藥物制劑設備與車間工藝設計

1、. 2013年5月藥物制劑設備與車間工藝設計藥物制劑設備與車間工藝設計. 一、中藥精制定義及概述二、中藥精制工藝分類三、醇沉四、超濾內(nèi)內(nèi) 容容. 定義：采用適當?shù)姆椒ê驮O備除去中采用適當?shù)姆椒ê驮O備除去中藥提取液中藥提取液中雜質(zhì)雜質(zhì)的操作。的操作。一、中藥精制定義及概述一、中藥精制定義及概述. 中藥復方制劑中運用最為廣泛的工藝是水提取，現(xiàn)代中制劑工藝普遍存在著藥材水提液的精制純化問題。怎樣水提液進行科學合理的精制、純化，去粗取精，既能保留中中的有效成分，又盡可能除去無效雜質(zhì)，使其達到現(xiàn)代制的標準要求，是目前中藥新制劑研究中的一個重要課題。一、中藥精制定義及概述一、中藥精制定義及概述. 常用的方

2、法有：水提醇沉淀法、醇提水沉淀法、超常用的方法有：水提醇沉淀法、醇提水沉淀法、超濾法、離心法、大孔樹脂吸附法、酸堿沉淀法、萃濾法、離心法、大孔樹脂吸附法、酸堿沉淀法、萃取法等。取法等。二、中藥精制工藝分類二、中藥精制工藝分類. 水提醇沉法：是先以水為溶劑提取藥材有效成分，再用不同濃度的乙醇沉淀去除提取液中雜質(zhì)的方法。三、醇沉三、醇沉. 水提醇沉法：工藝設計依據(jù)：根據(jù)藥材中各種成分在水和乙醇中的溶解性。通過水和不同濃度的乙醇交替處理，可保留生物堿鹽類、甙類、氨基酸、有機酸鹽等有效成分；去除蛋白質(zhì)、糊化淀粉、粘液質(zhì)、油脂、脂溶性色素、樹脂、樹膠、部分糖類等雜質(zhì)。通常認為，料液中含乙醇量達到50%6

3、0%時，可去除淀粉等雜質(zhì)，當含醇量達75%以上時，除鞣質(zhì)、水溶性色素等少數(shù)無效成分外，其余大部分雜質(zhì)均可沉淀而去除。三、醇沉三、醇沉. 水提醇沉法：工藝設計依據(jù)：根據(jù)工業(yè)生產(chǎn)的實際情況。因為中藥材體積大，若用乙醇以外的有機溶劑提取，用量多，損耗大，成本高，且有些有機溶劑不利于安全生產(chǎn)。三、醇沉三、醇沉. 水提醇沉法操作要點：1、加醇方式分次醇沉：即每次回收乙醇后再加乙醇調(diào)至規(guī)定含醇量，使含醇量逐步提高，這樣有利于除去雜質(zhì)，減少雜質(zhì)對有效成分的包裹一起沉出損失。梯度遞增法醇沉：即逐步提高乙醇濃度，最后才回收乙醇，其操作方便，但乙醇用量大。不管用何種加醇方式，操作時皆應將乙醇慢慢地加入到濃縮藥液中

4、，邊加邊攪拌，使含醇量逐步提高，雜質(zhì)慢慢分級沉出。三、醇沉三、醇沉. 水提醇沉法操作要點：2、冷藏與處理加乙醇時藥液的溫度不能太高，加至所需含醇量后，將容器口蓋嚴，以防止乙醇揮發(fā)。該含醇藥液慢慢降至室溫后，再移置冷庫中，于510下靜置1224小時（加速膠體雜質(zhì)凝聚），若含醇藥液降溫太快，微粒碰撞機會減少，沉淀顆粒較細，難于濾過。待充分靜置冷藏后，先虹吸上清液，可順利濾過，下層稠液再慢慢抽濾，并以同濃度乙醇適量洗滌沉淀，以減少藥液成分的損失。三、醇沉三、醇沉. 水提醇沉法操作要點： 藥液的濃縮比重可減少乙醇的用量 乙醇量的計算 慢加快攪 工藝參數(shù)優(yōu)選三、醇沉三、醇沉. 藥液的濃縮藥液的濃縮可減少

