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1、地中海貧血的預(yù)防及其控制地中海貧血的預(yù)防及其控制提綱提綱地中海貧血癥簡介地中海貧血癥簡介地中海貧血的類型及其臨床癥狀地中海貧血的類型及其臨床癥狀地中海貧血的篩查診斷及基因診斷地中海貧血的篩查診斷及基因診斷產(chǎn)前診斷及遺傳咨詢產(chǎn)前診斷及遺傳咨詢地中海貧血的預(yù)防地中海貧血的預(yù)防一、地中海貧血的簡介一、地中海貧血的簡介地中海貧血(地中海貧血(thalassemia, 地貧):是珠蛋白基地貧):是珠蛋白基因突變而導(dǎo)致一條或多條珠蛋白肽鏈的合成障礙因突變而導(dǎo)致一條或多條珠蛋白肽鏈的合成障礙或結(jié)構(gòu)異常,形成異常的血紅蛋白結(jié)構(gòu),從而引或結(jié)構(gòu)異常,形成異常的血紅蛋白結(jié)構(gòu),從而引起紅細胞損傷和慢性溶血的貧血性疾病
2、。起紅細胞損傷和慢性溶血的貧血性疾病。危害:危害:重型地貧患兒常常因反復(fù)溶血性貧血和輸血治療而重型地貧患兒常常因反復(fù)溶血性貧血和輸血治療而造成過高的鐵離子負(fù)荷,逐漸導(dǎo)致多臟器損害,于造成過高的鐵離子負(fù)荷,逐漸導(dǎo)致多臟器損害,于6歲歲10歲治療無效死亡;歲治療無效死亡;中間型地貧患者也會因持續(xù)的慢性溶血性貧血而出中間型地貧患者也會因持續(xù)的慢性溶血性貧血而出現(xiàn)生長發(fā)育落后、體能低于正常人,長期處于患病和現(xiàn)生長發(fā)育落后、體能低于正常人,長期處于患病和亞健康狀態(tài)。亞健康狀態(tài)。4重型重型 地貧地貧重型重型 地貧地貧中間型地貧中間型地貧5204060801001200血紅蛋白病是最常見的出生缺陷之一血紅蛋
3、白病是最常見的出生缺陷之一地中海貧血在全球的流行區(qū)圖示地中海貧血在全球的流行區(qū)圖示赤道兩側(cè)的濕潤地帶為高發(fā)區(qū)赤道兩側(cè)的濕潤地帶為高發(fā)區(qū)中國高發(fā)省份地貧攜帶情況中國高發(fā)省份地貧攜帶情況2022-3-88l 地中海貧血地中海貧血, Thalassemia -地中海貧血地中海貧血 - 地中海貧血地中海貧血 - -地中海貧血地中海貧血 HPFH ( (遺傳性持續(xù)性胎兒血紅蛋白癥遺傳性持續(xù)性胎兒血紅蛋白癥) )l 異常血紅蛋白異常血紅蛋白, Abnormal hemoglobin Hb S, 鐮狀紅細胞性貧血鐮狀紅細胞性貧血 Hb CS, -地中海貧血地中海貧血 Hb E, - 地中海貧血地中海貧血二、
4、地中海貧血的類型及二、地中海貧血的類型及其臨床癥狀其臨床癥狀遺傳方式:常染色體隱性遺傳遺傳方式:常染色體隱性遺傳2022-3-8地中海貧血的三級預(yù)防地中海貧血的三級預(yù)防一級預(yù)防:主要是針對地貧高發(fā)地區(qū)的新生兒、中一級預(yù)防:主要是針對地貧高發(fā)地區(qū)的新生兒、中小學(xué)生或育齡人群,廣泛開展地貧基因攜帶情況篩小學(xué)生或育齡人群,廣泛開展地貧基因攜帶情況篩查診斷。查診斷。二級預(yù)防:主要是針對攜帶同型地貧基因的夫婦每二級預(yù)防:主要是針對攜帶同型地貧基因的夫婦每次懷孕后,對其胎兒進行的地貧的產(chǎn)前診斷和所采次懷孕后,對其胎兒進行的地貧的產(chǎn)前診斷和所采取的相應(yīng)干預(yù)措施。取的相應(yīng)干預(yù)措施。三級預(yù)防:地貧的三級預(yù)防主要
