轉(zhuǎn)載Yervoy易普利姆瑪ipilimumab注射液使用說明書

1、轉(zhuǎn)載Yervoy(易普利姆瑪ipilimumab)注射液使用說明書原文地址：Yervoy(易普利姆瑪ipilimumab)注射液使用說明書2011年3月第一版作者：tangzhongmingYervoy(易普利姆瑪ipilimumab)注射液使用說明書2011年3月第一版批準(zhǔn)日期：2011年3月25日；公司：百時(shí)美施貴寶Bristol-Myers Squibb譯自：http:/處方資料的重點(diǎn)這些重點(diǎn)不包括安全和有效使用YERVOY所有資料。請(qǐng)見YERVOY完整處方資料。美國初始批準(zhǔn)：2011適應(yīng)證和用途YERVOY是一種人類的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(CTLA-4)-阻斷抗體適用于治療不可切除

2、的或轉(zhuǎn)移黑色素瘤。(1)劑量和給藥方法（1）YERVOY 3 mg/kg靜脈歷時(shí)90分鐘給予每3周總共四劑。(2.1)（2）對(duì)嚴(yán)重不良反應(yīng)永遠(yuǎn)終止。(2.2)劑型和規(guī)格（1）50 mg/10 mL(5 mg/mL) (3)（2）200 mg/40 mL(5 mg/mL) (3)禁忌證無。(4)警告和注意事項(xiàng)免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)：對(duì)嚴(yán)重反應(yīng)永遠(yuǎn)終止。對(duì)中度免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)不給藥直至返回基線，改善至輕度嚴(yán)重性，或完全解決，和患者正在接受低于7.5 mg潑尼松prednisone或等同物每天。對(duì)嚴(yán)重，持久，或復(fù)發(fā)性免疫介導(dǎo)反應(yīng)給予全身高劑量皮質(zhì)激素。(5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5)（1

3、）免疫介導(dǎo)肝炎：每次YERVOY給藥前評(píng)價(jià)肝功能檢驗(yàn)。（2）免疫介導(dǎo)內(nèi)分泌病變：每次給藥前監(jiān)查甲狀腺功能試驗(yàn)和臨床化學(xué)。每次隨訪時(shí)對(duì)內(nèi)分泌病變體征和癥狀評(píng)價(jià)。需要時(shí)開始激素替代治療。不良反應(yīng)最常見不良反應(yīng)(5%)是疲乏，腹瀉，瘙癢，皮疹，和結(jié)腸炎。(6.1)為報(bào)告懷疑不良反應(yīng)，聯(lián)系Bristol-Myers Squibb公司電話1-800-721-5072或FDA電話1-800-FDA-1088或特殊人群中使用（1）妊娠：根據(jù)動(dòng)物資料，YERVOY可能致胎兒危害。(8.1)（2）哺乳母親：終止哺乳或終止YERVOY。(8.3)完整處方資料1 適應(yīng)證和用途YERVOY(ipilimumab)適用

4、于治療不可切除的或轉(zhuǎn)移黑色素瘤。2 劑量和給藥方法2.1 推薦給藥YERVOY的推薦劑量3 mg/kg靜脈歷時(shí)90分鐘給藥每3周總共四劑。2.2 推薦劑量調(diào)整（1）對(duì)任何中度免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)或癥狀性內(nèi)分泌病變不用YERVOY的方案劑量。對(duì)完全或部分解決是不良反應(yīng)(01級(jí))患者，和每天正在接受低于7.5 mg潑尼松或等同物，恢復(fù)每3周YERVOY劑量3 mg/kg直至給予所有四次計(jì)劃劑量或從首次劑量16周，看那個(gè)較早出現(xiàn)。（2）下列任何情況永遠(yuǎn)終止YERVOY：   1）持續(xù)中度不良反應(yīng)或不能減低皮質(zhì)激素劑量至每天7.5 mg潑尼松或等同物。   2）對(duì)從

