補(bǔ)體活化與妊娠高血壓綜合癥發(fā)病的關(guān)系

1、補(bǔ)體活化與妊娠高血壓綜合癥發(fā)病的關(guān)系    補(bǔ)體作為免疫系統(tǒng)的重要組成部分與人類疾病有著密切聯(lián)系，特別是活化過程中產(chǎn)生的幾種生物學(xué)活性片段，如：補(bǔ)體C3a、 C5a、C5b-9 在炎癥反應(yīng)的生理、病理學(xué)方面起著重要作用1。目前，已有學(xué)者將活化的補(bǔ)體列為可造成血管內(nèi)皮損傷的細(xì)胞毒性因子之一2，3?，F(xiàn)將補(bǔ)體活化與妊娠高血壓綜合征（妊高征）間的關(guān)系，綜述如下。一、補(bǔ)體活化及其生物學(xué)意義補(bǔ)體是存在于人類和脊椎動(dòng)物體液中的一組具有酶原活性的糖蛋白。人體內(nèi)補(bǔ)體系統(tǒng)活化有兩條途徑，即經(jīng)典途徑和旁路途徑。經(jīng)典途徑由C1q 與免疫復(fù)合物結(jié)合而觸發(fā)，依序?yàn)镃4、C2、C3、

2、C59的活化。此活化過程可受C1抑制物、 C3b滅活因子等調(diào)控蛋白的控制，使反應(yīng)不會(huì)過于激烈和無限制的進(jìn)行。旁路途徑由聚合IgG、IgA及IgE類抗體及高分子多糖如細(xì)菌脂多糖、酵母多糖等激活，與經(jīng)典途徑不同之處， 在于直接激活C3，然后完成 C59的連鎖反應(yīng)。兩條途徑均可將C3裂解為C3a和 C3b，并形成兩種不同的C5轉(zhuǎn)化酶，裂解C5為C5a 和C5b，C5b與C6、C7、C8、C9結(jié)合，形成C5b-9，即末端補(bǔ)體復(fù)合物（terminal complement complex，TCC）。TCC以兩種形式存在于體內(nèi)，一是結(jié)合在細(xì)胞膜上，稱為膜攻擊復(fù)合物（membrane attack comp

3、lex，MAC），一是游離在血漿中與S-蛋白結(jié)合，形成 SC5b-9。補(bǔ)體活化的產(chǎn)物C3a 及 C5a 也稱為過敏毒素和趨化因子,它們可激活巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞，并釋放血管活性物質(zhì)如：組織胺、蛋白水解酶、過氧化酶、氧自由基、前列腺素、白細(xì)胞介素等4，5，使毛細(xì)血管擴(kuò)張，通透性增加，平滑肌收縮，造成血管局部的炎性反應(yīng)。SC5b-9可以刺激巨噬細(xì)胞和血小板合成血栓素 A2，亦可引起白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6的生成和釋放6，7 ，MAC可在細(xì)胞上形成穿膜孔，影響細(xì)胞的通透性和滲透壓，導(dǎo)致細(xì)胞裂解。當(dāng)不足以裂解細(xì)胞時(shí)，還可誘導(dǎo)產(chǎn)生一些炎性因子，如前列腺素、白三烯和氧自由基等。二、補(bǔ)體活化與妊高征

4、的關(guān)系正常情況下，TCC及C3a、C5a 在體內(nèi)含量極少甚至不存在，當(dāng)補(bǔ)體活化異常時(shí)，會(huì)出現(xiàn)TCC在組織中的沉積，C3a、C5a、SC5b-9在血液中濃度的增高。目前已知，有20多種疾病與這些活化產(chǎn)物有關(guān)，包括腎性疾病、風(fēng)濕性疾病、自身免疫病等。近年來的研究表明，妊高征與補(bǔ)體活化也有十分密切的關(guān)系。Haeger等8，9發(fā)現(xiàn)，在先兆子癇及先兆子癇合并溶血、肝酶升高、低血小板計(jì)數(shù)（HELLP）綜合征患者中，分娩時(shí)血漿 C3a、C5a、SC5b-9的濃度顯著高于對(duì)照組，分娩后17d逐漸降至正常。他們還對(duì)7例先兆子癇患者妊娠期間分不同孕周測(cè)定上述3項(xiàng)指標(biāo)，未見明顯異常。認(rèn)為補(bǔ)體活化產(chǎn)物不能作為預(yù)測(cè)先兆