5、乙醇的用量可減少乙醇的用量 加醇的方式加醇的方式分次醇沉或以梯度遞增方式逐分次醇沉或以梯度遞增方式逐步提高乙醇濃度的方法進行醇沉，有利于除去步提高乙醇濃度的方法進行醇沉，有利于除去雜質(zhì)。雜質(zhì)。 醇量的計算醇量的計算 冷藏與處理冷藏與處理溫度不能太高，俟含醇藥液慢溫度不能太高，俟含醇藥液慢慢降至室溫時，再移到冷庫中。慢降至室溫時，再移到冷庫中。三、醇沉三、醇沉. 三、醇沉三、醇沉. 用天然或人工合成的高分子薄膜用天然或人工合成的高分子薄膜, ,以外界能量或化學位差以外界能量或化學位差為推動力為推動力, ,對雙組分或多組分的溶質(zhì)和溶劑進行分離、分對雙組分或多組分的溶質(zhì)和溶劑進行分離、分級、提純和富

6、集的方法。級、提純和富集的方法。 原理：選擇性透過膜為分離介質(zhì)，當膜兩則存在某種推動原理：選擇性透過膜為分離介質(zhì)，當膜兩則存在某種推動力（壓力差、濃度差、電位差）時，原料則組分選擇性的力（壓力差、濃度差、電位差）時，原料則組分選擇性的透過膜，以達到分離、提純的目的。透過膜，以達到分離、提純的目的。四、超濾四、超濾. 特點：特點： 1 1、分離時無相變，特別適用于中藥中熱敏性、分離時無相變，特別適用于中藥中熱敏性物質(zhì)的分離、濃縮；物質(zhì)的分離、濃縮； 2 2、不耗用有機溶媒，可縮短生產(chǎn)周期、降低、不耗用有機溶媒，可縮短生產(chǎn)周期、降低有效成分的損失，減少環(huán)境污染。有效成分的損失，減少環(huán)境污染。 3

7、3、選擇性高、選擇性高 4 4、適用范圍廣、適用范圍廣 5 5、可實現(xiàn)連續(xù)化和自動化操作、可實現(xiàn)連續(xù)化和自動化操作 6 6、易與其他生產(chǎn)過程匹配、易與其他生產(chǎn)過程匹配四、超濾四、超濾. 類型：按功能分為微濾（類型：按功能分為微濾（ 0.1um0.1um）、超）、超濾（濾（10-100nm10-100nm）、納濾（）、納濾（1-10nm1-10nm）、反滲）、反滲透（透（ 1nm1nm）四、超濾四、超濾. 超濾：超濾： 超濾是一種以靜壓差為推動力，根超濾是一種以靜壓差為推動力，根據(jù)相對分子質(zhì)量的不同來進行分離的膜技據(jù)相對分子質(zhì)量的不同來進行分離的膜技術。它的孔徑范圍為術。它的孔徑范圍為10-10

8、0nm10-100nm。他的分。他的分離原理近似機械篩。離原理近似機械篩。四、超濾四、超濾. 超濾技術的優(yōu)勢：超濾技術的優(yōu)勢：（l l）減少工序，縮短周期，節(jié)約原料（尤其）減少工序，縮短周期，節(jié)約原料（尤其是乙醇），降低成本，生產(chǎn)安全性提高。是乙醇），降低成本，生產(chǎn)安全性提高。（2 2）能在保持原配方成分的基礎上提高有效）能在保持原配方成分的基礎上提高有效成分的含量成分的含量四、超濾四、超濾.（3 3）去雜質(zhì)效果好，能顯著提高注射劑和口）去雜質(zhì)效果好，能顯著提高注射劑和口服液的澄明度，改善貯存穩(wěn)定性。服液的澄明度，改善貯存穩(wěn)定性。（4 4）除熱原效果好。）除熱原效果好。（5 5）除菌效果好。超

