非線性回歸和統(tǒng)計矩原理

1、 非線性回歸非線性回歸 （nonlinear regression） 非線性回歸非線性回歸：有一類模型，其回歸參數(shù)不是線性的，也不有一類模型，其回歸參數(shù)不是線性的，也不能通過轉(zhuǎn)換的方法將其變?yōu)榫€性的參數(shù)。能通過轉(zhuǎn)換的方法將其變?yōu)榫€性的參數(shù)。 非線性函數(shù)的求解一般可分為將非線性變換成線性和不能非線性函數(shù)的求解一般可分為將非線性變換成線性和不能變換成線性兩大類。變換成線性兩大類?？赊D(zhuǎn)化為線性的非線性可轉(zhuǎn)化為線性的非線性 指數(shù)函數(shù)模型 指數(shù)函數(shù)模型：Y1=A1ebX 上式兩邊取對數(shù)：lnY1=lnA1+bX 令Y=lnY1，lnA1=A 原模型化為標(biāo)準(zhǔn)的線性回歸模型：Y=A+bX可轉(zhuǎn)化為線性的非線性

2、可轉(zhuǎn)化為線性的非線性 冪函數(shù)模型 冪函數(shù)模型：Yi=AXib 上式兩邊取對數(shù)：lnYi=lnA+blnXi 令Y=lnYi ,A=lnA,X=lnXi， 原模型化為標(biāo)準(zhǔn)的線性回歸模型：Y=A+bX不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性 非線性最小二乘法非線性最小二乘法2.1.42.1.3不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性現(xiàn)在的問題在于如何求解非線性方程(2.1.4)。 對于多參數(shù)非線性模型，用矩陣形式表示(2.1.1)為 Y=f(X,)+ (2.1.5)其中各個符號的意義與線性模型相同。向量的普通最小平方估計值應(yīng)該使得殘差平方和（2.

3、1.6）不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性2.高斯高斯-牛頓迭代法牛頓迭代法 對于非線性方程(2.1.4)，直接解法已不適用，只能采用迭代解法，高斯-牛頓(Gauss-Newton)迭代法就是一種較為實用的一種。(2.1.3)代入(2.1.3)，得到：不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性于是，將(2.1.3)取極小值變成對(2.1.8)取極小值。不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性不可轉(zhuǎn)化為線性的非線性如果有一個線性模型：最小。比較(2.1.8)與(2.1.10)后發(fā)現(xiàn)，滿足使(2.1.10)達(dá)到最小的估計值 同時也是使(2.1.8)達(dá)到最小的 。統(tǒng)計矩原理統(tǒng)計矩原理(Statistica

4、l moment theory)統(tǒng)計矩原理統(tǒng)計矩原理 也稱為矩量法也稱為矩量法 統(tǒng)計矩源于概率統(tǒng)計理論，將藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程視為隨統(tǒng)計矩源于概率統(tǒng)計理論，將藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程視為隨機(jī)過程機(jī)過程 血藥濃度血藥濃度-時間曲線可看作是藥物的統(tǒng)計分布曲線，用于時間曲線可看作是藥物的統(tǒng)計分布曲線，用于統(tǒng)計矩分析。統(tǒng)計矩分析。 主要優(yōu)點主要優(yōu)點:不受數(shù)學(xué)模型的限制，適用于不受數(shù)學(xué)模型的限制，適用于線性動力學(xué)線性動力學(xué)的任的任何隔室模型何隔室模型概率統(tǒng)計相關(guān)知識1 1隨機(jī)變量隨機(jī)變量 隨機(jī)變量是指在試驗或觀察的的結(jié)果中能取隨機(jī)變量是指在試驗或觀察的的結(jié)果中能取得不同數(shù)值的量，他的取值隨偶然因素而變化，得不同

