中藥制劑的穩(wěn)定性

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上第十八章中藥制劑的穩(wěn)定性第一節(jié)影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化措施一、影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素1.藥物化學(xué)降解及其影響因素：藥物的化學(xué)降解反應(yīng)級數(shù)有零級、一級、二級及分?jǐn)?shù)級等多種。多數(shù)制劑的分解可按零級、一級和偽一級反應(yīng)處理。零級、一級反應(yīng)藥物濃度隨時間變化的方程分別為： （零級反應(yīng)） （18-1）（一級反應(yīng)） （18-2）式中，C0起始濃度，t時間，C經(jīng)過t時間后反應(yīng)物的濃度，k反應(yīng)速度常數(shù)。影響藥物化學(xué)降解反應(yīng)速度的因素有藥物濃度、溫度、pH值、水分、光線等。在制劑穩(wěn)定性研究中，將藥物含量降低50%所需的時間稱為半衰期，用t1/2表示；藥物含量降低10%所需的時間

2、稱為有效期，用t0.9表示。一級反應(yīng)的有效期和半衰期按以下公式計(jì)算。（18-4）（18-5）由式18-3和式18-4可知，一級反應(yīng)的有效期和半衰期與制劑中藥物的初濃度無關(guān)，而與速度常數(shù)k值成反比。最佳選擇題某藥物按一級反應(yīng)降解，若K25= 0.（天-1），則該藥物的有效期為（）A.279天B.375天C.425天D.516天E.2794天正確答案C2.藥物的化學(xué)降解類型（1）易水解藥物酯類藥物酰胺類藥物苷類藥物（2）易氧化藥物具有酚羥基或潛在酚羥基的藥物含有不飽和碳鏈的油脂、揮發(fā)油等。配伍選擇題A.水解B.氧化C.異構(gòu)化D.聚合E.脫羧洋地黃酊中主成分不穩(wěn)定的主要原因在于其易（）制劑中穿心蓮內(nèi)

3、酯不穩(wěn)定的主要原因在于其易（）制劑中黃芩苷不穩(wěn)定的主要原因在于其易（）正確答案A A B 3.影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素（1）處方因素pH的影響溶劑、基質(zhì)及其他輔料的影響（2）制劑工藝的影響（3）貯藏條件的影響溫度光線氧氣和金屬離子濕度和水分包裝材料4.制劑的包裝與貯藏要求遮光：用不透光的容器包裝，例如棕色容器或黑色包裝材料包裹的無色透明、半透明容器。密閉：將容器密閉，以防止塵土及異物進(jìn)入。密封：將容器密封，以防止風(fēng)化、吸潮、揮發(fā)或異物進(jìn)入。熔封或嚴(yán)封：將容器熔封或用適宜的材料嚴(yán)封，以防止空氣與水分的侵入并防止污染。陰涼處：貯藏溫度不超過20。涼暗處：在避光條件下貯藏且溫度不超過20。冷處：貯藏

4、溫度為220。常溫：貯藏溫度為1030。二、提高中藥制劑穩(wěn)定性的方法1.延緩藥物水解的方法（1）調(diào)節(jié)pH（2）降低溫度（3）改變?nèi)軇?）制成干燥固體2.防止藥物氧化的方法（1）降低溫度（2）避光（3）驅(qū)逐氧氣（4）添加抗氧劑（5）控制微量金屬離子（6）調(diào)節(jié)pH 第二節(jié)中藥制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)一、試驗(yàn)?zāi)康?、要求與考察項(xiàng)目1.試驗(yàn)?zāi)康姆€(wěn)定性試驗(yàn)的目的是考察中藥制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗(yàn)建立藥品的有效期。2.試驗(yàn)要求（1）穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)用1批制劑進(jìn)行，加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)要求用3

5、批制劑進(jìn)行。（2）制劑應(yīng)為放大工藝產(chǎn)品，其處方與工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。藥物制劑如片劑、膠囊劑，每批放大試驗(yàn)規(guī)模，片劑至少應(yīng)為10000片，膠囊劑至少應(yīng)為10000粒。大體積包裝的制劑如靜脈輸液等，每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應(yīng)為各項(xiàng)試驗(yàn)所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況另定。（3）制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與臨床前研究、臨床試驗(yàn)和規(guī)模生產(chǎn)所使用的制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。（4）加速試驗(yàn)與長期試驗(yàn)所用制劑的包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。（5）藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)采用專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法。（6）對最初通過驗(yàn)證的3批規(guī)模生產(chǎn)產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)。3.考察項(xiàng)目：穩(wěn)定性試驗(yàn)的考察項(xiàng)目因劑型不同