5、是針對早期發(fā)現(xiàn)的三級預(yù)防:地貧的三級預(yù)防主要是針對早期發(fā)現(xiàn)的或被診斷為中重度地貧的患兒?;虮辉\斷為中重度地貧的患兒。2022-3-8 地中海貧血地中海貧血是是由于由于 珠蛋白基因的缺失或珠蛋白基因的缺失或缺陷使缺陷使 鏈的合成障礙所致。鏈的合成障礙所致。地中海貧血地中海貧血 地中海貧血地中海貧血是是由于由于 珠蛋白基因的缺失珠蛋白基因的缺失或缺陷使或缺陷使 鏈的合成障礙所致。鏈的合成障礙所致。3/8/2022云南省產(chǎn)前診斷中心遺傳性持續(xù)性胎兒血紅蛋白癥(遺傳性持續(xù)性胎兒血紅蛋白癥(HPFH)是是紅細胞內(nèi)有高濃度的紅細胞內(nèi)有高濃度的HbF持續(xù)存在至成年。持續(xù)存在至成年。地貧的常見類型地貧的常見類
6、型血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)3/8/2022云南省產(chǎn)前診斷中心 2 2;64,400Da表表1 人體不同發(fā)育時期的血紅蛋白主要人體不同發(fā)育時期的血紅蛋白主要類型及其肽鏈組成類型及其肽鏈組成2022-3-8-珠蛋白基因從孕珠蛋白基因從孕10周開始終生表達;周開始終生表達;-珠蛋白基因要在出生后才開始表達珠蛋白基因要在出生后才開始表達2022-3-8 地中海貧血地中海貧血 鏈合成減少鏈合成減少2022-3-8-珠蛋白基因突變與基因型分類珠蛋白基因突變與基因型分類 導(dǎo)致導(dǎo)致-地貧的遺傳缺陷主要有基因的大片段缺失突地貧的遺傳缺陷主要有基因的大片段缺失突變和點突變,前者引起的地貧稱為缺失型變和點突
7、變,前者引起的地貧稱為缺失型-地貧,地貧,后者引起的地貧稱為非缺失型后者引起的地貧稱為非缺失型-地貧。地貧。 正常二倍體細胞含正常二倍體細胞含4個個-珠蛋白基因拷貝珠蛋白基因拷貝(12/12) 配子(單倍體生殖細胞)的基因型:配子(單倍體生殖細胞)的基因型:1、 +地貧(地貧(-地貧地貧2),缺失一個),缺失一個-基因(基因(-/););2、0地貧(地貧(-地貧地貧1),在同一個染色體上的兩個),在同一個染色體上的兩個-基因都基因都缺失(缺失(-/););3、非缺失型、非缺失型-地貧,地貧,-基因發(fā)生點突變或少數(shù)幾個堿基的基因發(fā)生點突變或少數(shù)幾個堿基的缺失(記為缺失(記為T或或T)。)。202
8、2-3-8我國常見的我國常見的-地貧基因突變地貧基因突變 缺失型地貧有缺失型地貧有7種:其中種:其中4種種0地貧:地貧:-SEA、-THAI、-FL和和-HW ;3種種+地貧地貧-3.7、-4.2和和-3.7,中國南,中國南方最常見的方最常見的3種是:東南亞缺失型種是:東南亞缺失型-SEA、右側(cè)缺失、右側(cè)缺失-3.7、左側(cè)缺失、左側(cè)缺失-4.2。 非缺失型突變有非缺失型突變有6種:種:Constant Spring(CS)、)、 Quong Sze (QS)、)、Westmead(WS)、)、CD30、CD31、CD59。 地貧遺傳缺陷及其突變基因組合可產(chǎn)生多種不地貧遺傳缺陷及其突變基因組合可