5、首次劑量后16周內(nèi)不能完成完整治療療程。   3）嚴(yán)重或危及生命不良反應(yīng)，包括任何以下情況：         A）結(jié)腸炎有腹痛，發(fā)熱，腸梗阻，或腹膜征象；大便次數(shù)頻(超過基線7次或更多)，大便失禁，需   要靜脈水化超過24小時(shí)，胃腸道出血，和胃腸道穿孔。         B）天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT) >正常上限5倍或總膽紅素>正常上限3倍 

6、0;       C）史-約綜合征，毒性表皮壞死，或皮疹合并全層厚皮膚潰瘍，或壞死，大皰或出血表現(xiàn)。         D）嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)病變，格林巴利綜合征，或重癥肌無力。         E）嚴(yán)重免疫介導(dǎo)反應(yīng)累及任何器官系統(tǒng)(如，腎炎，肺炎，胰腺炎，非-感染心肌炎)         F）免疫介

7、導(dǎo)眼病對(duì)局部免疫抑制治療無反應(yīng)。2.3 配制和給藥（1）不要搖振產(chǎn)品。（2）非腸道產(chǎn)品在給藥前肉眼觀測有無顆粒物質(zhì)和變色。如溶液云霧狀，有明顯變色，(溶液可能有淺黃色)，或存在外來顆粒物除半透明至白色無定形顆粒遺棄小瓶。配制溶液（1）配制輸注前允許小瓶放置在室溫接近5分鐘。（2）抽吸所需體積的YERVOY和轉(zhuǎn)移至一個(gè)靜脈輸液袋內(nèi)。（3）用0.9%氯化鈉注射液, USP或5%葡萄糖注射液，USP稀釋制備稀釋溶液最終濃度范圍從1 mg/mL至2 mg/mL。輕輕倒置混合稀釋。（4）在冰箱貯存稀釋溶液(2°C至8°C，36°F至46°F)不超過24小時(shí)或在室溫

8、(20°C至25°C，68°F至77°F).（5）遺棄部分使用YERVOY小瓶或空小瓶。給藥指導(dǎo)（1）YERVOY不要與其它藥品混合，或與其它產(chǎn)品輸注給藥。（2）每次給藥后用0.9%氯化鈉注射液，USP或0.5%葡萄糖注射液，USP沖洗靜脈線。（3）歷時(shí)90分鐘經(jīng)含無菌，無熱源，低蛋白結(jié)合在線濾膜輸注稀釋的溶液。3 劑型和規(guī)格50 mg/10 mL (5 mg/mL). 200 mg/40 mL (5 mg/mL).4 禁忌證無。5 警告和注意事項(xiàng)由于T-細(xì)胞激活和增殖YERVOY可導(dǎo)致嚴(yán)重和致命性免疫介導(dǎo)反應(yīng)。見黑框警告5.1 免疫介導(dǎo)小腸結(jié)腸炎研究1

9、中，YERVOY-治療患者中發(fā)生34例(7%)嚴(yán)重，危及生命，或致命性(超過基線7次或更多便腹瀉，發(fā)熱，腸梗阻，腹膜征象；35級(jí))免疫介導(dǎo)小腸結(jié)腸炎；和在YERVOY-治療患者中發(fā)生28例(5%)小腸結(jié)腸炎中度(腹瀉超過基線達(dá)6次，腹痛，糞中粘液和血；2級(jí))?？缭剿衁ERVOY-治療患者(n=511)，5例(1%)患者發(fā)生小腸穿孔，4例(0.8%)患者因并發(fā)癥死亡，和26例(5%)患者因嚴(yán)重小腸結(jié)腸炎住院。有35級(jí)小腸結(jié)腸炎和有2級(jí)小腸結(jié)腸炎患者發(fā)作中位時(shí)間分別為開始用YERVOY后7.4周(范圍1.613.4)和6.3周(范圍0.318.9)。有35級(jí)小腸結(jié)腸炎患者29例(85%)用高劑量