6、而不同。二、試驗(yàn)方法（一）加速試驗(yàn)1.藥典法（1）試驗(yàn)?zāi)康模和ㄟ^加速藥物制劑的化學(xué)或物理變化，探討藥物制劑的穩(wěn)定性，為處方設(shè)計(jì)、工藝改進(jìn)、質(zhì)量研究、包裝改進(jìn)、運(yùn)輸、貯藏提供必要的資料。（2）試驗(yàn)方法：取3批制劑，按市售包裝，在溫度40±2、相對濕度75%±5%的條件下放置6個月。在試驗(yàn)期間第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣一次，按照穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測。在上述條件下，如6個月內(nèi)供試制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)檢測項(xiàng)目不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)規(guī)定，則應(yīng)在中間條件（溫度30±2、相對濕度65%±5%）下加速試驗(yàn)6個月。溶液劑、注射劑等含有水性介質(zhì)的制劑可不要求相對濕度

7、，其他條件同上。對溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱（48）內(nèi)保存使用，此類制劑的加速試驗(yàn)條件為溫度25±2、相對濕度60%±10%，時間為6個月。乳劑、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒的加速試驗(yàn)條件為溫度30±2、相對濕度65%±5%，時間為6個月。對于包裝在半透明容器中的藥物制劑，如低密度聚乙烯制備的輸液袋、眼用制劑容器，則應(yīng)在溫度40±2、相對濕度25%±5%（可用CH3COOK·1.5H2O飽和溶液）進(jìn)行試驗(yàn)。2.經(jīng)典恒溫法該方法僅作為預(yù)試驗(yàn)研究用，可預(yù)估藥物制劑的有效

8、期，其結(jié)果僅供藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)參考。實(shí)驗(yàn)步驟：預(yù)試驗(yàn)確立反應(yīng)制劑穩(wěn)定性的指標(biāo)性成分及含量測定方法；選定45個實(shí)驗(yàn)加速溫度和間隔取樣時間，測定不同溫度加速試驗(yàn)條件下，不同取樣中指標(biāo)性成分的含量，經(jīng)lgC-t圖解確定為一級反應(yīng)后，再經(jīng)線性回歸，求出各溫度下的反應(yīng)速度常數(shù)K值；經(jīng)lgK-1/T圖解法，得出25時K值；計(jì)算25時藥物分解10%所需的時間（t25）。（二）長期試驗(yàn)1.試驗(yàn)?zāi)康臑橹朴喫幤返挠行谔峁┮罁?jù)。2.試驗(yàn)方法長期試驗(yàn)是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行，取市售包裝的供試品制劑三批，在溫度25±2，相對濕度60%±10%或溫度30±2，相對濕度65%

9、77;5%的條件下放置12個月，并分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月取樣，按穩(wěn)定性考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18個月、24個月、36個月取樣進(jìn)行檢測。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。對溫度特別敏感的藥品，長期試驗(yàn)可在溫度6±2的條件下放置12個月，按上述時間要求進(jìn)行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。對于包裝在半透性容器中的藥物制劑，則應(yīng)在溫度25±2，相對濕度40%±5%，或溫度30±20C，相對濕度35%±5%的條件下進(jìn)行。此外，有些中藥制劑還應(yīng)考察臨用時配制和使用

10、過程中的穩(wěn)定性。最佳選擇題長期穩(wěn)定性試驗(yàn)常規(guī)試驗(yàn)溫度是（）A.6±2B.10±2C.25±2D.30±2E.40±2正確答案C （三）影響因素試驗(yàn)1.高溫試驗(yàn)將供試品開口置于適宜的潔凈容器中（一般樣品攤成5mm厚的薄層，疏松樣品攤成10mm厚的薄層），60溫度下放置10天，分別于第5天和第10天取樣，按照穩(wěn)定性試驗(yàn)重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測。若供試品標(biāo)示成分含量低于規(guī)定限度，則在40條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60條件下供試品無明顯變化，則不再進(jìn)行40試驗(yàn)。2.吸濕試驗(yàn)（1）高濕度試驗(yàn)（2）藥物的引濕性試驗(yàn)引濕特征描述與引濕性增重的界定如下：潮解：吸收足量

11、水分形成液體。極具引濕性：引濕增重不小于15%。有引濕性：引濕增重小于15%但不小于2%。略有引濕性：引濕增重小于2%但不小于0.2%。無或幾乎無引濕性：引濕增重小于0.2%。（3）濕度加速試驗(yàn)：為探討固體制劑的吸濕性，可在各種濕度條件下測定其吸濕速度和平衡吸濕量，進(jìn)一步獲得供試樣品的臨界相對濕度（CRH）。CRH值越大，越不易吸濕；CRH值越小，越易吸濕。3.強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開口放在裝有日光燈或鏑燈的光照箱或其他適宜的光照裝置內(nèi)，于照度4500lx±500lx的條件下放置10天，分別于第5天、第10天取樣，按照穩(wěn)定性試驗(yàn)重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。棕色玻璃對于波長290450nm的光線，具有良好的遮光性能，并且隨著玻璃厚度的增加，透光率降低。橙色和褐色軟膠囊也有較好的遮光性能，可增加對光敏感藥物的穩(wěn)定性。4.其他試驗(yàn)根據(jù)藥物性質(zhì)，必要時可設(shè)計(jì)試驗(yàn)探討pH值、氧以及其他條件對藥物穩(wěn)定性的影響。中藥固體制劑的防濕措施：