9、濾代替加熱滅菌，可避）除菌效果好。超濾代替加熱滅菌，可避免藥液受熱分解，并可除去部分色素免藥液受熱分解，并可除去部分色素四、超濾四、超濾.2、超濾分離示意圖 四、超濾四、超濾. 3 3、超濾膜結(jié)構(gòu)、超濾膜結(jié)構(gòu) 超濾膜上微孔具有不對稱結(jié)構(gòu)，在濾膜的工作面上有一層極薄的致密層，該層上微孔孔徑一般小于20-150A，下部為結(jié)果相對疏松的支撐層，空隙大于150A。超濾膜的錐形非對稱膜結(jié)構(gòu)，可使得以液體在分離過程中大分子溶質(zhì)隨溶液切向流經(jīng)膜表面時，由于液體的快速流動使得這些物質(zhì)既不能進入膜面的致密細孔，引起膜的內(nèi)堵塞，又不會停留在膜面形成表面的堵塞，而小分子物質(zhì)和溶劑則可在壓力驅(qū)動下穿過致密層的微孔后，

10、即能順利穿過下部的疏松支撐層，進入膜的另一側(cè)，從而使超濾膜在連續(xù)運行過程中保持相對較為恒定的通透量及分離效果。 四、超濾四、超濾.附圖：錐形結(jié)構(gòu)超濾膜示意圖 四、超濾四、超濾.1、按照膜的材質(zhì)分類及其特點 超濾膜有機膜無機膜金屬膜陶瓷膜四、超濾四、超濾.2、按照膜結(jié)構(gòu)分類及各膜特點 超濾膜板式膜卷式膜中空纖維膜管式膜四、超濾四、超濾. 1）操作條件溫和，無相變化，適用于熱敏性成份的分離； 2）分離與濃縮同時進行；節(jié)約能源； 3）操作簡單，濾膜可反復多次使用可實現(xiàn)自動化操作； 4）可濾除細菌、熱原，能有效濾除藥液中微粒、膠體、大分子物質(zhì) 5）生產(chǎn)成本較高。 四、超濾四、超濾.1）截留分子量：當溶

11、液中溶質(zhì)的分子量超過該數(shù)值時，采用此膜進行超濾，該溶質(zhì)可基本被阻留（95%左右）。多用牛血清蛋白或PEG標定。理解：實際上溶質(zhì)分子能否通過或者通過多少，還與分子形態(tài)、溶液條件、成膜材料及膜孔徑的分布差異等有關，即相同分子量的物質(zhì)被截留的百分率并不完全相同。故而，截留值只是一個名義值，實際工作時還會因為不同溶液而有所差異；目前國內(nèi)無統(tǒng)一的標準（僅有行業(yè)標準），各個膜廠家采用企業(yè)標準對自己產(chǎn)品的質(zhì)量進行控制。2）通透量：在一定的溫度和壓力下，單位面積的膜在單位時間內(nèi)通過超濾液的體積。 四、超濾四、超濾.3 3）外壓式（中空纖維膜）：使用中空纖維膜超濾時，藥液從纖維絲外部流）外壓式（中空纖維膜）：使

