糖尿病腎病的診治進(jìn)展

1、糖尿病腎病的診治進(jìn)展糖尿病腎病的診治進(jìn)展糖尿病腎病是一個(gè)綜合征糖尿病腎病是一個(gè)綜合征 持續(xù)白蛋白尿持續(xù)白蛋白尿 高血壓高血壓 進(jìn)行性腎功能減退進(jìn)行性腎功能減退 心血管并發(fā)癥的致殘率及死亡率高心血管并發(fā)癥的致殘率及死亡率高概概 述述發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制v多個(gè)系統(tǒng)的不同基因多態(tài)性多個(gè)系統(tǒng)的不同基因多態(tài)性 v持續(xù)性高糖持續(xù)性高糖v腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變v細(xì)胞因子，生長(zhǎng)因子，趨炎癥反應(yīng)物質(zhì)產(chǎn)細(xì)胞因子，生長(zhǎng)因子，趨炎癥反應(yīng)物質(zhì)產(chǎn)v氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激: Oxidative Stress高血糖高血糖細(xì)胞外液 血漿和系膜蛋白糖基化 膜選擇性腎血流量增生增生水份(細(xì)胞間液)基底膜增厚微量白蛋白尿微量白蛋

2、白尿超濾過(guò)超濾過(guò)腎臟超負(fù)荷糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)理糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)理010203040506070809010011001234567YearsGFR (ml/min)I 型 (n=16)II 型 (n=16)Biesenbach et al.; Nephrol Dial Transplant (9),1994.糖尿病腎病的進(jìn)展速率糖尿病腎病的進(jìn)展速率基線時(shí)蛋白尿基線時(shí)蛋白尿 500 mg/24 小時(shí)和平均小時(shí)和平均 S Cr 為為1.0 mg/dl2022年3月8日星期二6時(shí)39分41秒6終末期腎臟病累計(jì)率(%)05101520253002468101214161820診斷為蛋白尿后的年數(shù)2型

3、糖尿病診斷為蛋白尿發(fā)生終末期腎臟病的狀況Humphrey et al. Ann Int Med 1989;111:788-796.診診 斷斷需綜合分析，全面評(píng)價(jià)，主要包括：需綜合分析，全面評(píng)價(jià)，主要包括：v臨床臨床v病理病理v免疫病理分析免疫病理分析v并發(fā)癥并發(fā)癥臨床診斷臨床診斷* 晨尿白蛋白晨尿白蛋白/肌酐比值肌酐比值30mg/g作為檢測(cè)微量白蛋白尿作為檢測(cè)微量白蛋白尿的篩選方法的篩選方法* 微量白蛋白尿可以是高血壓的表現(xiàn)微量白蛋白尿可以是高血壓的表現(xiàn)* 30%的的型糖尿病腎病病人可沒(méi)有視網(wǎng)膜病變型糖尿病腎病病人可沒(méi)有視網(wǎng)膜病變* 20%糖尿病腎病病人可同時(shí)有原發(fā)性腎小球疾病，糖尿病腎病病人

4、可同時(shí)有原發(fā)性腎小球疾病， 糖尿病病人有白蛋白尿而無(wú)視網(wǎng)膜病變者應(yīng)作腎活檢糖尿病病人有白蛋白尿而無(wú)視網(wǎng)膜病變者應(yīng)作腎活檢* 、期糖尿病腎病伴有紅細(xì)胞管型、白細(xì)胞或白細(xì)胞期糖尿病腎病伴有紅細(xì)胞管型、白細(xì)胞或白細(xì)胞管型者需除外多發(fā)性骨髓瘤、淀粉樣變、管型者需除外多發(fā)性骨髓瘤、淀粉樣變、HIV相關(guān)性腎相關(guān)性腎病，亦需腎活檢。病，亦需腎活檢。vDM病史數(shù)年（常在病史數(shù)年（常在610年以上）年以上）v出現(xiàn)持續(xù)性微量白蛋白尿（出現(xiàn)持續(xù)性微量白蛋白尿（UAE20200g/min或或30300mg/24h） v24小時(shí)白蛋白總量是金指標(biāo)，隨機(jī)尿樣應(yīng)作白蛋白小時(shí)白蛋白總量是金指標(biāo)，隨機(jī)尿樣應(yīng)作白蛋白/肌肌酐比值