5、數(shù)值的量，他的取值隨偶然因素而變化，但又遵從一定的統(tǒng)計學(xué)規(guī)律。但又遵從一定的統(tǒng)計學(xué)規(guī)律。 隨機(jī)變量又可分為隨機(jī)變量又可分為離散型離散型和和連續(xù)型連續(xù)型。離散型。離散型隨機(jī)變量僅可取得有限個或無限可數(shù)多個數(shù)值；隨機(jī)變量僅可取得有限個或無限可數(shù)多個數(shù)值；連續(xù)型隨機(jī)變量可取得某一區(qū)間內(nèi)任何數(shù)值連續(xù)型隨機(jī)變量可取得某一區(qū)間內(nèi)任何數(shù)值2 2. . 數(shù)學(xué)期望和統(tǒng)計矩量數(shù)學(xué)期望和統(tǒng)計矩量（1 1）數(shù)學(xué)期望（總體均值）數(shù)學(xué)期望（總體均值） 設(shè)連續(xù)變量設(shè)連續(xù)變量X(aX(a，b)b)的概率密度函數(shù)為的概率密度函數(shù)為f(x)f(x)。而函數(shù)在。而函數(shù)在(-(-，+)+)區(qū)間是有限值，則樣品的總體均值區(qū)間是有限值，

6、則樣品的總體均值( (數(shù)學(xué)期望數(shù)學(xué)期望) )為為: :dxxfx)(概率密度函數(shù)的主要性質(zhì)概率密度函數(shù)的主要性質(zhì)0)(xf(1)(2)1)(dxxf（2 2）原點矩（均值）原點矩（均值）樣品隨機(jī)變量樣品隨機(jī)變量x x的的k k次冪的數(shù)學(xué)期望，稱為隨機(jī)變量次冪的數(shù)學(xué)期望，稱為隨機(jī)變量x x的的k k階階 原點矩。即原點矩。即dxxfxkk)(k=0k=0 0 0階原點矩階原點矩k=1 k=1 1 1階原點矩階原點矩k=2 k=2 2 2階原點矩階原點矩（3 3）中心矩）中心矩( (方差方差) )樣品隨機(jī)變量樣品隨機(jī)變量x x的離差的的離差的k k次冪的數(shù)學(xué)期望，稱為隨機(jī)變量次冪的數(shù)學(xué)期望，稱為隨

7、機(jī)變量x x的的k k階中心矩（階中心矩（v vk k），則），則dxxfxvkk)()(一、 統(tǒng)計矩概念 當(dāng)一定量的藥物進(jìn)入機(jī)體后，具有相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的當(dāng)一定量的藥物進(jìn)入機(jī)體后，具有相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的各個藥物分子，通過身體的過程是一個隨機(jī)過程，血藥濃各個藥物分子，通過身體的過程是一個隨機(jī)過程，血藥濃度度- -時間曲線通常可看成是一種統(tǒng)計分布曲線，可用于統(tǒng)時間曲線通?？煽闯墒且环N統(tǒng)計分布曲線，可用于統(tǒng)計分析。計分析。設(shè)在時間設(shè)在時間t t，血藥濃度為，血藥濃度為C C，則藥時曲線下的面積，則藥時曲線下的面積AUCAUC為為dtCAUC0零階矩零階矩零階矩零階矩 (zero moment) 將血藥濃度

8、將血藥濃度-時間曲線下面積定義為時間曲線下面積定義為零階矩零階矩, 即：即： ：藥：藥-時曲線末端直線部分的時曲線末端直線部分的lnC對對t線性回歸的斜率線性回歸的斜率Cn：最末測定的血藥濃度值：最末測定的血藥濃度值nnnnCCdtdtCdtCCdtAUC000niiniiiCttCCAUC1112一階矩一階矩 (First moment) AUMC: 時間與血藥濃度的乘積時間與血藥濃度的乘積-時間曲線下面積時間曲線下面積(AUMC)，即以，即以tC對對t作圖，所得曲線下的面積。作圖，所得曲線下的面積。nnttttttCtCtCdtdttAetCdtdtctdtctdtctAUMC20000一