9、產(chǎn)生多種不同的基因型,導(dǎo)致輕重不等的臨床表型。同的基因型,導(dǎo)致輕重不等的臨床表型。2022-3-8-地貧的臨床表現(xiàn)地貧的臨床表現(xiàn) 重型重型-地貧(地貧(Hb Barts胎兒水腫綜合征):胎兒胎兒水腫綜合征):胎兒在宮內(nèi)死亡或早產(chǎn)后數(shù)小時內(nèi)死亡,胎兒皮膚蒼在宮內(nèi)死亡或早產(chǎn)后數(shù)小時內(nèi)死亡,胎兒皮膚蒼白、皮膚剝脫,全身水腫,輕度黃疸,肝脾腫大白、皮膚剝脫,全身水腫,輕度黃疸,肝脾腫大,體腔積液,巨大胎盤。,體腔積液,巨大胎盤。 -/ - 血紅蛋白血紅蛋白H?。ㄖ虚g型?。ㄖ虚g型-地貧):會有輕度到中度地貧):會有輕度到中度貧血,可有肝脾腫大和黃疸,地中海貧血面容,貧血,可有肝脾腫大和黃疸,地中海貧血面
10、容,部分病例需要定期輸血治療。部分病例需要定期輸血治療。 -/ -SEA, -SEA/ -SEA, -SEA/ 攜帶者:通常只有攜帶者:通常只有1個基因突變,無臨床癥狀,血個基因突變,無臨床癥狀,血液學(xué)表型(血液常規(guī)血紅蛋白電泳)大多數(shù)陽液學(xué)表型(血液常規(guī)血紅蛋白電泳)大多數(shù)陽性,少數(shù)陰性。性,少數(shù)陰性。 T/ , 3.7/ , -SEA/ ,等等2022-3-8-珠蛋白珠蛋白基因突變基因突變與基因型與基因型 地貧也分為缺失型突變與非缺失型突變兩大類。地貧也分為缺失型突變與非缺失型突變兩大類。絕大多數(shù)絕大多數(shù)地貧是由于點突變(或少數(shù)幾個堿基的地貧是由于點突變(或少數(shù)幾個堿基的缺失和插入)所致,
11、在中國人群中發(fā)現(xiàn)了缺失和插入)所致,在中國人群中發(fā)現(xiàn)了34種。種。 中國人群中中國人群中6種突變占種突變占地貧基因突變總數(shù)的地貧基因突變總數(shù)的93.3%,分別是:,分別是:CD4142(-TCCT)、IVS- 2-654(CT)、CDl7(AT)、-28(AG)、CD26(GA)和和CD7172(+A)。)。 地貧的基因型分類:地貧的基因型分類: 0地貧:無地貧:無珠蛋白產(chǎn)生;珠蛋白產(chǎn)生; +地貧:有低于正常水平的地貧:有低于正常水平的珠蛋白產(chǎn)生。珠蛋白產(chǎn)生。2022-3-8我國常見的我國常見的-地貧基因突變地貧基因突變 中國人群中中國人群中6種突變占種突變占地貧基因突變總數(shù)的地貧基因突變總數(shù)
12、的93.3%,分別是:,分別是:CD4142(-TCCT)、IVS- 2-654(CT)、CDl7(AT)、-28(AG)、CD26(GA)和和CD7172(+A)。)。 我院在云南人群中發(fā)現(xiàn)的我院在云南人群中發(fā)現(xiàn)的地貧基因突變:地貧基因突變: CD26(GA)、)、CD17(AT)、)、CD41-42(-TCCT)、)、IVS-2-654(CT)、)、-28(AG)、)、CD71-72(+A)、)、CD27-28(+C)、)、IVS1-1 nt1(GT)、)、Hb New York(341TA)、)、Hb D-Los Angeles(364GC)等)等16種突變。種突變。2022-3-8-地
