第二十三章腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理

1、第二十三章 腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理 腎素血管緊張素腎素血管緊張素- -醛固酮系統(tǒng)醛固酮系統(tǒng) 激肽系統(tǒng)激肽系統(tǒng) (Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS) (kinin(Renin-angiotensin-aldosterone system RAAS) (kinin system) system)血漿血漿 組織組織 血管緊張素原血管緊張素原( (肝肝) ) 激肽原激肽原 腎素腎素( (腎腎) ) 激肽釋放酶激肽釋放酶 血管緊張素血管緊張素(血漿血漿) ) 緩激肽緩激肽(BK)(BK) 心心, ,血管的糜酶血管的糜酶 ACEACE( (肺肺/ /血漿血

2、漿) ) ACEACE 血管緊張素血管緊張素(Ang(Ang) ) 腎腎, ,心心, ,腦腦, ,血管分泌血管分泌 失活失活 B B2 2-R -R PLC(+)PLC(+)血管緊血管緊 多數(shù)多數(shù) ATAT1 1-R-R 少數(shù)少數(shù) ATAT2 2-R-R張素張素 長期長期 NOS+ NOS+ 胞內(nèi)鈣胞內(nèi)鈣 IPIP3 3 醛固酮醛固酮 心心+ NA + NA 心血管心血管 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 NO NO PLAPLA2 2 血管血管+, CA +, CA 增生增生 水鈉儲留水鈉儲留 血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張 PGIPGI2 2 血壓血壓 血壓血壓 , ,抗心抗心, ,血管增生血管增生 交感張力交感張力腎

3、內(nèi)壓力腎內(nèi)壓力Na+負(fù)反饋負(fù)反饋胞內(nèi)胞內(nèi)cAMPACEIACEIATAT1 1-R-R阻斷劑阻斷劑螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯交感張力交感張力腎內(nèi)壓力腎內(nèi)壓力Na+負(fù)反饋負(fù)反饋胞內(nèi)胞內(nèi)cAMPAngIIAngII（血漿；組織中自、旁分泌及細(xì)胞內(nèi)分泌（血漿；組織中自、旁分泌及細(xì)胞內(nèi)分泌AngIIAngII）促生長作用：）促生長作用：1 1、 直接促生長作用：增加胞內(nèi)直接促生長作用：增加胞內(nèi)DNADNA及及RNARNA的含量及代謝轉(zhuǎn)換；增加胞內(nèi)的含量及代謝轉(zhuǎn)換；增加胞內(nèi) 蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致心肌肥厚。蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致心肌肥厚。2 2、 快速誘導(dǎo)心肌血管平滑肌細(xì)胞中原癌基因（快速誘導(dǎo)心肌血管平滑肌細(xì)胞中原癌基因（c-m

4、ycc-myc、c-fosc-fos、c-junc-jun）的表）的表 達(dá)，促進(jìn)了細(xì)胞生長、增殖，對重構(gòu)肥厚起了主要介導(dǎo)作用。達(dá)，促進(jìn)了細(xì)胞生長、增殖，對重構(gòu)肥厚起了主要介導(dǎo)作用。 血漿血漿 AngII 組織組織 AT1-R（心、血管）（心、血管） 磷脂酶（磷脂酶（PLC） 酪氨酸蛋白激酶（酪氨酸蛋白激酶（PTK） 絲裂原激活的蛋白激酶（絲裂原激活的蛋白激酶（MSPK） IP3，DAG 介導(dǎo)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子激活介導(dǎo)核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子激活 核蛋白磷酸化核蛋白磷酸化 胞內(nèi)胞內(nèi)Ca2+ RNA多聚酶多聚酶II磷酸化磷酸化 c-myc、c-fos激活激活 調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中重要基因調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中重要基因 促進(jìn)細(xì)胞生

5、長促進(jìn)細(xì)胞生長血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥 歷史：卡托普利是人類研制成功的第一個血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，由中美上海施貴寶制藥公司生產(chǎn)，1981年正式應(yīng)用于臨床，至今已有20年的歷史，在心血管疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮了顯著的作用。目前卡托普利已在全世界80多個國家得到廣泛使用?，F(xiàn)已批準(zhǔn)上市的ACEI至少有17種，它們有共同的藥理作用，目前已成為治療高血壓、CHF等心血管疾病的重要藥物。一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類（了解）一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類（了解） ACEI ACEI的化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系的化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系 ACEIACEI與與ACEACE的的ZnZn2+2+結(jié)合，抑制其活性。結(jié)合，抑制其活性。 現(xiàn)有藥物與現(xiàn)有藥物

