原激活物的形成參與外源性凝血酶原激活物的形成缺乏時引起類血友病乙缺乏時引起類血友病乙抗血友病球蛋白抗血友病球蛋白參與內(nèi)源性凝血酶原激活物的形成參與內(nèi)源性凝血酶原激活物的形成缺乏時患血友病甲，即傳統(tǒng)所謂的血友缺乏時患血友病甲，即傳統(tǒng)所謂的血友病病血漿凝血活素成分血漿凝血活素成分同上同上缺乏時患血友病乙缺乏時患血友病乙 斯多特拍勞因子斯多特拍勞因子參與內(nèi)源性和外源性凝血酶原激活物的形成參與內(nèi)源性和外源性凝血酶原激活物的形成血

7、漿凝血活素前質(zhì)血漿凝血活素前質(zhì)參與內(nèi)源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子參與內(nèi)源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子缺乏時患血友病丙缺乏時患血友病丙接觸因子接觸因子血液與粗糙表面接觸后被激活，從而在鈣離子及血小板第血液與粗糙表面接觸后被激活，從而在鈣離子及血小板第3 3因因子作用下與某些血漿凝血因子（子作用下與某些血漿凝血因子（、）作用）作用形成內(nèi)源性凝血酶原激活物形成內(nèi)源性凝血酶原激活物缺乏時凝血時間延長缺乏時凝血時間延長纖維蛋白穩(wěn)定因子纖維蛋白穩(wěn)定因子促進(jìn)纖維蛋白原的聚合，參與纖維蛋白凝塊的形成促進(jìn)纖維蛋白原的聚合，參與纖維蛋白凝塊的形成 各種凝血因子的生理作用及病理表現(xiàn)各種凝血因子

8、的生理作用及病理表現(xiàn) a a a a Ca2+ a Ca2+ a (凝血酶原凝血酶原) (凝血酶凝血酶) 纖維蛋白原纖維蛋白原 纖維蛋白纖維蛋白肝素對凝血因子的抑制作用肝素對凝血因子的抑制作用內(nèi)在凝血途徑內(nèi)在凝血途徑外在凝血途徑外在凝血途徑 抗凝血酶抗凝血酶（Antithrombin,ATAntithrombin,AT） 蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)C C (Protein(Protein C ,C ,抗凝蛋白抗凝蛋白C)C)u ATAT 由肝細(xì)胞合成，為絲氨酸蛋白酶抑制劑由肝細(xì)胞合成，為絲氨酸蛋白酶抑制劑. .結(jié)結(jié)構(gòu)中含精氨酸殘基，作用于以絲氨酸為活性中心的凝血構(gòu)中含精氨酸殘基，作用于以絲氨酸為活性中心的凝

9、血因子因子aa、aa、aa、aa和和aa，與活性中心的絲氨酸，與活性中心的絲氨酸殘基以殘基以1:11:1形式結(jié)合為復(fù)合物，使其失活，產(chǎn)生抗凝形式結(jié)合為復(fù)合物，使其失活，產(chǎn)生抗凝 抗凝物質(zhì)抗凝物質(zhì)抗凝藥物的發(fā)展簡史抗凝藥物的發(fā)展簡史Alban. Eur J Clin Invest 2005 有效、安全、方便有效、安全、方便1930s1940s1980s1990s2000s普通肝素: 多個作用靶點，注射VKAs: 多個作用靶點，口服LMWHs: 多個作用靶點，皮下注射直接凝血酶抑制劑: 單個靶點，口服和注射間接Xa因子抑制劑:雙靶點，注射直接Xa因子抑制劑單個靶點，口服現(xiàn)在現(xiàn)在DTIs, dire

10、ct thrombin inhibitors（直接凝血酶抑制劑）ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接靜脈間接Xa抑制劑抑制劑2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林華法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制劑抑制劑200830年代普通肝素進(jìn)入臨床應(yīng)用年代普通肝素進(jìn)入臨床應(yīng)用IIa靜脈直接靜脈直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑1990s普通肝素普通肝素抗凝機制抗凝機制外源

11、性凝血外源性凝血途徑途徑Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素肝素內(nèi)源性凝血途徑內(nèi)源性凝血途徑11普通肝素并非臨床的最佳選擇普通肝素并非臨床的最佳選擇ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接靜脈間接Xa抑制劑抑制劑2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林華法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制劑抑制劑200840年代華法林進(jìn)入