5、子癇的指標(biāo)。Petrucco 等10對(duì)11例先兆子癇患者進(jìn)行腎活組織檢查，發(fā)現(xiàn)腎小球及入球、出球小動(dòng)脈內(nèi)有過量的補(bǔ)體、IgG、IgM沉積，認(rèn)為免疫機(jī)理在妊高征患者的腎損害中發(fā)揮作用。Tedesco等11用免疫組化技術(shù)對(duì)13例足月正常孕婦和15例中、重度妊高征患者的胎盤進(jìn)行TCC的觀察，發(fā)現(xiàn)TCC集中存在于基板的蛻膜、絨毛膜和絨毛的基質(zhì)及血管壁內(nèi)皮下，且妊高征患者胎盤內(nèi)檢出的 TCC含量明顯高于對(duì)照組。尹利榮等12研究表明，重度妊高征患者的子宮胎盤床、胎盤血管壁IgG、IgA、IgM和C1q的陽性表達(dá)率明顯高于對(duì)照組，其胎盤免疫復(fù)合物和補(bǔ)體沉積處多可見血管內(nèi)膜增厚、管腔狹窄、纖維素樣壞死和急性動(dòng)

6、脈粥樣化病變。鄭英茹等13研究發(fā)現(xiàn)，妊高征患者外周血和胎盤后血中補(bǔ)體 C1q含量下降，B因子和C1抑制物水平升高，外周血循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量明顯增高，認(rèn)為補(bǔ)體活化的兩種途徑及補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白都參與了妊高征的發(fā)生和發(fā)展過程，且補(bǔ)體活化與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)。上官畢文等14對(duì)妊高征患者及具有潛在妊高征危險(xiǎn)因素的患者進(jìn)行血漿SC5b-9的測(cè)定,發(fā)現(xiàn)其含量和異常率均明顯高于對(duì)照組,且比纖維結(jié)合蛋白更敏感、更能較早地出現(xiàn)在血漿中，認(rèn)為SC5b-9的存在可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷有密切關(guān)系。以上這些研究均表明，妊高征時(shí)機(jī)體確實(shí)存在著過度的補(bǔ)體活化，這也許就是妊高征發(fā)病的機(jī)理之一。三、妊高征中補(bǔ)體活化產(chǎn)物的作用機(jī)制研

7、究表明,妊高征患者肝、腎、胎盤的血管壁及滋養(yǎng)層的基底膜有過量的免疫復(fù)合物沉積10，12，15，正常狀態(tài)下，免疫復(fù)合物在體內(nèi)的形成是一種生理性的防御機(jī)能，形成的復(fù)合物易被吞噬細(xì)胞清除。但在某種特定條件下，如妊娠時(shí)，機(jī)體免疫功能失調(diào)，導(dǎo)致諸如滋養(yǎng)層膜抗原、胎兒紅細(xì)胞抗原等進(jìn)入母體循環(huán)，產(chǎn)生抗體；或者因某些自身成分的變異，產(chǎn)生諸如抗心磷脂抗體、抗血管內(nèi)皮抗體等自身抗體，這些抗原抗體形成中等大小、可溶性的復(fù)合物，不易被機(jī)體清除，并可沉積于血管壁，激活補(bǔ)體，攻擊血管內(nèi)皮細(xì)胞，引發(fā)血管壁纖維素樣壞死和炎癥反應(yīng)。此外免疫復(fù)合物還可使血小板聚集和破壞，激活凝血過程，形成血栓和出血。補(bǔ)體活化產(chǎn)物C3a、C5a、

8、 SC5b-9均能引起嗜中性粒細(xì)胞聚集，后者可于局部吞噬免疫復(fù)合物，并在吞噬過程中釋放蛋白水解酶，在破壞免疫復(fù)合物的同時(shí)也損傷血管基底膜及其鄰近組織。Gregory16研究表明，在各類細(xì)胞的細(xì)胞膜上存在著完整的 S-蛋白受體，如：血小板、嗜中性粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞等， SC5b-9是通過這些受體結(jié)合到細(xì)胞膜上，從而導(dǎo)致細(xì)胞的溶解。Blanchard等17研究了C5b-9復(fù)合物在體外是如何導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)膜功能的抑制及細(xì)胞死亡，提出37時(shí)，補(bǔ)體致敏細(xì)胞外膜,此時(shí)連在膜上的C5b-8顯露出結(jié)合C9的多聚位點(diǎn),增加C9后,形成C5b-9復(fù)合物,導(dǎo)致內(nèi)膜功能迅速抑制，造成細(xì)胞死亡。補(bǔ)體活化產(chǎn)物除本身可致組織、細(xì)