5、酐比值(ACR)vACR意義相當(dāng)于意義相當(dāng)于AER，敏感性，敏感性90，特異性，特異性84，閾，閾值：男性值：男性 2.5mg/mmol；女性；女性 3.5mg/mmol 早期糖尿病腎病的診斷早期糖尿病腎病的診斷vT1DM：青春期后出現(xiàn)尿蛋白，合并視網(wǎng)膜病變。：青春期后出現(xiàn)尿蛋白，合并視網(wǎng)膜病變。80確診確診vT2DM：出現(xiàn)尿蛋白，合并典型神經(jīng)病變，特別是：出現(xiàn)尿蛋白，合并典型神經(jīng)病變，特別是體位性低血壓，有利診斷體位性低血壓，有利診斷 vT2DM：伴腎功能減退有下列情況亦有利診斷：伴腎功能減退有下列情況亦有利診斷 腎影縮小相對(duì)出現(xiàn)晚腎影縮小相對(duì)出現(xiàn)晚 高血壓難控制且對(duì)鹽特別敏感高血壓難控制且

6、對(duì)鹽特別敏感 貧血出現(xiàn)較早貧血出現(xiàn)較早 DN鑒別診斷鑒別診斷腎淀粉樣變性:偏振光顯微鏡下剛果紅染色呈紅綠色膜增生性腎炎:有結(jié)節(jié),常見(jiàn)不等量的系膜細(xì)胞插入呈雙軌樣改變肥胖相關(guān)性腎病:無(wú)結(jié)節(jié)性病變輕鏈沉積病:有結(jié)節(jié),血清中存在異常單克隆免疫球蛋白DN鑒別診斷鑒別診斷v DN合并腎臟病變，可能是合并腎臟病變，可能是DN或或NDRD NDRD（腎活檢證實(shí)）比例（腎活檢證實(shí)）比例1085，平均，平均2030（ T1DM 5 ； T2DM 30 ） 病理種類十分廣泛：幾乎包括所有原發(fā)的病病理種類十分廣泛：幾乎包括所有原發(fā)的病理類型，在歐洲以理類型，在歐洲以MN常見(jiàn)，在亞洲以系膜增常見(jiàn)，在亞洲以系膜增殖性腎

7、炎和殖性腎炎和IgA腎病常見(jiàn)；繼發(fā)性腎病，如腎病常見(jiàn)；繼發(fā)性腎病，如LN、HBP、HSPN、RA（淀粉樣腎?。┑纫部梢?jiàn)（淀粉樣腎病）等也可見(jiàn)DN鑒別診斷鑒別診斷v NDRD臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 明顯血尿及管型，病史10年 突然出現(xiàn)大量蛋白尿，但腎功能良好且DM病情穩(wěn)定者 突然出現(xiàn)腎功能急驟惡化，特別是無(wú)持續(xù)性蛋白尿者 病史10年，出現(xiàn)腎臟病變而無(wú)視網(wǎng)膜病變 血清型膠原水平增高不明顯2型糖尿病腎活檢指征型糖尿病腎活檢指征* 病史小于病史小于5年年* 無(wú)視網(wǎng)膜或周圍神經(jīng)病變無(wú)視網(wǎng)膜或周圍神經(jīng)病變2型糖尿病伴微量白蛋白尿型糖尿病伴微量白蛋白尿* 正常或接近正常正?；蚪咏?41%（其中（其中59%無(wú)視

8、網(wǎng)膜病變）無(wú)視網(wǎng)膜病變）* 間質(zhì)病變間質(zhì)病變 33%* 典型糖尿病腎病典型糖尿病腎病 26%5353例腎活檢結(jié)果例腎活檢結(jié)果（KIKI，19991999，5252（S63S63）：）：S40S40）2型糖尿病伴蛋白尿、無(wú)視網(wǎng)膜病變型糖尿病伴蛋白尿、無(wú)視網(wǎng)膜病變* 糖尿病腎病糖尿病腎病 69%* 非糖尿病腎?。I炎）非糖尿病腎?。I炎） 13%* 腎小球正常腎小球正常 18%從人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床和實(shí)驗(yàn)資料無(wú)法區(qū)分從人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床和實(shí)驗(yàn)資料無(wú)法區(qū)分9393例腎活檢結(jié)果（例腎活檢結(jié)果（KIKI，20002000，5858：19191919）2型糖尿病伴蛋白尿或腎病綜合征、型糖尿病伴蛋白尿或腎病綜合征