12、臨床年代華法林進(jìn)入臨床IIa靜脈直接靜脈直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑1990s華法林并非臨床的最佳選擇華法林并非臨床的最佳選擇ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接靜脈間接Xa抑制劑抑制劑2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林華法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制劑抑制劑200880年代低分子肝素進(jìn)入臨床年代低分子肝素進(jìn)入臨床IIa靜脈直接靜脈直接凝血酶抑制劑

13、凝血酶抑制劑1990s低分子肝素低分子肝素抗凝機制抗凝機制外源性凝血外源性凝血途徑途徑Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426肝素肝素/LMWH內(nèi)源性凝血途徑內(nèi)源性凝血途徑普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量15000d有相似的抗有相似的抗Xa與抗與抗IIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量4000-5000d 抗抗Xa大于抗大于抗IIa活性活性(抗抗Xa：抗：抗IIa=24:1)低分子肝素低分子肝素抗凝機制抗凝機制ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haemato

14、l 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-117517低分子肝素并非臨床的最佳選擇低分子肝素并非臨床的最佳選擇臨床急需新型、口服抗凝藥物臨床急需新型、口服抗凝藥物理想抗凝藥物的特點理想抗凝藥物的特點u口服u療效可預(yù)測u治療窗寬u固定劑量u無需監(jiān)測u與食物、藥物相互作用小新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥物的新型抗凝藥物的研發(fā)要克服傳統(tǒng)抗凝藥

15、物的諸多不足諸多不足新型抗凝藥物的研發(fā)新型抗凝藥物的研發(fā)外源性凝血外源性凝血途徑途徑Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426內(nèi)源性凝血途徑內(nèi)源性凝血途徑XaXa因子理想的作用靶點因子理想的作用靶點uXa因子抑制劑只是減少凝血酶（IIa因子）的產(chǎn)生，而不會影響已經(jīng)生成的凝血酶，因此不會影響初級止血功能。u一分子Xa因子會催化產(chǎn)生1000分子的凝血酶。理論上講，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更強的抗凝作用。uXa因子作用單一（促凝和促炎），而凝血酶作用復(fù)雜（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。從理論上講，抑制凝血酶比抑制Xa因子具有更多抗凝以外的不確定的多效性。uX

16、a因子抑制劑有更寬的治療窗。020406080100120050100150200250凝固時間 (s)凝血酶凝血酶Xa因子因子酶稀釋（Enzyme dilution）McCart. Ann Pharmacotherap 2002;36:104257 Esmon, ISTH 2005 Ieko et al. J Thromb Haemost 2004;2:61280年代磺達(dá)肝癸鈉發(fā)現(xiàn)年代磺達(dá)肝癸鈉發(fā)現(xiàn)1981-82 特殊的戊糖序列是肝素與特殊的戊糖序列是肝素與AT的結(jié)合位點的結(jié)合位點ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接靜脈

17、間接Xa抑制劑抑制劑2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林華法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制劑抑制劑20082002年磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)入臨床年磺達(dá)肝癸鈉進(jìn)入臨床IIa靜脈直接靜脈直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑1990s磺達(dá)肝癸鈉：間接Xa因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉抗凝機制抗凝機制外源性凝血外源性凝血途徑途徑Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426內(nèi)源性凝血途徑內(nèi)源性凝血途徑戊糖戊糖抗凝血酶抗凝

18、血酶III普通肝素普通肝素平均分子量平均分子量15000d有相似的抗有相似的抗Xa與抗與抗IIa活性活性低分子肝素低分子肝素平均分子量平均分子量4000-5000d 抗抗Xa大于抗大于抗IIa活性活性戊糖戊糖分子量分子量1728d只有抗只有抗Xa活性活性磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉作用機制示意圖作用機制示意圖ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;

19、337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175磺達(dá)肝癸鈉磺達(dá)肝癸鈉u借助抗凝血酶間接抑制Xa因子 只抑制游離的Xa因子u皮下注射u臨床試驗中,血小板減少癥發(fā)生率與依諾肝素相當(dāng)(24.9% vs. 35.3%)u無需進(jìn)行凝血功能監(jiān)測u與依諾肝素相比：l 磺達(dá)肝癸鈉預(yù)防骨科大手術(shù)后VTEVTE的療效優(yōu)于依諾肝素或與依諾肝素相當(dāng)l 可能增加出血風(fēng)險 在單個研究中，磺達(dá)肝癸鈉組的出血事件發(fā)生率有增加趨勢，但未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性差異 在薈萃分析中，磺達(dá)肝癸鈉組大出血事件發(fā)生率要高于依諾肝素組 (2.7% Vs.