13、貧的臨床表現(xiàn)地貧的臨床表現(xiàn) 0/N、 + /N :攜帶者或輕型地貧,可無臨床癥:攜帶者或輕型地貧,可無臨床癥狀或癥狀較輕。狀或癥狀較輕。 0/0、0/+ 、 + /+ :重型:重型地貧。患兒血紅蛋地貧?;純貉t蛋白白鏈的生成部分或完全受到抑制,自出生后鏈的生成部分或完全受到抑制,自出生后36個月起出現(xiàn)黃疸,貧血,肝脾腫大等臨床癥狀,個月起出現(xiàn)黃疸,貧血,肝脾腫大等臨床癥狀,2歲以后逐漸表現(xiàn)出顴骨隆起、眼距增寬、鼻梁低歲以后逐漸表現(xiàn)出顴骨隆起、眼距增寬、鼻梁低平等骨骼改變(地貧面容),發(fā)育滯后,需要靠平等骨骼改變(地貧面容),發(fā)育滯后,需要靠輸血治療維持,多半在童年期夭折。輸血治療維持,多半在童
14、年期夭折。 0/N、 0/+ 、 + /+:中間型:中間型地貧??赡苁堑刎殹?赡苁腔虻膯为毻蛔儗?dǎo)致,也可能修飾基因作用,或者因的單獨突變導(dǎo)致,也可能修飾基因作用,或者由于合并異常血紅蛋白(如由于合并異常血紅蛋白(如Hb E)所致。)所致。2022-3-8三、地貧篩查診斷及其基因診斷三、地貧篩查診斷及其基因診斷 實驗室的血液學(xué)表型分析是篩查的一線指標(biāo),基實驗室的血液學(xué)表型分析是篩查的一線指標(biāo),基于于DNA分析的基因分析是確診指標(biāo)分析的基因分析是確診指標(biāo) (一)篩查策略及篩查時間選擇(一)篩查策略及篩查時間選擇 (二)血液學(xué)表型分析的基本技術(shù)(二)血液學(xué)表型分析的基本技術(shù) (三)基因診斷技術(shù)(
15、三)基因診斷技術(shù)2022-3-82014年國家地貧防控的技術(shù)路線年國家地貧防控的技術(shù)路線2022-3-8夫婦雙方或者一方的血常規(guī):夫婦雙方或者一方的血常規(guī):MCV80fL或者或者MCH 27pg,單純單純HbF2.0%遺傳咨詢,夫婦二人均攜帶基因突變時產(chǎn)前基因診斷,跟蹤治療遺傳咨詢,夫婦二人均攜帶基因突變時產(chǎn)前基因診斷,跟蹤治療婚前檢查夫婦、孕期檢查夫婦(縣級醫(yī)療保健機構(gòu))婚前檢查夫婦、孕期檢查夫婦(縣級醫(yī)療保健機構(gòu))(一)篩查策略及篩查時間選擇(一)篩查策略及篩查時間選擇 1篩查策略篩查策略 大人群篩查:育齡人群及育齡前人群大人群篩查:育齡人群及育齡前人群 目標(biāo)篩查:孕前及孕早期夫婦等目標(biāo)篩
16、查:孕前及孕早期夫婦等 2篩查時間選擇篩查時間選擇 青少年人群接受篩查情況較好(青少年人群接受篩查情況較好(80%) 婚前篩查(希臘、意大利等國)婚前篩查(希臘、意大利等國) 預(yù)篩查預(yù)篩查 誘導(dǎo)篩查(撒丁島等)效果明顯誘導(dǎo)篩查(撒丁島等)效果明顯2022-3-8(二)血液學(xué)表型分析的基本技術(shù)二)血液學(xué)表型分析的基本技術(shù) 1、全血細胞分析(、全血細胞分析(FBC):即血常規(guī),:即血常規(guī),RBC、HGB、MCV、MCH、 HCT(紅細胞比容)、(紅細胞比容)、 MCHC和和RDW(紅細胞分布寬度)紅細胞分布寬度) 2、血紅蛋白組分分析:通過凝膠電泳、毛細管電、血紅蛋白組分分析:通過凝膠電泳、毛細管