10、(40 mg潑尼松等同物每天)皮質(zhì)激素治療，用中位劑量80 mg/day 的潑尼松或等同物；治療中位時(shí)間為2.3周(范圍直至13.9周)接著皮質(zhì)激素逐漸撤藥。有中度小腸結(jié)腸炎28患者中46%沒有用全身皮質(zhì)激素，29%用每天<40 mg潑尼松或等同物中位時(shí)間5.1周，和25%在皮質(zhì)激素撤藥前被高劑量皮質(zhì)激素治療中位時(shí)間10天。對(duì)皮質(zhì)激素反應(yīng)不良的62例中度，嚴(yán)重，或危及生命免疫介導(dǎo)小腸結(jié)腸炎患者，其中5例(8%)給予英夫利昔單抗Infliximab。有35級(jí)小腸結(jié)腸炎34例患者中74%經(jīng)歷完全解決，3%經(jīng)歷改善至2級(jí)嚴(yán)重程度，和24%沒有改善。有2級(jí)小腸結(jié)腸炎28例患者中79%經(jīng)歷完全解決

11、，11%改善，和11%無改善。監(jiān)查患者小腸結(jié)腸炎體征和癥狀(例如腹瀉，腹痛，糞中粘液和血，有或無發(fā)熱)和腸穿孔(例如腹膜征象和腸梗阻)。有癥狀患者，除外感染病因而對(duì)持續(xù)或嚴(yán)重癥狀者考慮內(nèi)窺鏡評(píng)價(jià)。有嚴(yán)重小腸結(jié)腸炎患者永遠(yuǎn)終止YERVOY和開始全身皮質(zhì)激素劑量1至2 mg/kg/day潑尼松或等同物。在改善至1級(jí)或更輕時(shí)，開始逐漸撤小皮質(zhì)激素和繼續(xù)撤小至少經(jīng)歷一個(gè)月。在臨床試驗(yàn)中，在有些患者中迅速撤小皮質(zhì)激素導(dǎo)致復(fù)發(fā)或癥狀惡化。對(duì)中度小腸結(jié)腸炎不用YERVOY給藥；給予抗-腹瀉治療而且，如持續(xù)一周以上，開始全身皮質(zhì)激素劑量0.5 mg/kg/day潑尼松或等同物。見劑量和給藥方法(2.2)5.2

12、 免疫介導(dǎo)肝炎研究1中，YERVOY-治療患者中8例(2%)發(fā)生嚴(yán)重，危及生命，或致命性肝毒性(AST或ALT升高大于正常上限5倍或總膽紅素升高超過正常上限3倍；35級(jí))，有致命性肝衰竭0.2%和0.4% YERVOY-治療患者住院。另外13例(2.5%)患者經(jīng)受中度肝毒性表現(xiàn)為肝功能試驗(yàn)異常(AST或ALT升高超過2.5倍但不超過正常上限5倍或總膽紅素升高大于1.5倍但不超過正常上限3倍；2級(jí))。在所有患者基礎(chǔ)病理學(xué)未確定但有某些情況下包括免疫介導(dǎo)肝炎。有活檢證明的肝炎患者數(shù)不足不能描述此事件的臨床過程特征。每次YERVOY給藥前監(jiān)查肝功能檢驗(yàn)(肝轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素水平)和評(píng)估患者肝毒性體征和癥

13、狀。在有肝毒性患者中除外感染或惡性病因并增加監(jiān)測肝功能試驗(yàn)的頻數(shù)直至解決。35級(jí)肝毒性患者中永遠(yuǎn)終止YERVOY和給予全身皮質(zhì)激素劑量1至2 mg/kg/day潑尼松或等同物。當(dāng)肝功能檢驗(yàn)顯示持續(xù)改善或返回至基線，開始皮質(zhì)激素逐漸減小和繼續(xù)減小歷時(shí)1個(gè)月?？缭綄?duì)YERVOY臨床發(fā)展計(jì)劃，有持續(xù)嚴(yán)重肝炎不管高劑量皮質(zhì)激素患者曾給予麥考酚酸酯mycophenolate治療。有2級(jí)肝毒性患者中不給YERVOY。見劑量和給藥方法(2.2)5.3 免疫介導(dǎo)皮炎研究1中，在13例(2.5%)YERVOY-治療患者中發(fā)生嚴(yán)重，危及生命，或致命性免疫介導(dǎo)皮炎(如，史-約綜合征，重癥多形性紅斑Stevens-J