6、與ZnZn2+2+ 結(jié)合的基團(tuán)有三類：結(jié)合的基團(tuán)有三類： 巰基（巰基（SHSH）結(jié)合：如卡托普利）結(jié)合：如卡托普利 羧基（羧基（COOHCOOH）結(jié)合：如依那普利等）結(jié)合：如依那普利等 磷酸基（磷酸基（POOPOO）結(jié)合：如福辛普利）結(jié)合：如福辛普利 藥物與藥物與ZnZn2+2+親和力及親和力及“附加結(jié)合點附加結(jié)合點”數(shù)目決定藥物數(shù)目決定藥物 作用強(qiáng)度和作用持續(xù)時間。作用強(qiáng)度和作用持續(xù)時間。 含羧基的含羧基的ACEIACEI作用強(qiáng)、持久。作用強(qiáng)、持久。 活性藥與前藥：與活性藥與前藥：與ZnZn2+2+結(jié)合的必須是結(jié)合的必須是SH SH 、POO POO COOHCOOH，有些藥（依那普利、福辛

7、，有些藥（依那普利、福辛 普利等）為前體，須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才普利等）為前體，須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才 能起效。能起效。二、藥理作用二、藥理作用 應(yīng)用應(yīng)用 醛固酮減少醛固酮減少 血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張 NANA，CACA減少減少 阻止心血管病理性重構(gòu)阻止心血管病理性重構(gòu) 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞 抗抗ASAS作用作用( (含含SHSH的有抗氧化作用的有抗氧化作用) ) 抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用 胰島素增敏作用胰島素增敏作用高血壓高血壓CHFCHF及及心肌梗死心肌梗死糖尿病腎病糖尿病腎病及其它腎病及其它腎病血壓血壓 緩激肽緩激肽 堆積堆積減少減少AngAng 生成生成 心、心、血管

8、血管保護(hù)保護(hù)作用作用 糖尿病腎病糖尿病腎病依那普利（依那普利（enalaprilenalapril): ): 1 1、 口服易吸收，不受食物影響。口服易吸收，不受食物影響。 2 2、 在體內(nèi)需轉(zhuǎn)化，起效慢（藥后在體內(nèi)需轉(zhuǎn)化，起效慢（藥后4-6h4-6h達(dá)峰值），達(dá)峰值）， 維維 持時間長（持時間長（24h24h），作用強(qiáng)（），作用強(qiáng)（ACEACE抑制作用是卡托抑制作用是卡托 普利普利1010倍倍) )。3 3、 可用于高血壓、可用于高血壓、CHF CHF 。4 4、 毒性小，對血糖和脂質(zhì)代謝影響小，因不含毒性小，對血糖和脂質(zhì)代謝影響小，因不含-SH-SH， 味覺障礙、瘙癢性丘疹、白細(xì)胞缺乏等少

9、見。味覺障礙、瘙癢性丘疹、白細(xì)胞缺乏等少見。 第三節(jié) 血管緊張素受體(AT 1受體)拮抗藥 AT I受體拮抗藥，在受體水平阻斷RAS，與ACE抑制藥比較，具有作用專一的特點。 早期的ATI受體拮抗藥為肽類，需靜脈給藥，難以推廣應(yīng)用。特點 ATl受體被阻滯后，反饋性地增加血漿腎素23倍，導(dǎo)致血漿Ang濃度升高。 ATl受體已被阻滯，這些反饋性作用難以表現(xiàn)。但是血漿中升高的Ang 通過激活A(yù)T2進(jìn)而激活緩激肽-NO途徑，產(chǎn)生舒張血管、降低血壓、抑制心血管重構(gòu)等作用，有益于高血壓與心力衰竭的治療。AT1受體被阻滯后醛固酮產(chǎn)生減少，水鈉潴留隨之減輕。ATl受體拮抗藥與ACE抑制藥比較及合用問題 ATl