9、階矩的計算一階矩的計算ttdtCtdtCtdtCtAUMC00tdtCt0tdtCt可用梯形法求出可用梯形法求出可用積分法求出可用積分法求出（分部積分法）（分部積分法）duvuvdvudttAedtCttktt那么那么ktdeAkktdteAkttkt)(kdteAteAtkttktduvuvdvukkeAeAtktkt002kCkCt則則niiiiiiittCtCtAUMC11112)()(2kCkCt平均滯留時間平均滯留時間(MRT， mean residence time)AUCAUMCCdtdttCMRT00平均滯留時間：即藥物分子在房室或體內(nèi)滯留時間的平均值。平均滯留時間：即藥物分子

10、在房室或體內(nèi)滯留時間的平均值。it第第i i件事發(fā)生的時間件事發(fā)生的時間if經(jīng)過經(jīng)過titi時間段第時間段第i i件事發(fā)生的頻率件事發(fā)生的頻率則事件的平均時間為則事件的平均時間為niiniiifftt11niiniiiCCtMRT11對于連續(xù)性變量有對于連續(xù)性變量有AUCAUMCCdtdttCMRT00理論上，正態(tài)分布的累積曲線，理論上，正態(tài)分布的累積曲線，“平均平均”發(fā)生在樣本總體水發(fā)生在樣本總體水平的平的50%50%處處對數(shù)正態(tài)分布的累積曲線，對數(shù)正態(tài)分布的累積曲線，“平均平均”則發(fā)生在樣本總體水平則發(fā)生在樣本總體水平的的63.2%63.2%處處MRTMRT表示從給藥后到藥物消除表示從給藥

11、后到藥物消除63.2%63.2%所需要的時間。所需要的時間。 前提條件：體內(nèi)過程符合線性過程前提條件：體內(nèi)過程符合線性過程用矩量用矩量法法估算藥物動力學(xué)參數(shù)估算藥物動力學(xué)參數(shù)生物半衰期生物半衰期 t 清除率清除率 CL穩(wěn)態(tài)表觀分布容積穩(wěn)態(tài)表觀分布容積 Vss平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 Css達(dá)穩(wěn)分?jǐn)?shù)達(dá)穩(wěn)分?jǐn)?shù) fssKtCCt0lnKKkKCCtMRT19997.0368.01ln)632.01 (ln00632.0632. 000)632. 01(lnktCC MRTMRT為給藥劑量或血藥濃度消除為給藥劑量或血藥濃度消除63.2%63.2%所需的時間，所需的時間， MRT = t0.63

12、2一一. 生物半衰期生物半衰期KdteCdtetCCdttCdtAUCAUMCMRTKCKCktkt1020000000ivMRTK1由廣義積分值計算由廣義積分值計算kt693. 02/1= 0.693 MRTiv靜脈滴注靜脈滴注(inf)求算求算T1/2 因為滴注為恒速滴注，所以注入體內(nèi)的藥量符合正因為滴注為恒速滴注，所以注入體內(nèi)的藥量符合正態(tài)變化，平均注入時間為態(tài)變化，平均注入時間為T/2。通過靜脈滴注實驗。通過靜脈滴注實驗數(shù)據(jù)求出數(shù)據(jù)求出MRTinf以后，就可以間接得到以后，就可以間接得到MRTiv，然，然后根據(jù)上述關(guān)系式進(jìn)一步求出后根據(jù)上述關(guān)系式進(jìn)一步求出k和和T1/2。2infTMR

13、TMRTivT為靜脈滴注的持續(xù)時間為靜脈滴注的持續(xù)時間 二二. . 清除率清除率清除率清除率：靜脈注射給藥后劑量標(biāo)準(zhǔn)化的血藥濃度靜脈注射給藥后劑量標(biāo)準(zhǔn)化的血藥濃度- -時間曲線的時間曲線的零階距量的倒數(shù)零階距量的倒數(shù) X0為靜注給藥劑量；為靜注給藥劑量；AUC就是零階矩量就是零階矩量 常通過靜脈注射一定劑量求算常通過靜脈注射一定劑量求算)(000/ivivAUCXCdtdXCdtdXCL三三. . 穩(wěn)態(tài)表觀分布容積穩(wěn)態(tài)表觀分布容積V Vssss200AUCAUMCXAUCAUMCAUCXMRTCLkCLVivss20TAUCAUMCAUCXVss穩(wěn)態(tài)表觀分布容積為表征藥物分布的重要參數(shù)。根據(jù)統(tǒng)