14、ohnson syndrome，毒性表皮壞死，或皮疹并發(fā)全層厚度皮膚潰瘍，或壞死性，大皰，或出血性表現(xiàn)；35級(jí))。1例(0.2%)患者死于毒性表皮壞死的結(jié)果和另一例患者嚴(yán)重皮炎需要住院。有63例(12%)中度(2級(jí))皮炎患者。中度，嚴(yán)重，或危及生命免疫介導(dǎo)皮炎發(fā)作中位時(shí)間為從開始YERVOY 至3.1周和范圍至17.3周。7例(54%)YERVOY-治療患者有嚴(yán)重皮炎接受高劑量皮質(zhì)激素(中位劑量60 mg潑尼松/day或等同物)共至14.9周接著皮質(zhì)激素逐漸減小。這些7例患者中6例完全解決；至解決時(shí)間范圍至15.6周。63例中度皮炎患者中25例(40%)用全身皮質(zhì)激素治療(中位60 mg/da

15、y潑尼松或等同物)共中位2.1周，7例(11%)只用局部皮質(zhì)激素治療，和31例(49%)未接受全身或局部皮質(zhì)激素。41例(70%)有中度皮炎患者報(bào)道完全解決，7例(11%)改善至請(qǐng)(1級(jí))嚴(yán)重程度，和12例(19%)報(bào)道無改善。監(jiān)查患者皮炎體征和癥狀例如皮疹和瘙癢。除非已確定另外病因，皮炎體征或癥狀應(yīng)被考慮免疫介導(dǎo)。有史-約綜合征，毒性表皮壞死，或合并全層厚皮膚潰瘍皮疹，或壞死，大皰，或出血表現(xiàn)患者永遠(yuǎn)終止YERVOY。給予全身皮質(zhì)激素劑量1至2 mg/kg/day潑尼松或等同物。當(dāng)皮炎被控制，逐漸減小皮質(zhì)激素應(yīng)至少經(jīng)歷為期1個(gè)月。有中度至嚴(yán)重體征和癥狀患者中不給YERVOY。見劑量和給藥方法

16、(2.2)對(duì)輕至中度皮炎，例如局部皮疹和瘙癢對(duì)癥處理。如癥狀在1周內(nèi)無改善給予局部或全身皮質(zhì)激素。5.4 免疫介導(dǎo)腎病研究1中，報(bào)道一例致命性格林巴利綜合征Guillain-Barré syndrome和一例嚴(yán)重(3級(jí))周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變?？缭結(jié)ERVOY臨床發(fā)展計(jì)劃，報(bào)道重癥肌無力和另外格林巴利綜合征病例。監(jiān)查運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)病變癥狀例如單側(cè)或雙側(cè)軟弱，感覺變化，或感覺異常。嚴(yán)重神經(jīng)病變患者永遠(yuǎn)終止YERVOY(干擾每天活動(dòng))例如格林巴利樣綜合征。當(dāng)對(duì)處理嚴(yán)重神經(jīng)病變適當(dāng)開始藥物干預(yù)?？紤]開始全身皮質(zhì)激素劑量1至2 mg/kg/day潑尼松或等同物對(duì)嚴(yán)重神經(jīng)病變。在有中度神經(jīng)病變(不干