9、、無(wú)視網(wǎng)膜病變無(wú)視網(wǎng)膜病變* 典型糖尿病腎病典型糖尿病腎病 22%* 糖尿病腎病合并非糖尿病腎病糖尿病腎病合并非糖尿病腎病 28%* 非糖尿病腎病非糖尿病腎病 49%7676例腎活檢結(jié)果例腎活檢結(jié)果 (Nephrol Dial Transplant 2001,16(S6):S86)(Nephrol Dial Transplant 2001,16(S6):S86)2型糖尿病伴腎病綜合征型糖尿病伴腎病綜合征* 糖尿病腎病（糖尿病腎?。⊿cr 148-526umol/L） 28%* 糖尿病腎病合并非糖尿病腎病糖尿病腎病合并非糖尿病腎病 50% （IgA腎病、紫癜腎）腎病、紫癜腎）* 非糖尿病腎病非糖

10、尿病腎病 22% （膜性腎病、微小病變各（膜性腎病、微小病變各2例）例）1818例腎活檢結(jié)果（資料來(lái)源同上）例腎活檢結(jié)果（資料來(lái)源同上）電鏡：早期診斷電鏡：早期診斷DN的主要手段的主要手段v 基底膜增厚基底膜增厚v 系膜基質(zhì)增多系膜基質(zhì)增多v 足突融合足突融合v 無(wú)電子致密物沉積無(wú)電子致密物沉積免疫熒光v 常見(jiàn)常見(jiàn)IgG、纖維蛋白、白蛋白在腎小球、纖維蛋白、白蛋白在腎小球毛細(xì)血管壁上呈線樣沉積，有時(shí)還可見(jiàn)毛細(xì)血管壁上呈線樣沉積，有時(shí)還可見(jiàn)其他免疫球蛋白及補(bǔ)體成分其他免疫球蛋白及補(bǔ)體成分v 有無(wú)白蛋白同時(shí)沉積是鑒別要點(diǎn)有無(wú)白蛋白同時(shí)沉積是鑒別要點(diǎn) 糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的

11、危險(xiǎn)因素高血壓高血壓蛋白尿蛋白尿肥胖肥胖HbAIc高脂血癥高脂血癥吸煙吸煙基因多態(tài)性基因多態(tài)性高血壓高血壓*1型糖尿病主要是舒張壓升高。型糖尿病主要是舒張壓升高。1型糖尿病型糖尿病10年時(shí)高血壓發(fā)生率年時(shí)高血壓發(fā)生率5%，20年年30%，40年年70%。無(wú)糖尿病腎病者幾乎不發(fā)生高血壓。無(wú)糖尿病腎病者幾乎不發(fā)生高血壓。伴蛋白尿者血壓明顯高于無(wú)蛋白尿者，且隨蛋白尿增多而增高。伴蛋白尿者血壓明顯高于無(wú)蛋白尿者，且隨蛋白尿增多而增高。*2型糖尿病主要是收縮壓升高。診斷時(shí)型糖尿病主要是收縮壓升高。診斷時(shí)40%已有高血壓，且半數(shù)已有高血壓，且半數(shù)無(wú)白蛋白尿。無(wú)白蛋白尿。*血壓高與血壓高與GFR下降速度密切

12、相關(guān)（下降速度密切相關(guān)（MDRD研究），血壓越低下降研究），血壓越低下降速度越慢。腎自身調(diào)節(jié)血流和壓力的能力受損，全身血壓直接傳速度越慢。腎自身調(diào)節(jié)血流和壓力的能力受損，全身血壓直接傳遞至腎小球內(nèi)。遞至腎小球內(nèi)。*自主神經(jīng)病變，自主神經(jīng)病變，24h內(nèi)血壓變動(dòng)較大內(nèi)血壓變動(dòng)較大*降血壓沒(méi)有最低值（閾值）。血壓與效果之間非降血壓沒(méi)有最低值（閾值）。血壓與效果之間非“J”曲線。血壓曲線。血壓低時(shí)生活質(zhì)量好。低時(shí)生活質(zhì)量好。0-2-4-6-8-10-12-1495 98 101 104 107 110 113 116 119r=0.69; P1g者 125/75mmHg MABP 92mmHg 1g者