14、穩(wěn)態(tài)表觀分布容積為表征藥物分布的重要參數(shù)。根據(jù)統(tǒng)計矩原理，計矩原理，VdVd可在藥物單劑量靜注后僅僅通過清除率與可在藥物單劑量靜注后僅僅通過清除率與平均留時的簡單相乘求得：平均留時的簡單相乘求得：靜脈滴注靜脈滴注：式中：式中：T T為滴注持續(xù)的時間；滴注劑量為滴注持續(xù)的時間；滴注劑量X X0 0等于滴注速度等于滴注速度k k0 0乘以乘以T T四四. . 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度AUCSdtCCssss00平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度等于穩(wěn)態(tài)時一個劑量間期內(nèi)藥等于穩(wěn)態(tài)時一個劑量間期內(nèi)藥時曲線下面積除以給藥間隔時間（時曲線下面積除以給藥間隔時間（）我們已經(jīng)證明在穩(wěn)態(tài)時一個劑量間期內(nèi)藥

15、我們已經(jīng)證明在穩(wěn)態(tài)時一個劑量間期內(nèi)藥- -時曲線下時曲線下面積等于單劑量給藥時曲線下面積，即：面積等于單劑量給藥時曲線下面積，即：210dtCCdtss因此因此AUCCss前面已經(jīng)證明：用單室模型表征的藥物，前面已經(jīng)證明：用單室模型表征的藥物，達(dá)到達(dá)到穩(wěn)態(tài)的某一份數(shù)所需要時間與該藥的生物半衰穩(wěn)態(tài)的某一份數(shù)所需要時間與該藥的生物半衰期有較簡單的函數(shù)關(guān)系。期有較簡單的函數(shù)關(guān)系。五、達(dá)穩(wěn)時間五、達(dá)穩(wěn)時間nknsseCC11nkssnsseCCf1)1lg(3026. 2ssfnk)1lg(32. 32/1ssftn移項得移項得ssnkfe1取對數(shù)后取對數(shù)后而具有多室特征的藥物則情況較為復(fù)雜，統(tǒng)計矩原

16、理為解決而具有多室特征的藥物則情況較為復(fù)雜，統(tǒng)計矩原理為解決這一問題提供了獨(dú)特的方法。采用多劑量給藥時用相同的給這一問題提供了獨(dú)特的方法。采用多劑量給藥時用相同的給藥方法作單劑量給藥，通過面積分析可以預(yù)計達(dá)穩(wěn)態(tài)某一分藥方法作單劑量給藥，通過面積分析可以預(yù)計達(dá)穩(wěn)態(tài)某一分?jǐn)?shù)所需的時間，即數(shù)所需的時間，即AUCAUCftss0達(dá)穩(wěn)分?jǐn)?shù)達(dá)穩(wěn)分?jǐn)?shù)用矩量用矩量法研究體內(nèi)過程法研究體內(nèi)過程吸收動力學(xué) 研究藥物吸收動力學(xué)時，常以ka(表觀一級速率常數(shù))表示吸收快慢。 MAT=MRTniMRTiv 式中，MRT為平均吸收時間，MRTni為非瞬間方式給藥后的平均滯留時間，MRTiv 為靜脈注射后的平均滯留時間。 單純一級速率過程時，則： MAT= ak1 當(dāng)藥物制劑為非靜脈給藥時，則： MAT=MRTni- 根據(jù)非瞬時給藥特征，可得到： MRTni= k1akk11 某藥口服給藥的血藥濃度數(shù)據(jù)在表12-3，試用統(tǒng)計矩法求算吸收速度常數(shù)ka。 表1