17、擾每天活動(dòng))患者中不用YERVOY給藥。見劑量和給藥方法(2.2)5.5 免疫介導(dǎo)內(nèi)分泌病變研究1中，在9例(1.8%)YERVOY-治療患者發(fā)生嚴(yán)重至危及生命免疫介導(dǎo)內(nèi)分泌病變(需要住院，緊急醫(yī)藥干預(yù)，或干擾日常生活活動(dòng)；34級(jí))。所有9例患者有垂體機(jī)能減退和有些有另外同時(shí)內(nèi)分泌病變例如腎上腺機(jī)能不全, 性機(jī)能減退，和甲狀腺機(jī)能減退。6/9例患者因嚴(yán)重內(nèi)分泌病變住院。12例(2.3%）患者發(fā)生中度內(nèi)分泌病變(需要激素替代治療或藥物干預(yù)；2級(jí))并由甲狀腺機(jī)能低下，腎上腺機(jī)能不全, 垂體機(jī)能減退組成,和甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)和Cushing氏綜合征各一例。中度至嚴(yán)重免疫介導(dǎo)內(nèi)分泌病變中位時(shí)間為11周和范

18、圍開始YERVOY后19.3周。21例中度至危及生命內(nèi)分泌病變患者中, 17患者需要長期激素替代治療包括, 最常用，腎上腺激素(n=10)和甲狀腺激素(n=13)。監(jiān)查患者垂體炎, 腎上腺機(jī)能不全(包括腎上腺危象)，和甲狀腺亢進(jìn)或低下臨床特征和癥狀?；颊呖赡苡衅７? 頭痛，精神狀態(tài)變化，腹痛，不尋常腸道習(xí)慣，和低血壓，或與其它原因例如腦轉(zhuǎn)移或所患疾病相似非特異性癥狀。除非已確定另外病因，應(yīng)考慮內(nèi)分泌病變的體征或癥狀是免疫介導(dǎo)。在開始治療時(shí)，每次給藥前和當(dāng)根據(jù)癥狀臨床指示時(shí)，監(jiān)查甲狀腺功能試驗(yàn)和臨床化學(xué)。在有限數(shù)量患者中，通過影像學(xué)研究垂體腺放大診斷垂體炎。在癥狀性患者中不用YERVOY給藥。開

19、始全身皮質(zhì)激素劑量1至2 mg/kg/day潑尼松或等同物，和開始適當(dāng)激素替代治療。見劑量和給藥方法(2.2)5.6 其它免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)，包括眼表現(xiàn)研究1中低于1% YERVOY-治療患者見到以下臨床意義免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)：腎炎，肺炎，腦膜炎，心包炎，葡萄膜炎，虹膜炎。和溶血性貧血?？缭綄?duì)YERVOY臨床發(fā)展計(jì)劃，還報(bào)道下列像免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)發(fā)生率低于1%：心肌炎，血管病變，顳動(dòng)脈炎，血管炎，風(fēng)濕性多肌痛, 結(jié)膜炎, 瞼炎, 上鞏膜炎, 鞏膜炎, 白細(xì)胞破碎血管炎, 多形性紅斑, 銀屑病，胰腺炎，關(guān)節(jié)炎，和自身免疫性甲狀腺炎。對(duì)有臨床意義或嚴(yán)重免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)永遠(yuǎn)終止YERVOY。對(duì)嚴(yán)重免疫介

20、導(dǎo)不良反應(yīng)開始全身皮質(zhì)激素劑量1至2 mg/kg/day潑尼松或等同物。發(fā)生葡萄膜炎，虹膜炎，或上鞏膜炎患者給予皮質(zhì)激素眼滴液。對(duì)局部免疫抑制治療無反應(yīng)的免疫介導(dǎo)眼病永遠(yuǎn)終止YERVOY。見劑量和給藥方法(2.2)6 不良反應(yīng)在說明書的其它節(jié)中更詳細(xì)討論以下不良反應(yīng)：（1）免疫介導(dǎo)小腸結(jié)腸炎見警告和注意事項(xiàng)(5.1).（2）免疫介導(dǎo)肝炎見警告和注意事項(xiàng)(5.2).（3）免疫介導(dǎo)皮炎見警告和注意事項(xiàng)(5.3).（4）免疫介導(dǎo)腎病見警告和注意事項(xiàng)(5.4).（5）免疫介導(dǎo)內(nèi)分泌病變見警告和注意事項(xiàng)(5.5).（6）其它免疫介導(dǎo)不良反應(yīng),包括眼表現(xiàn)見警告和注意事項(xiàng)(5.6).6.1 臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)因?yàn)?/p>