13、 130/80mmHg MABP 97mmHg （MDRD提出)Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.平均動(dòng)脈壓平均動(dòng)脈壓 (mm Hg)GFR 下降下降 (ml/min/year)-10-8-6-4-2098100102104106108110r = 0.66; p 0.05對(duì)對(duì)2型糖尿病腎病超過(guò)型糖尿病腎病超過(guò)3年的研究結(jié)果年的研究結(jié)果控制血糖控制血糖確定強(qiáng)化血糖控制是否會(huì)降低2型糖尿病病人臨床并發(fā)癥的發(fā)生 評(píng)價(jià)各種治療方法對(duì)治療2型糖尿病的相對(duì)效果病人分別接受單純飲食控制或氯磺丙脲、格列本脲(優(yōu)降糖)、胰島素或二甲雙胍(僅肥胖病人)的

14、治療5102名新診斷的無(wú)癥狀2型糖尿病人入選，4209名被隨機(jī)進(jìn)行治療，平均隨訪11年設(shè)計(jì)目的病人英國(guó)前瞻性糖尿病研究英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)v 微白蛋白尿發(fā)生率下降33%v 臨床蛋白尿發(fā)生率下降56%v 微血管并發(fā)癥下降35%UKPDS后續(xù)研究結(jié)果后續(xù)研究結(jié)果Stratton：HbAc1從5%升到11%的模型分析vMI患病率增加2倍v微血管患病率增加10倍糖尿病預(yù)防計(jì)劃（糖尿病預(yù)防計(jì)劃（DPP) v二甲雙胍 850mg Bid 1073例 對(duì)照組 1082例 v平均隨訪2.8年v與對(duì)照組相比，發(fā)生DM危險(xiǎn)性下降31%糖尿病控制與并發(fā)癥的研究糖尿病控制與并發(fā)癥的研究 (DCCT)目的

15、 研究血糖控制對(duì)1型糖尿病并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展 的影響設(shè)計(jì) 病人被隨機(jī)分配至傳統(tǒng)治療組或使用胰島素 (多次注射、滴注泵）并進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)的強(qiáng)化 治療組病人 1441例1型糖尿病人,平均隨訪6.5年N Engl J Med.1993; 329:977-986.DCCT: 強(qiáng)化血糖控制強(qiáng)化血糖控制降低了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展降低了糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展 并發(fā)癥 危險(xiǎn)性下降(%) 可信區(qū)間(95%)視網(wǎng)膜病變出現(xiàn) 76 62-85(一級(jí)預(yù)防)視網(wǎng)膜病變進(jìn)展 54 39-66(二級(jí)預(yù)防)尿白蛋白排泄(mg/24hr)40 39 21-52300 54 19-745年中臨床腎病* 60 38-74* 除外

16、了開(kāi)始時(shí)就患有臨床期腎病的病人, N1441 Hoodwert BJ et al , Cleve Glin J Med, 1994; 61:34-37DCCT研究還顯示嚴(yán)格控制血壓使微量白蛋研究還顯示嚴(yán)格控制血壓使微量白蛋白尿的發(fā)生率降低白尿的發(fā)生率降低39%，白蛋白尿的發(fā)生率降低，白蛋白尿的發(fā)生率降低54%。但在一級(jí)預(yù)防中仍有但在一級(jí)預(yù)防中仍有16%，二級(jí)預(yù)防中有，二級(jí)預(yù)防中有26%發(fā)生微量白蛋白尿，且后果在發(fā)生微量白蛋白尿，且后果在3年后出現(xiàn)，年后出現(xiàn)，說(shuō)明還需要其他措施。說(shuō)明還需要其他措施。血糖控制的目標(biāo)值血糖控制的目標(biāo)值v空腹血糖 FPG 6mmol/Lv餐后2h血糖PPG7.8mmol/Lv糖化血紅蛋白HbA1C5.5mmol/L 51%v TG2.0mol/L 41%v LDL-C4.2mmol/L 73%v HDL0.9mmol/l 38%Ian Hamilton-Craig 澳大利亞調(diào)脂治療目標(biāo)（調(diào)脂治療目標(biāo)（ADA）vLDL-C 1.15mmol/L（男） 1.40mmol/L（女）vTG1.7mmol/LvTC5.2mmol/L 藥物治療藥物治療v降低降低LDL-C 首選首選: HMG-CoA 還原酶抑制劑還原酶抑制劑(他汀類他汀類) 次選次選: 膽堿結(jié)合樹(shù)脂或非諾貝特膽堿結(jié)合樹(shù)脂或非諾貝特v提高提高HDL-C, 降低降低