12、用中空纖維膜超濾時，藥液從纖維絲外部流過，在壓力的作用下，超濾液穿越膜絲，從外而內(nèi)流出。過，在壓力的作用下，超濾液穿越膜絲，從外而內(nèi)流出。4 4）內(nèi)壓式（中空纖維膜）：使用中空纖維膜超濾時，藥液從纖維絲內(nèi)部流）內(nèi)壓式（中空纖維膜）：使用中空纖維膜超濾時，藥液從纖維絲內(nèi)部流過，在壓力的作用下，超濾液穿越膜絲，從內(nèi)而外流出。過，在壓力的作用下，超濾液穿越膜絲，從內(nèi)而外流出。5 5）壓力差：超濾膜進口與出口間的壓力差（不同結(jié)構(gòu)或材質(zhì)的膜可承受的）壓力差：超濾膜進口與出口間的壓力差（不同結(jié)構(gòu)或材質(zhì)的膜可承受的壓力差不同）。壓力差不同）。 四、超濾四、超濾. 附：內(nèi)壓式膜組件工作原理四、超濾四、超濾.

13、6 6）濃度極化：指藥液經(jīng)過超濾一段時間后，稀溶液已透過膜）濃度極化：指藥液經(jīng)過超濾一段時間后，稀溶液已透過膜流出而被濾液濃度逐漸增大從而使濾速減慢的現(xiàn)象。流出而被濾液濃度逐漸增大從而使濾速減慢的現(xiàn)象。 理解：理解：a、對于一般溶液，在超濾過程中溶劑透過膜時所挾帶的溶質(zhì)由于膜的攔阻在膜前累積，形成高濃度區(qū)，這些溶質(zhì)以濃度差為推動力，借濃度差擴散的方式返回料液主體，從而降低了膜的截留性能。b、對于濃溶液，濃度極化現(xiàn)象使膜表面的溶液濃度增高，由于蛋白、多糖等有親水基團的大分子溶質(zhì)在膜表面可形成凝膠層，起到次級膜的作用，對溶劑的流動產(chǎn)生阻力。此時增加壓力并不能增加超濾溶劑的通量，只能使凝膠層加厚，所

14、增加的壓力都消耗于克服增厚的凝膠層的流動阻力。一般可采用強化攪拌、提高流速、薄層層流等措施降低邊界層和凝膠層的厚度，提高溶劑通量。 四、超濾四、超濾. 超濾膜設備由動力泵、粗濾設備、超濾膜組件、壓力表、流量計、料液罐（冷凝系統(tǒng)）及管道構(gòu)成。超濾膜組件有板式膜、中空纖維膜、卷式膜、管式膜及陶瓷膜等類型。其中重要的組件為動力泵及膜組件等。1）膜組件的性質(zhì)要符合生產(chǎn)的要求（耐受溫度與pH值等 ）；2）管道鋼質(zhì)要求316L型材料，設備其他部位要求采用不銹鋼材質(zhì)，所有的閥門采用至少衛(wèi)生級球閥，接觸藥液的墊圈最好用四氟材料； 3）流量計的范圍要適宜，無死角，易清洗；4）動力泵要求采用衛(wèi)生級，無藥液殘留，能

15、連續(xù)工作；5）有充足的取樣口及節(jié)制閥，便于取樣；6）設備的管道應實用，其死體積應盡量??；7）便于清洗。四、超濾四、超濾.1 1）國內(nèi)廠家的中空纖維膜生產(chǎn)技術較為成熟，其它膜的研究和生產(chǎn)水平還未）國內(nèi)廠家的中空纖維膜生產(chǎn)技術較為成熟，其它膜的研究和生產(chǎn)水平還未完全成熟。中空纖維膜生產(chǎn)廠家以天津膜天膜公司為代表，其價格便宜，但中完全成熟。中空纖維膜生產(chǎn)廠家以天津膜天膜公司為代表，其價格便宜，但中空纖維絲容易斷空纖維絲容易斷; ;2 2）國外的中空纖維膜、卷式膜及板式臘等生產(chǎn)技術較為成熟，其特點是分了）國外的中空纖維膜、卷式膜及板式臘等生產(chǎn)技術較為成熟，其特點是分了量標定準確（如量標定準確（如Mil