10、受體拮抗藥與ACE抑制藥在抗高血壓和心力衰竭治療時療效相似。但ATl受體拮抗藥不抑制ACE，因而不產(chǎn)生緩激肽等引起的咳嗽 Ang II也可通過糜酶旁路產(chǎn)生，故ACE抑制藥不能完全阻滯Ang II生。 而ATl拮抗藥是阻斷AngII與ATl受體結(jié)合，因此作用比ACE抑制藥更完全 但它缺乏ACE抑制藥的緩激肽一NO途徑的心血管保護(hù)作用，也無增敏胰島素且降低血漿纖維蛋白原的作用氯沙坦（氯沙坦（losartanlosartan) )1 1、POPO吸收，吸收，F(xiàn) F為為33%33%，14%14%可代謝為可代謝為EXP3174EXP3174，活性比，活性比 氯沙坦強(qiáng)氯沙坦強(qiáng)10-4010-40倍。倍。2

11、 2、高度選擇性阻斷、高度選擇性阻斷AT1AT1受體，對腎血流影響同受體，對腎血流影響同ACEIACEI， 對高血壓、糖尿病合并腎功不全者有保護(hù)作用；促進(jìn)對高血壓、糖尿病合并腎功不全者有保護(hù)作用；促進(jìn) 尿酸排泄，對合用利尿藥者有利；長期用能逆轉(zhuǎn)左室尿酸排泄，對合用利尿藥者有利；長期用能逆轉(zhuǎn)左室 肥厚和血管增生。肥厚和血管增生。3 3、可用于高血壓、可用于高血壓、CHFCHF。4 4、不產(chǎn)生咳嗽，血管神經(jīng)性水腫，無胰島素增敏作用，、不產(chǎn)生咳嗽，血管神經(jīng)性水腫，無胰島素增敏作用， 對血脂及血糖影響小。對血脂及血糖影響小。纈 沙 坦 纈沙坦對ATl受體的親和力比其對AT2受體的親和力強(qiáng)24 000倍

12、。原發(fā)性高血壓口服纈沙坦80mg，在給藥后46 h獲最大降壓效果，降壓作用可持續(xù)24h。 纈沙坦也能逆轉(zhuǎn)左室肥厚和血管壁增厚。 單獨(dú)或與其他抗高血壓藥物合用治療高血壓。 不良反應(yīng)發(fā)生率較低，主要有頭痛、頭暈、低鈉或血容量不足 纈沙坦有引起低血壓的危險。用藥期應(yīng)慎用留鉀利尿藥與補(bǔ)鉀藥。光明前景 心血管藥物1998年世界銷售額380億美元，雄居各類藥物榜首，占世界藥物近30%的份額，其中ACEI類藥物占心血管藥物市場份額的12%，且以較高的速率逐年遞增。纈沙坦1996年上市至1998年，僅以其防治高血壓一項適應(yīng)癥，銷售額就達(dá)到123億瑞士法郎（6.81億美元），據(jù)預(yù)測，到2007年該藥的銷售量將升

13、至407億法郎。1999年初世界衛(wèi)生組織已正式將纈沙坦列為全球范圍內(nèi)的一線降壓藥物；此外，因纈沙坦的新的抗心力衰竭適應(yīng)癥已獲FDA通過，纈沙坦將是唯一的具有治療高血壓以外的適應(yīng)癥的血管緊張素阻滯劑。纈沙坦集抗高血壓和抗心衰兩種適應(yīng)癥于一身（流病學(xué)調(diào)查顯示，僅美國每年用于治療心衰的費(fèi)用就超過500億美元），已成為優(yōu)勢明顯的品種，其市場前景十分光明。第二十四章 抗高血壓藥高血壓標(biāo)準(zhǔn) 正常人血壓140 90mmHg 高于上述標(biāo)準(zhǔn)，即為高血壓黑格爾 小邏輯 在通 常 意 識 里 ， 我 們 對 于 有 限 的 思 維 形 式 從 來 沒 有 懷 疑 過 ， 而是 聽 任 其 無 條 件 地 通 行 有 效 。 但 按 照 有 限 的 規(guī) 定 去 思 維 和 行動 ， 就 是 導(dǎo) 致 一 切 幻 覺 和 錯 誤 后 果 的 來 源 。我 們 可 以 用 種 種 不 同 的 方 式 去 認(rèn) 識 真 理 ， 而 每一 種 認(rèn) 識 的 方 式 ， 只 可 認(rèn) 作 一 種 思 想 的 形 式 。 我 們 總 是 首 先通 過 經(jīng) 驗 去 認(rèn) 識 真 理 ， 但 經(jīng) 驗 也 只 是 一 種 形 式 。 一 說 到 經(jīng)驗， 一 切 取 決 于 用 什 么 樣 的 精 神 去 把 握 現(xiàn) 實 。第一節(jié) 抗