9、胞的損傷外，還有激活嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板的功能，可引起一些生物學(xué)活性物質(zhì)及炎性因子的釋放，如前列腺素、氧自由基、蛋白水解酶、過氧化酶等。Haeger 等6，18發(fā)現(xiàn)，在先兆子癇患者分娩時(shí)，血漿C3a、 C5a、SC5b-9水平升高的同時(shí),伴隨白細(xì)胞介素-6 和腫瘤壞死因子的升高以及嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的活動(dòng)增加，這些物質(zhì)的增高均可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損,從而引起妊高征的一系列病理變化。 參考文獻(xiàn)1，Manuer P, Lars E. Complement in human diseases: looking towards the 21st century. Immunol Toda

10、y, 1995, 16: 58-61.2，林其德. 妊高征病因?qū)W研究的進(jìn)展. 中華婦產(chǎn)科雜志,1997,32:3-5.3，張斌, 莊依亮. 細(xì)胞毒性因子與妊高征. 中華婦產(chǎn)科雜志, 1997, 32: 49-51.4，Hugli TE. Structure and function of the anaphylatoxins. Springer Semin Immunopathol, 1984, 7: 193-219.5，Scholz W, Mcclurg MR, Cardenas GJ, et al. C5a-mediated release of interleukin-6 by huma

11、n monocytes. Clin Immunol Immunopathol, 1990, 57: 297-307.6，Haeger M, Unander M, Andersson B, et al. Increased release of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 in women with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelet count. Obstet Gynecol, 1996, 75: 695-702.7，Hansch G

12、, Seitz M, Betz M. Effect of the late complement components C5b-9 on human monocytes: release of prostanoids, oxygen radicals and of a factor inducing cell proliferation. Int Arch Allergy Appl Immunol, 1987, 82: 317-320.8，Haeger M, Unander M, Bengtsson M. Enhanced anaphylatoxin and terminal C5b-9 co

13、mplement complex formation in patients with the syndrome of hemolysis, elevated liver enzymes and low platelet count. Obstet Gynecol, 1990, 76: 698-702.9，Haeger M, Unander M, Bengtsson M. Complement activation in relation to development of preeclampsia. Obstet Gynecol, 1991, 78:46-49.10，Petrucco O,

14、Thomson N, Lawrence J, et al. Immunofluo rescent studies in renal biopsies in preeclampsia. Br Med J, 1974, 1: 473- 476.11，Tedesco O, Radillo G, Candussi A, et al. Immunohistochem ical detection of terminal complement complex and S protein in normal and pre-eclamptic placentae. Clin Exp Immunol, 199

15、0, 80: 236- 240.12，尹利榮,韓吉,馬鴻達(dá),等.妊高征患者子宮、胎盤血管病變及其與妊娠結(jié)局的關(guān)系. 中華婦產(chǎn)科雜志，1998，33：459-461.13，鄭英茹，陳竹欽，顏建華,等.妊高征患者血中補(bǔ)體活化與內(nèi)皮細(xì)胞損傷關(guān)系的研究.中華婦產(chǎn)科雜志，1996，31：152-155.14，上官畢文,黃醒華,張春紅,等.妊高征患者血漿中末端補(bǔ)體復(fù)合物的測(cè)定及其意義. 中華婦產(chǎn)科雜志,1999,34: 409-411.15，陳漢平,黃引萍,馬庭元. 妊高征胎盤的免疫病理性損傷及類型. 中華婦產(chǎn)科雜志,1996, 31: 540-542.16，Gregory B.The complement SC5b-9 complex mediates cell adhesion through a vitronectin receptor. J Immunol, 1990, 145:209-214.17，Blanchard KP, Dankert JR. C9-Mediated killing of bacterial cells bytransferred C5b-8 complexes: transferred C5b-9 complexes are nonbactericidal. Inf Immunol, 1994,62: 4101- 4106.18，Haeger M,