21、臨床試驗(yàn)是在廣泛不同條件性進(jìn)行，在某藥臨床試驗(yàn)中觀察到不良反應(yīng)率不能直接與另一藥物臨床試驗(yàn)發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。臨床開發(fā)計(jì)劃除外活動(dòng)性自身免疫病或?yàn)槠鞴僖浦步邮苋砻庖咭种苹颊?。一?xiàng)隨機(jī)化，雙盲臨床研究 (研究1)評(píng)估在既往治療不可切除的或轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者靜脈輸注暴露YERVOY 3 mg/kg四劑 見臨床研究(14)。 131例患者(中位年齡57歲，60%男性)接受單藥YERVOY，380例患者(中位年齡56歲，61%男性)接受YERVOY 與研究gp100多肽疫苗(gp100)，和132患者(中位年齡57歲，54%男性)單獨(dú)接受gp100多肽疫苗?；颊咴谘芯恐薪?/p>

22、受中位4劑(范圍1至4劑)。10%患者因不良反應(yīng)終止YERVOY。接受YERVOY 3 mg/kg患者最常見不良反應(yīng)(5%)是疲乏，腹瀉，瘙癢，皮疹，和結(jié)腸炎。表1：展示來自研究1，含YERVOY-組中發(fā)生至少5%患者而任何級(jí)別事件發(fā)生率至少比對(duì)照gp100組增多5%和35級(jí)事件法身率至少超過對(duì)照組1%的擇選不良反應(yīng)表2 展示來自研究1每-患者嚴(yán)重，危及生命，或致命性免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)的發(fā)生率。 跨越臨床研究用YERVOY劑量范圍從0.3至10 mg/kg，還報(bào)道下列不良反應(yīng)(發(fā)生率低于1%除非注明)：蕁麻疹(2%)，腸道潰瘍，食道炎，急性呼吸窘迫綜合征，急性呼吸窘迫綜合征，和輸注反應(yīng)

23、。根據(jù)對(duì)黑色素瘤整個(gè)臨床計(jì)劃中經(jīng)驗(yàn)，發(fā)生率和小腸結(jié)腸炎和肝炎的嚴(yán)重程度表現(xiàn)劑量依賴性。6.2 免疫原性在臨床研究中，1024例可評(píng)價(jià)患者基于電化學(xué)發(fā)光(ECL)分析對(duì)ipilimumab結(jié)合抗體檢出陽性率為1.1%。存在ipilimumab時(shí)此分析檢測抗-ipilimumab抗體受很大限制，未報(bào)道這些11患者的輸注-相關(guān)或圍-輸注反應(yīng)與超敏性或過敏反應(yīng)一致性，也未報(bào)道是檢出對(duì)ipilimumab中和抗體。因?yàn)閕pilimumab谷水平干擾ECL分析結(jié)果，在有最低谷水平劑量隊(duì)列中進(jìn)行子組分析。在此分析中，58例可評(píng)價(jià)患者中6.9%用0.3 mg/kg劑量治療，對(duì)ipilimumab抗體結(jié)合檢出陽

24、性。免疫原性分析結(jié)果高度依賴于幾種因素包括分析靈敏度和特異性，分析方法學(xué)，樣品采集，樣品處理，采樣時(shí)間，同時(shí)用藥，和所患疾病。由于這些理由，比較對(duì)YERVOY抗體的發(fā)生率與對(duì)其它產(chǎn)品抗體發(fā)生率可能是誤導(dǎo)。7 藥物相互作用未曾用YERVOY 進(jìn)行正式的藥物-藥物相互作用研究。8 特殊人群中使用8.1 妊娠妊娠類別C在妊娠婦女中無YERVOY的適當(dāng)和對(duì)照良好研究。只有潛在效益合理勝于對(duì)胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才使用YERVOY。在一項(xiàng)胚胎-胎兒和圍產(chǎn)-產(chǎn)后發(fā)育的聯(lián)合研究中，從器官形成期直至分娩每21天，靜脈給予劑量2.6或7.2倍推薦人用劑量3 mg/kg(按AUC)的ipilimumab至妊娠食蟹猴后，嚴(yán)