17、電泳、液相色譜(泳、液相色譜(HPLC)等分析血紅蛋白成分:等分析血紅蛋白成分:Hb A、 Hb A2、 Hb F 、Hb H 等的相對含量及等的相對含量及異常血紅蛋白異常血紅蛋白2022-3-8血常規(guī):血常規(guī): MCV、MCH:是篩查地貧攜帶者特異性最好的血常:是篩查地貧攜帶者特異性最好的血常規(guī)指標(biāo)規(guī)指標(biāo); 地貧表現(xiàn):小細胞低色素,地貧表現(xiàn):小細胞低色素,MCV80fl,MCH 27pg 排外其他原因貧血,缺鐵性貧血:排外其他原因貧血,缺鐵性貧血:SI、SF HGB: 反應(yīng)受檢者是否貧血及貧血程度:反應(yīng)受檢者是否貧血及貧血程度: 輕、中,重,極重度貧血:輕、中,重,極重度貧血:100/105
18、-90g/l,90-60g/l,60-40g/l,40g/l2022-3-8血紅蛋白電泳:血紅蛋白電泳: 正常參考值:正常參考值:2.5%Hb A23.5 %, Hb F 2%,無異常血紅蛋白無異常血紅蛋白 若若Hb A2 2.5%,和或者出現(xiàn),和或者出現(xiàn)Hb CS(Constant spring)、Hb H、 Hb Barts則疑為則疑為地中貧血地中貧血 若若Hb A23.5%,和或,和或Hb F 2%或出現(xiàn)或出現(xiàn)Hb E則疑則疑為為地中海貧血或地中海貧血或復(fù)合復(fù)合地貧地貧 若出現(xiàn)異常血紅蛋白(除上所述)則為異常血紅若出現(xiàn)異常血紅蛋白(除上所述)則為異常血紅蛋白病蛋白病2022-3-8注意:
19、假陽性或漏診注意:假陽性或漏診靜止型地貧攜帶者可能被血液學(xué)篩查大量漏診!靜止型地貧攜帶者可能被血液學(xué)篩查大量漏診!血液學(xué)篩查可產(chǎn)生大量假陽性!血液學(xué)篩查可產(chǎn)生大量假陽性!影響影響 Hb A2 含量的其他因素有:含量的其他因素有:缺鐵、鉛中毒、骨髓增生性疾病、鐵幼粒細胞性貧血缺鐵、鉛中毒、骨髓增生性疾病、鐵幼粒細胞性貧血會導(dǎo)致會導(dǎo)致Hb A2 含量減低含量減低瘧疾、甲亢、瘧疾、甲亢、Hb S病能使病能使Hb A2 含量增高含量增高2022-3-8(三)基因診斷技術(shù)(三)基因診斷技術(shù) Southern雜交:鼻祖方法,無法在臨床用雜交:鼻祖方法,無法在臨床用 限制性片段長度多態(tài)性(限制性片段長度多態(tài)
20、性(RFLP)連鎖分析)連鎖分析 單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析(單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析(SSCP):不知所云):不知所云 等位基因特異性寡核苷酸分析法(等位基因特異性寡核苷酸分析法(ASO) 跨越斷裂點聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(跨越斷裂點聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(Gap-PCR) 反向斑點雜交(反向斑點雜交(PCR-RDB) 流式熒光微珠雜交檢測法(流式熒光微珠雜交檢測法(Bobs):一石多鳥):一石多鳥 DNA測序:一網(wǎng)打盡測序:一網(wǎng)打盡2022-3-8四、產(chǎn)前診斷及遺傳咨詢四、產(chǎn)前診斷及遺傳咨詢(一)地貧的遺傳咨詢及其處理意見(一)地貧的遺傳咨詢及其處理意見(二)地貧的產(chǎn)前診斷(二)地貧的產(chǎn)前診斷 (三)針對孕婦產(chǎn)前診斷結(jié)