20、1.7%,P=0.008)1.Arixtra. Summary of product characteristics2.Turpie AG, et al. Arch Intern Med. 2002;162:1833-1840.3.Drugs 2004;64(14):1575-1596.ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接靜脈間接Xa抑制劑抑制劑2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Prote

21、in C,S)華法林華法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制劑抑制劑20082004年希美加群進(jìn)入臨床年希美加群進(jìn)入臨床IIa靜脈直接靜脈直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑1990s20062006年因為肝臟毒性而撤市年因為肝臟毒性而撤市2008年達(dá)比加群年達(dá)比加群 直接直接IIa抑制劑抑制劑達(dá)比加群達(dá)比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白原達(dá)比加群與依諾肝素相比達(dá)比加群與依諾肝素相比預(yù)防預(yù)防VTE的療效及安全性均相似的療效及安全性均相似u達(dá)比加群III期臨床試驗的匯集分析 RE-MODEL: 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù); 40 m

22、g 依諾肝素 一日一次 RE-MOBILIZE: 全膝關(guān)節(jié)置換術(shù): 依諾肝素 30 mg 一日兩次 RE-NOVATE: 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù); 40 mg 依諾肝素 一日一次依諾肝素方案依諾肝素方案達(dá)比加群達(dá)比加群(220 mg)相對危險度相對危險度,*(95% CI)總總VTE , %20.321.3 1.05(0.871.26)重大重大VTE, % 3.3 3.0 0.94(0.611.44)大出血大出血, % 1.4 1.4 0.94(0.511.75)Data from Wolowacz SE et al. Thromb Haemost 2009;101:7785. *Random eff

23、ects analysisATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接靜脈間接Xa抑制劑抑制劑2002IIa口服直接口服直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華法林華法林1940sXa口服直接口服直接Xa抑制劑抑制劑20082008年利伐沙班進(jìn)入臨床年利伐沙班進(jìn)入臨床IIa靜脈直接靜脈直接凝血酶抑制劑凝血酶抑制劑1990sXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白原纖

24、維蛋白原利伐沙班利伐沙班Rivaroxaban利伐沙班利伐沙班直接直接Xa因子因子抑制劑抑制劑利伐沙班：第一個口服直接利伐沙班：第一個口服直接XaXa因子抑制劑因子抑制劑u商品名：拜瑞妥（Xarelto) 通用名：利伐沙班（Rivaroxaban) u特異性、競爭性直接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成u抑制游離的、纖維蛋白結(jié)合的Xa因子以及凝血酶原酶復(fù)合物的Xa因子u對血小板聚集無直接作用，不會影響止血過程Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:59008; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:51421.

25、噁唑烷酮(母核）5-氯-氮-(5S)-2-氧-3-4-（3-氧-4-嗎啉基）苯基-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺人人Xa因子與利伐沙班的復(fù)合物因子與利伐沙班的復(fù)合物利伐沙班具有可預(yù)測的藥代動力學(xué)性質(zhì)利伐沙班具有可預(yù)測的藥代動力學(xué)性質(zhì)u生物利用度高 (10mg，接近100%)u快速起效（給藥后24小時血藥濃度達(dá)峰值）u平均終末半衰期 711小時（60歲老年人：1113小時）u與藥物之間相互作用小u雙通道排泄 1/3以原型從腎臟排泄 2/3 以無活性代謝物從肝臟代謝（利伐沙班為CYP3A4 及Pgp的底物） 多次給藥后無蓄積 無主要或活性代謝物u不受食物影響u無需凝血功能監(jiān)測Kubitza

26、 et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; Clin Pharmacol Ther 2005; Blood 2006; Weinz et al. ISSX 2004NSAIDs, non-steroid anti-inflammatory drug利伐沙班具有可預(yù)測的藥效學(xué)性質(zhì)利伐沙班具有可預(yù)測的藥效學(xué)性質(zhì)（I、II期臨床研究）期臨床研究）u在健康人群和骨科大手術(shù)的患者中，利伐沙班血藥濃度和凝血酶原時間的關(guān)系是一致的健康人群 (I期)骨科大手術(shù)患者（ II期）利伐沙班血藥濃度利伐沙班血藥濃度 (g/l)0100 200 300 400 500 600 700 8000