25、重毒性包括妊娠第三個(gè)三個(gè)月流產(chǎn)，死胎，早產(chǎn)，出生體重減輕和嬰猴死亡率發(fā)生率增加。見非臨床毒理學(xué)(13.2)在遺傳工程化小鼠中，其中CTLA-4的基因已被缺失(“敲除小鼠”)，缺乏CTLA-4子代出生明顯健康，但由于多-器官淋巴細(xì)胞浸潤和損傷死于34周內(nèi)。已知人IgG1 is known to cross跨越胎盤屏障和ipilimumab是一種IgG1；所以ipilimumab有從母親傳送至發(fā)育中胎兒的潛能。8.3 哺乳母親不知道ipilimumab是否排泄至人milk乳汁。因?yàn)樵S多藥物分泌至人乳汁和因?yàn)閷?duì)哺乳嬰兒來自YERVOY嚴(yán)重不良反應(yīng)潛在可能，應(yīng)做出決策是否終止哺乳或終止YERVOY，考

26、慮到Y(jié)ERVOY對(duì)母親的重要性。8.4 兒童使用未曾確定YERVOY在兒童患者中的安全性和有效性。8.5 老年人使用在511例用YERVOY劑量3 mg/kg治療患者中28%是65歲和以上。報(bào)道老年患者(65歲和以上)和較年輕患者(小于65歲)間安全性或療效總體無差別。8.6 腎受損在有腎受損患者中未進(jìn)行YERVOY的正式研究。見臨床藥理學(xué)(12.3)8.7 肝受損在有肝受損患者中未進(jìn)行YERVOY的正式研究。見臨床藥理學(xué)(12.3)10 藥物過量無使用YERVOY藥物過量的資料。11一般描述YERVOY(ipilimumab)是一種重組，人單克隆抗體結(jié)合至細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞伴隨抗原4(CTL

27、A-4)。Ipilimumab是一種IgG1 kappa免疫球蛋白有近似分子量148 kDa。Ipilimumab是在哺乳動(dòng)物(中國倉鼠卵巢)細(xì)胞培養(yǎng)中生產(chǎn)。YERVOY是一種無菌，無防腐劑，澄明至略微發(fā)乳白色光，無色至淺黃色溶液為靜脈輸注，其中可能含小量可見半透明至白色，無定形ipilimumab微粒。在單次使用小瓶50 mg/10 mL和200 mg/40 mL供應(yīng)。 每毫升含5 mg ipilimumab和下列無活性成分：二乙撐三胺五乙酸(DTPA)(0.04 mg)，甘露醇(10 mg)，聚山梨醇80(植物來源)(0.1 mg)，氯化鈉(5.85 mg)，三羥甲基氨基甲烷鹽酸鹽(3.1

28、5 mg)，和注射用水，USP在pH 7。12 臨床藥理學(xué)12.1 作用機(jī)制CTLA-4是T-細(xì)胞激活的負(fù)性調(diào)節(jié)劑。Ipilimumab結(jié)合至CTLA-4和阻斷CTLA-4與其配基，CD80/CD86的相互作用。CTLA-4的阻斷曾顯示增加T-細(xì)胞激活和增殖。在黑色素瘤患者中ipilimumab的作用機(jī)制影響是間接的，可能通過T-cell介導(dǎo)的抗-腫瘤免疫反應(yīng)。12.3 藥代動(dòng)力學(xué)在499例不可切除的或轉(zhuǎn)移黑色素瘤患者接受劑量0.3，3，或10 mg/kg給藥每3周1次共四劑中研究ipilimumab的藥代動(dòng)力學(xué)。發(fā)現(xiàn)在檢查劑量范圍內(nèi)，Ipilimumab的峰濃度(Cmax)，谷濃度(Cmin

