證的藥理學(xué)研究(下)

1、證的藥理學(xué)研究（下）思考藥物動力學(xué)的主要生理因素？中醫(yī)證與藥物動力學(xué)？一藥物動力學(xué)的概念藥物動力學(xué)是利用動力學(xué)的原理和數(shù)學(xué)處理的方法，定量的從速度的角度描述藥物再機(jī)體的吸收，分布，代謝和排泄的生物轉(zhuǎn)化過程；探討藥物在體內(nèi)的位置，數(shù)量療效與實(shí)踐之間的關(guān)系，他研究的是機(jī)體對藥物的作用。機(jī)體的生理，病理生理狀態(tài)可明顯影響PK參數(shù)，并與療效密切相關(guān)；應(yīng)用廣泛：新藥合成，設(shè)計(jì)臨床給藥方案，只要的生物利用度與控制制劑的設(shè)計(jì)。對藥物動力學(xué)產(chǎn)生影響的主要生理機(jī)制：年齡，性別，遺傳，人種-藥物代謝酶活性；飲食，生活習(xí)慣，吸煙等；疾病，藥物相互作用，給藥方案（給藥途徑，劑型，劑量，時間）等因素對藥物體內(nèi)過程產(chǎn)生影

2、響臨床藥物動力學(xué)：用藥動學(xué)原則設(shè)計(jì)臨床給藥方案，使用藥個體化，用藥更有效，安全，經(jīng)濟(jì)，方便內(nèi)容：設(shè)計(jì)初步給藥方案，根據(jù)血液或其他體液藥物濃度的監(jiān)測和計(jì)算的參數(shù)修改給藥方案；藥物在人體正常情況下吸收，分布，消除的動力學(xué)及反映這些過程的特性參數(shù)；病人服從治療情況；藥物的異常反應(yīng)，  錯誤用藥等。藥物動力學(xué)中的參數(shù)：用以表示藥物體內(nèi)過程的特征及其量變的規(guī)律，包括：參數(shù)的定義及數(shù)學(xué)表達(dá)方式，參數(shù)間的關(guān)系式，參數(shù)的計(jì)算方式和應(yīng)用。-PK是論述藥物體內(nèi)過程的特性參數(shù)的科學(xué)。常用參數(shù)及其意義：1.表觀分布容積(V)，是體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的比例常數(shù)，即體內(nèi)的藥物以等于血漿中的濃度存在時，所

3、需要體液的體積2.生物半衰期，某一藥物在體內(nèi)量或者血藥濃度通過各種途徑消除一半所需要的時間3.清除率，單位時間送體內(nèi)消除的藥物表觀分布容積數(shù)，即送血液或者血漿中消除藥物的速率貨效率，不表示被消除的4.生物利用度，藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)的速度和程度，是衡量藥物制劑療效差異的重要指標(biāo)，制劑的處方與制備工藝等影響藥物的療效。其他相關(guān)概念：1.中醫(yī)證，中醫(yī)的證實(shí)對機(jī)體不健康狀態(tài)的一種描述形式，是疾病發(fā)展到一定階段的病因，病理，病位，病性等個要素的概括2.辯證施治，不同體質(zhì)對相同病因會產(chǎn)生不同的反應(yīng)，從而決定醫(yī)生運(yùn)用不同的治法與藥物-個體化用藥。3.遺傳藥理學(xué)，研究機(jī)體遺傳變異如何影響患者藥物反應(yīng)，包括

4、藥代動力學(xué)，藥效和毒副反應(yīng)性等差異的學(xué)科，并針對患者的遺傳結(jié)構(gòu)差異設(shè)計(jì)最佳藥物治療-量體用藥二證和藥物動力學(xué)兩個學(xué)科交叉和合作（一）證治藥動學(xué)復(fù)方效應(yīng)成分PK，方劑君臣佐使配伍能顯著的影響彼此在體內(nèi)化學(xué)成分的PK參數(shù)，并與療效和毒副作用密切相關(guān)。辯證PK，藥物在不同中醫(yī)證得體內(nèi)的PK參數(shù)有明顯差異，并與療效和毒副作用相關(guān)，經(jīng)辯證施治，后此差異可減輕或消失。假說的六要素-復(fù)方進(jìn)入體內(nèi)成分：能定性定量；與母方效應(yīng)相關(guān)；數(shù)目相對有限；之間存在藥效，搖動相互作用；能產(chǎn)生新的勝利活性物質(zhì)；能被證機(jī)體獨(dú)特的處置。提出假說的依據(jù)：證與遺傳密切相關(guān)，血瘀證痰濁證冠心病患219KK基因型及K等位基因頻率明顯低于

5、非痰濁血瘀證患者，健康對照組。還有一個就是對同一家系中4例虛寒證患者與6名正常人基因表達(dá)譜檢測發(fā)現(xiàn)此虛寒家系中虛寒證患者與能量等代謝相關(guān)的差異表達(dá)基因達(dá)15個，占此實(shí)驗(yàn)中已知功能基因的52%。還有研究發(fā)現(xiàn)脾虛證與人類白細(xì)胞抗原基因型及表達(dá)異常密切相關(guān)。影響藥物動力學(xué)的決定因素是遺傳。證與藥物動力學(xué)密切相關(guān)中醫(yī)證本質(zhì)研究成果中藥成分雖然復(fù)雜，但同樣存在著人體與中藥復(fù)方相互作用的規(guī)律分析儀器的飛速發(fā)展為復(fù)雜的重要復(fù)方PK研究提供了方法學(xué)保證實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)假說的創(chuàng)新點(diǎn)和意義：1.突破了方劑進(jìn)入體內(nèi)成分難以測定等的經(jīng)典否定論2.他第一個提出并實(shí)踐了方劑體內(nèi)藥效物質(zhì)研究的信策略。從體內(nèi)到體內(nèi)外結(jié)合，使方劑體內(nèi)