27、102030405060觀察值觀察值模型預(yù)測值模型預(yù)測值 利伐沙班血藥濃度利伐沙班血藥濃度(g/l)0100200300400500600凝血酶原時間 (s)01020304050Kubitza et al. Eur J Clin Pharmacol 2005; Graff et al. J Clin Pharmacol 2007; Mueck et al. Clin Pharmacokinet 2008u利伐沙班對Xa因子活性的抑制呈劑量依賴性，導(dǎo)致凝血酶原時間延長和抑制凝血酶的產(chǎn)生u利伐沙班的血藥濃度與藥效學(xué)作用密切相關(guān)，也就是延長凝血酶原時間和抑制凝血酶產(chǎn)生凝血酶原時間 (s)利伐沙班可

28、以固定劑量給藥利伐沙班可以固定劑量給藥基于基于I、II期臨床研究，利伐沙班在下列人群中無需調(diào)整劑量：期臨床研究，利伐沙班在下列人群中無需調(diào)整劑量：u年齡( 研究范圍：1894 歲)u性別u體重 (研究范圍 ：37173 kg )u輕中度腎功能損害 (5080 ml/min, 輕度損害; 3049 ml/min, 中度損害)u輕度肝損 (ChildPugh A)Kubitza et al. J Clin Pharmacol 2006; Blood 2006; Halabi et al. Blood 2006; Mueck et al. Clin Pharmacokinet 2008利伐沙班能否與

29、其他藥物聯(lián)用？利伐沙班能否與其他藥物聯(lián)用？下列藥物全身應(yīng)用時，不推薦同時給予下列藥物全身應(yīng)用時，不推薦同時給予利伐沙班：利伐沙班：u吡咯類抗真菌藥 -酮康唑 -伊曲康唑 -伏立康唑 -泊沙康唑uHIV蛋白酶抑制劑u拜瑞妥可與氟康唑謹(jǐn)慎地合并使用拜瑞妥與下列藥物聯(lián)用，無有臨床拜瑞妥與下列藥物聯(lián)用，無有臨床意義的相互作用：意義的相互作用：u乙酰水楊酸（500mg）u萘普生（500mg）u依諾肝素（40mg,單次）u地高辛u雷尼替丁u阿托伐他丁u氯吡格雷（300 mg負(fù)荷劑量，隨后75 mg維持劑量）u克拉霉素（500mg, bid)u紅霉素（500mg, tid)利伐沙班產(chǎn)品說明書利伐沙班利伐沙班

30、RECORD III期系列臨床研究期系列臨床研究全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預(yù)防預(yù)防u全球12,734名患者，將利伐沙班10 mg每日一次與依諾肝素進(jìn)行了比較u雙盲雙模擬，平行對照設(shè)計全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 5 5 周周 vsvs依諾肝素依諾肝素 40 mg 40 mg 每日一次每日一次 5 5 周周 全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 5 5 周周 vsvs依諾肝素依諾肝素 40 mg40 mg每日一次每日一次1014 1014 天，隨

31、后給予安慰劑天，隨后給予安慰劑全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 1014 1014 天天vs vs 依諾肝素依諾肝素 40 mg40 mg每日一次每日一次1014 1014 天天全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 1014 1014 天天vsvs 依諾肝素依諾肝素 30 mg 30 mg 每日兩次每日兩次1014 1014 天天42008年年6月月2008年年6月月n = 4541n = 4541n = 2509n = 2509n = 2531n = 2531n = 3149n = 3149延長療程方案延長療程方案北美方案北美方案主要療效終點主要療效終點 復(fù)合終點：復(fù)合終點：所有DVT (近端和/或遠(yuǎn)端）非致死性PE全因死亡安全性終點：安全性終點：大出血臨床相關(guān)的非大出血2008年年6月月歐洲方案歐洲方案延長療程延長療程vsvs短期療程方案短期療程方案2009年年5月月直接直接Xa因子因子抑制劑抑制劑（利伐沙班）（利伐沙班）低分子肝素低分子肝素（依諾肝素）（依諾肝素）預(yù)防全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥（預(yù)防全髖或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥（VTE）的療效的療效：顯著顯著優(yōu)于優(yōu)于1.New England J