29、)，和曲線下面積(AUC)與劑量成正比例。每3周重復(fù)給予YERVOY，發(fā)現(xiàn)ipilimumab清除率是時(shí)間不變，而觀察到很小全身積蓄，積蓄指數(shù)1.5-倍或更小。在第三劑達(dá)到Ipilimumab穩(wěn)態(tài)濃度。通過群體藥代動(dòng)力學(xué)分析生成以下平均參數(shù)(變異的百分率系數(shù))：末端半衰期14.7天(30.1%)；全身清除率(CL)15.3 mL/h(38.5%)；和穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss) 7.21 L(10.5%)。用3-mg/kg方案達(dá)到均數(shù)( ±SD) ipilimumab Cmin為21.8 g/mL(±11.2)。特殊人群：來自有各種情況患者的數(shù)據(jù)，包括420例黑色素瘤患者接受單次

30、或多次輸注YERVOY劑量0.3，3，或10 mg/kg進(jìn)行跨越-研究分析。在群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中評(píng)估各種協(xié)變量對(duì)ipilimumab藥代動(dòng)力學(xué)的影響。Ipilimumab的CL隨體重增加；但是，在mg/kg基礎(chǔ)上給藥后無需對(duì)體重調(diào)整YERVOY的劑量。下列因素對(duì)對(duì)ipilimumab的CL無臨床意義的影響：年齡(范圍26至86歲)，性別，同時(shí)使用布地奈德budesonide，體力狀態(tài)，HLA-A2*0201狀態(tài)，抗-ipilimumab抗體狀態(tài)陽性，既往使用全身抗癌治療，或基線乳酸脫氫酶(LDH)水平。因?yàn)榉歉呒铀魅朔N族組人數(shù)不夠不能檢查種族的影響。腎受損：基線時(shí)肌酐清除率，計(jì)算肌酐清除值2

31、9 mL/min或更大患者對(duì)ipilimumab藥代動(dòng)力學(xué)無臨床意義影響。肝受損：各種程度肝受損患者基線AST，總膽紅素，和ALT水平對(duì)ipilimumab藥代動(dòng)力學(xué)無重要臨床影響。13 非臨床毒理學(xué)13.1 癌發(fā)生, 突變發(fā)生, 生育力受損癌發(fā)生未曾在長期動(dòng)物研究中評(píng)價(jià)ipilimumab的致癌性潛能。突變發(fā)生未曾評(píng)價(jià)ipilimumab遺傳毒性潛能。.生育力受損未曾用ipilimumab進(jìn)行生育力研究。13.2 動(dòng)物毒理學(xué)和/或藥理學(xué)尚未在猴中完全研究ipilimumab對(duì)產(chǎn)前和產(chǎn)后發(fā)育的影響。從正在在食蟹猴中研究得到的初步結(jié)果。妊娠猴從第一個(gè)三個(gè)月器官形成期至分娩每21天接受ipilim

32、umab，在劑量水平或2.6或7.2倍高于臨床劑量3 mg/kg ipilimumab(按AUC)。在妊娠的頭兩個(gè)三個(gè)月未檢測到治療-相關(guān)對(duì)生殖的不良作用。在第三個(gè)三個(gè)月開始，ipilimumab組經(jīng)受較高發(fā)生率的流產(chǎn)，死胎，早產(chǎn)(與相應(yīng)體重減輕)，和幼猴比對(duì)照發(fā)生依賴劑量方式的較高死亡率。對(duì)ipilimumab靶點(diǎn)CTLA-4(CTLA-4+/-)遺傳工程化小鼠雜合子，表現(xiàn)健康和生產(chǎn)健康CTLA-4+/-雜合子子代。交配CTLA-4+/-雜合子小鼠也生產(chǎn)CTLA-4(純合子陰性，CTLA-4-/-)缺陷子代。CTLA-4-/-純合子陰性子代出生時(shí)表現(xiàn)健康，在34周齡表現(xiàn)exhibited signs of 多器官淋巴增生疾病，有大量淋巴增生和多器官組織破壞。14 臨床研究在一項(xiàng)隨機(jī)化(3:1:1)，雙盲，雙模擬研究(研究