6、的藥效成分研究成為了可能3. 為闡明方劑藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和中醫(yī)證本質(zhì)，為創(chuàng)新中藥的研制和提高臨川療效，提供了新思路和新方法。對假說的驗(yàn)證：基本方法，用HPLG等技術(shù)定性定量機(jī)體服用川穹復(fù)方等方劑后血清的川穹嗪，阿魏酸等藥效物質(zhì)的動態(tài)變化，揭示其在證得藥動學(xué)規(guī)律，機(jī)理及配伍對其藥動。藥效的影響。關(guān)鍵技術(shù)，用HPLG直接測定經(jīng)改良的水浴法處理血清中方劑來源的藥效物質(zhì)成分譜，就是采用藥動學(xué)-證、藥效同步技術(shù)驗(yàn)證假說.相關(guān)研究內(nèi)容和結(jié)果：三.脾主藥動學(xué) 定義：中醫(yī)脾主管藥物在體內(nèi)的消化,吸收,分布,及其排泄;“脾虛失健運(yùn)”可影響藥物的體內(nèi)命運(yùn)（藥食同源），出現(xiàn)特征性的PK參數(shù)。理論依據(jù)：脾主運(yùn)化

7、：繁殖脾胃對食物（包括同源的藥物）的笑話，吸收和代謝，其功能失常，會出現(xiàn)一系列消化系統(tǒng)功能的異常表現(xiàn)，從而影響人的生存狀態(tài)，也影響機(jī)體對藥物的作用（影響藥物作用的常段，強(qiáng)弱和毒性）。兩者概念近似，研究對象相同；脾主運(yùn)化，富有哲理并高度概括，但缺乏定性定量性；兩者優(yōu)勢互補(bǔ)，開辟一條新的研究領(lǐng)域。意義：對藥動學(xué)的貢獻(xiàn)：用中醫(yī)臟像理論研究PK，拓寬了現(xiàn)代藥理學(xué)的內(nèi)涵；也拓展了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“疾病PK學(xué)”的研究范疇。對中醫(yī)證本質(zhì)研究的貢獻(xiàn)：用PK的思路和方法研究脾虛證本質(zhì)，從機(jī)體作用于藥物的角度研究證，開創(chuàng)了證本質(zhì)研究的新途徑，是“以藥測證”研究的一種全新模式；為方劑藥動學(xué)的研究提供了新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)驗(yàn)證假說的

8、過程：研究對象，不同脾虛時期的大鼠動物模型，脾虛證，功能性消化不良肝郁脾虛證患者，對照組，正常大鼠，健康自愿者，胃實(shí)熱證患者。方法，HPLC工具藥，阿魏酸，甘草甜素等單體，四君子湯，逍遙散加味中藥復(fù)方內(nèi)容，分析大鼠或人口服上述工具藥后，血清中FA，GL，GA，芍藥苷，葛根素等含量及其PK參數(shù)；從胃腸機(jī)械運(yùn)動，胃電活動，胃腸激素等方面探討脾虛，脾主藥動學(xué)的勝利病理機(jī)制，述二方效應(yīng)-證-PK間的關(guān)系相關(guān)結(jié)果：健康志愿者口服以后呢同時測定體內(nèi)的RV酸，因?yàn)檫@個逍遙散里面漢以后當(dāng)歸、芍藥，同時測定這兩個成分，就算能側(cè)刀芍藥和阿魏酸的濃度，另慈寧宮的是阿魏酸，長方形的是芍藥的濃度，這兩個的濃度時不一樣的

9、。接下來是定性得一個研究，A圖是一個空白血清圖，B圖是空白血清里面加了芍藥苷和阿魏酸呈現(xiàn)的圖，對照健康人吃了這個阿魏酸后，他體內(nèi)阿魏酸和芍藥苷的定性分析進(jìn)行對比，可以看出1是芍藥苷，2是阿魏酸，3是類表，可以看出三個B圖和C圖之間峰型類似，說明我們這個定性是成功的還有同時測定的逍遙散有12種成分，這篇文章在2008年發(fā)表在藥物與生物分析造紙上面，我剛剛將的是14味藥，測出12味藥，趨勢是個很大的進(jìn)步還有患者口服逍遙散以后3維圖，A是空白血清，B是空白血清加了RV酸和類表，c是患者口福了逍遙散加了RV酸后的效果，B圖和c圖比較起來呢峰型很類似結(jié)論：中藥復(fù)方吸收入體內(nèi)的成分是能被定性定量的。脾虛大鼠模型，脾氣虛證患者：GL,FA，葛根素的PK特征-分布減少，吸收加快；且利血平作用14填的大鼠叫作用7天的更為嚴(yán)重，四君子湯對此有調(diào)正作用。肝郁脾虛證患者的PK特征-吸收，分布和排泄均減慢。上述異常的PK參數(shù)與其異常的