16、liproMillipro公司的卷式膜及板式膜、公司的卷式膜及板式膜、PollPoll公司的板式膜及卷式公司的板式膜及卷式膜等，其質(zhì)優(yōu)耐用，容易洗脫還原，但價格較貴）。膜等，其質(zhì)優(yōu)耐用，容易洗脫還原，但價格較貴）。3 3）國內(nèi)南京工業(yè)大學徐南平院士領導研究小組對無機陶瓷膜的研究較為深入，）國內(nèi)南京工業(yè)大學徐南平院士領導研究小組對無機陶瓷膜的研究較為深入，其創(chuàng)辦的九思高科生產(chǎn)的陶瓷膜質(zhì)量較好，但其最好的膜分離能力只能達到其創(chuàng)辦的九思高科生產(chǎn)的陶瓷膜質(zhì)量較好，但其最好的膜分離能力只能達到8-108-10萬（萬（50nm 50nm ），），20nm20nm的還不成熟。的還不成熟。 四、超濾四、超濾.

17、 四、超濾四、超濾. 四、超濾四、超濾. 四、超濾四、超濾. 四、超濾四、超濾. 四、超濾四、超濾. 超濾工藝參數(shù)的優(yōu)選多以有效成份轉(zhuǎn)達移率及雜質(zhì)除去率及超濾時間為指標。超濾工藝參數(shù)的優(yōu)選多以有效成份轉(zhuǎn)達移率及雜質(zhì)除去率及超濾時間為指標。對以下因素進行考查：對以下因素進行考查：1 1）截留分子量（分子量越高、超濾速度越快，超濾液中的雜質(zhì)就越多）；）截留分子量（分子量越高、超濾速度越快，超濾液中的雜質(zhì)就越多）；2 2）超濾設備（死體積越小，有效成份的轉(zhuǎn)移率越高，但可能超濾越慢）；）超濾設備（死體積越小，有效成份的轉(zhuǎn)移率越高，但可能超濾越慢）；3 3）前處理方式（高速離心或微濾，前處理越徹底、所含

18、雜質(zhì)越少，超濾也越）前處理方式（高速離心或微濾，前處理越徹底、所含雜質(zhì)越少，超濾也越快）；快）； 四、超濾四、超濾.4）操作的壓力差（壓力差越大，超濾速度越快，濃度極化也就越快。膜通透量下降得越快）；5）超濾程度或方式（濃縮式超濾或稀釋式超濾；收集超濾液的多少）；6）藥液的濃度與溫度（藥液越濃，待超藥液也越少，但超濾速度也越慢。藥液溫度越高，超濾速度就越快，但超濾液中所含的雜技也就越多）；7）洗膜方式（酸洗、堿洗、或其他）。 四、超濾四、超濾.影響因素：影響因素：1 1）前處理是否充分（高速離心、粗濾）；）前處理是否充分（高速離心、粗濾）；2 2）料液固含物的量；）料液固含物的量；3 3）料液

19、所含物質(zhì)的性質(zhì)；）料液所含物質(zhì)的性質(zhì)；4 4）料液溫度及）料液溫度及pHpH值；值；5 5）超濾時回流速度與量；）超濾時回流速度與量；6 6）進出口壓力差。）進出口壓力差。 四、超濾四、超濾.操作要點操作要點1 1）開機前要檢查設備是否正常，膜有無破損（板式膜可用完整性測試的方法，）開機前要檢查設備是否正常，膜有無破損（板式膜可用完整性測試的方法，其他以肉眼觀察，結(jié)合水通透量是否異常為指標）；其他以肉眼觀察，結(jié)合水通透量是否異常為指標）；2 2）操作過程中要注意進出口壓力差是否超過要求；）操作過程中要注意進出口壓力差是否超過要求；3 3）注意料液溫度不應超過或低于設定溫度；（國產(chǎn)膜的耐受溫度不超過）注意料液溫度不應超過或低于設定溫度；（國產(chǎn)膜的耐受溫度不超過4545度，度，國外膜不超過國外膜不超過6