21、果的解釋及處理(三)針對孕婦產(chǎn)前診斷結(jié)果的解釋及處理2022-3-8(一)地貧的遺傳咨詢及其處理意見(一)地貧的遺傳咨詢及其處理意見當(dāng)夫妻未懷孕之前,地貧篩查結(jié)果成陽性,發(fā)生以當(dāng)夫妻未懷孕之前,地貧篩查結(jié)果成陽性,發(fā)生以下情況則需要遺傳咨詢:下情況則需要遺傳咨詢:1、雙方、雙方Hb A2 均低于正常值,可能均為均低于正常值,可能均為-地貧或缺地貧或缺鐵性貧血。鐵性貧血。2、雙方、雙方Hb A2 均為正常值但同時均出現(xiàn)異常血紅蛋均為正常值但同時均出現(xiàn)異常血紅蛋白區(qū)帶,包括白區(qū)帶,包括Hb Barts、Hb H、Hb Constant Spring(Hb CS)等,可能均為)等,可能均為-地貧。地
22、貧。3、一方、一方Hb A2 低于正常值,另一方低于正常值,另一方Hb A2 為正常值為正常值但同時出現(xiàn)異常但同時出現(xiàn)異常Hb 區(qū)帶,可能為均區(qū)帶,可能為均-地貧。地貧。4、雙方、雙方Hb A2均為正常值,但均為正常值,但Hb F高于正常值,雙高于正常值,雙方均可能為方均可能為-地貧地貧2022-3-85、一方、一方Hb A2 低于正常值,另一方低于正常值,另一方Hb A2 高于正常高于正常值,可能一方為值,可能一方為-地貧,另一方可能為地貧,另一方可能為-地貧或復(fù)地貧或復(fù)合合-地貧可能。地貧可能。6、一方、一方Hb A2 高于正常值,另一方高于正常值,另一方Hb A2 正常但同正常但同時出現(xiàn)
23、時出現(xiàn)Hb Barts、Hb H 或或Hb CS 等異常血紅蛋白區(qū)等異常血紅蛋白區(qū)帶,一方可能為帶,一方可能為-地貧或復(fù)合地貧或復(fù)合-地貧可能,另一方地貧可能,另一方為為-地貧。地貧。7、雙方、雙方Hb A2 均高于正常值,雙方可能為均高于正常值,雙方可能為-地貧或地貧或復(fù)合復(fù)合-地貧可能。地貧可能。8、一方、一方Hb A2 高于正常值,另一方高于正常值,另一方Hb A2 為正常值為正常值但但Hb F 高于正常值,一方可能為高于正常值,一方可能為-地貧或復(fù)合地貧或復(fù)合-地地貧可能,一方可能為貧可能,一方可能為-地貧。地貧。2022-3-8(二)地貧的產(chǎn)前診斷(二)地貧的產(chǎn)前診斷 1、當(dāng)有以下指征時需進行產(chǎn)前診斷:、當(dāng)有以下指征時需進行產(chǎn)前診斷:(1)曾生育重型曾生育重型-地貧或地貧或HbH病患兒的夫婦病患兒的夫婦(2)曾生育重型或中間型曾生育重型或中間型-地貧患兒的夫婦地貧患兒的夫婦(3)夫婦雙方均為夫婦雙方均為-地貧基因攜帶者地貧基因攜帶者(4)夫婦雙方均為夫婦雙方均為-地貧基因攜帶者地貧基
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