肝豆?fàn)詈俗冃曰颊吣蜚~研究進(jìn)展

1、肝豆?fàn)詈俗冃曰颊吣蜚~研究進(jìn)展         【關(guān)鍵詞】  肝豆?fàn)詈俗冃?#160;  【摘要】  肝豆?fàn)詈俗冃曰颊哂捎诟味範(fàn)詈嘶蛲蛔?，體內(nèi)銅代謝異常，導(dǎo)致尿銅增加。尿銅排泄量受用藥劑量、體內(nèi)銅量、用藥時間和療程長短等因素的影響。尿銅對于肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷、病情程度的評價(jià)和藥物療效的評價(jià)都有一定的意義。【關(guān)鍵詞】  肝豆?fàn)詈俗冃?；銅；青霉胺；鋅   肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration）,亦稱Wilson?。╓D），是

2、常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病。臨床表現(xiàn)為肝硬化、腦部尤其是基底核變性、角膜KF環(huán)、腎損傷等。其主要原因是由于肝銅藍(lán)蛋白合成不足以及膽道排銅障礙。故WD病與銅代謝異常關(guān)系密切。1  正常銅代謝銅是人體內(nèi)所必需的微量元素之一，是血漿銅藍(lán)蛋白和超氧化物歧化酶等的構(gòu)成要素。正常成人體內(nèi)約含銅150mg1，血清銅含量一般為（80150）g/100g，血銅藍(lán)蛋白為（2540）mg/100mg，尿銅排出量100g/d，肝銅量50g/d。銅主要通過胃腸的吸收和膽道的排泄來保持平衡。腸道吸收的銅大部分與白蛋白結(jié)合，小部分與各種氨基酸如組胺酸等結(jié)合，通過門脈循環(huán)入肝臟。其中一部分銅參與銅藍(lán)蛋白的合成

3、，一部分結(jié)合到細(xì)胞色素氧化酶、超氧化物歧化酶等重要的銅蛋白。肝內(nèi)的銅一部分以銅藍(lán)蛋白的形式入血，一部分經(jīng)溶酶體排入膽汁。肝細(xì)胞是調(diào)節(jié)體內(nèi)銅水平的中心環(huán)節(jié)。正常生理情況下，肝臟細(xì)胞能夠感受胞漿內(nèi)銅的濃度變化，相應(yīng)通過膽汁排泄銅來調(diào)節(jié)。這個過程主要通過銅轉(zhuǎn)運(yùn)PATPase（ATP7B）即WD蛋白來完成。2  WD患者的銅代謝WD患者由于WD基因發(fā)生突變，其編碼產(chǎn)物P型ATP酶（ATP7B）的功能部分或完全喪失，引起血清銅藍(lán)蛋白水平低下，銅不能由膽道排出而聚集在肝臟。銅離子的毒性作用造成肝細(xì)胞的損害，銅釋放入血。另外，其他與白蛋白和組氨酸等結(jié)合的銅離子無法進(jìn)入肝細(xì)胞進(jìn)行處理。血清銅異常沉積

4、在腦、腎、關(guān)節(jié)等部位，造成肝、腦、腎等器官致病。過多的銅也能對多種酶產(chǎn)生抑制毒性作用。3  WD患者的尿銅水平據(jù)研究，血清非銅藍(lán)蛋白相連銅與24h尿銅有相關(guān)性2。只有部分血清非銅藍(lán)蛋白依賴銅可以排出到尿中3。尿銅是人體內(nèi)易動員銅超載的良好標(biāo)志4，WD病人銅代謝異常時，體內(nèi)易動員銅增加，尿銅排出量增多。正常人尿銅值約為（60±32）g/d。未經(jīng)治療的WD病人尿銅在（316±161）g/d5。而WD患者未患病同胞WD基因缺失雜合子的銅藍(lán)蛋白和血清銅低于正常值，但尿銅與正常人無明顯差異，尿銅均100g/d6。另外，據(jù)研究,未經(jīng)治療的WD患者尿銅量與其分型有關(guān),肝型WD患

5、者具有比腦型患者更高的血銅藍(lán)蛋白、血清銅24h尿銅排泄量3；WD中腎小管酸中毒表現(xiàn)型具有比其他類型患者更低的血清銅藍(lán)蛋白和更高的尿銅排泄量2。WD患者尿排銅量受多種因素影響。尿銅量主要受青霉胺等藥物劑量和體內(nèi)銅量的影響7。其次，服用青霉胺的時間將影響尿銅排泄量。保持服藥總量一致，早餐前1h和晚餐前1.5h服用青霉胺的患者，其24h尿銅量最高。而餐后2h和餐前30min服藥患者的尿排銅量都低于前者8。另外，據(jù)證實(shí)，WD患者尿銅的增加并非繼發(fā)于尿中肽類的增加，與腎臟損害程度無明顯相關(guān)性9。WD患者接受治療后，尿銅排出量增加，但尿排銅量隨療程有下降趨勢。據(jù)研究，用青霉胺治療的患者，服藥3個月內(nèi)和服藥

6、1周內(nèi)相比，尿銅尚無明顯差異；但服藥6個月以上則尿排銅量減少10。服藥1年者排銅減少更為明顯，但尿銅量仍多于服藥前6。而使用鋅劑治療的患者，尿銅量也大于治療前，但治療后各期內(nèi)尿銅排泄量并無明顯差異，并不呈遞減趨勢。青霉胺的使用，將同時改變體內(nèi)銅、鋅的代謝。有研究表明，在青霉胺治療過程中，尿銅鋅比值有下降趨勢7。4  尿銅檢測的意義基于尿銅與WD的相關(guān)性，將尿銅作為WD的診斷依據(jù)已受到肯定，但不能單獨(dú)使用尿銅診斷WD。因?yàn)槟承┯倌懶愿斡不蜕贁?shù)肝炎活動期患者也有尿銅排泄量增高11。血清銅和尿銅均無單獨(dú)診斷意義，需要與臨床表現(xiàn)相結(jié)合。但是青霉胺的服用所導(dǎo)致的尿銅增加僅見于WD病人11。故

7、青霉胺驅(qū)銅試驗(yàn)（青霉胺負(fù)荷試驗(yàn)）可用于WD的診斷，尤其用于癥狀前WD患者的診斷12。方法是：測24h尿銅，再口服青霉胺1g,再測24h尿銅。尿銅1200g/d有診斷意義。         尿銅對WD患者病情嚴(yán)重程度的評價(jià)意義見于相關(guān)研究和報(bào)道。有研究將未經(jīng)治療的WD患者按臨床病情嚴(yán)重程度分組，分別行青霉胺負(fù)荷試驗(yàn)并測定尿銅。結(jié)果各組尿銅值差異無顯著性13，提示未經(jīng)治療的WD患者尿銅值與癥狀嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性；但是也有研究表明，WD患者尿銅排出量與癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)1。尿銅也可以用來作為觀察用藥效果以及估算體內(nèi)含

8、銅量多少的參考指標(biāo)。血清銅藍(lán)蛋白是WD的診斷指標(biāo)，但血清銅藍(lán)蛋白與病情嚴(yán)重程度和驅(qū)銅治療效果無關(guān)14。治療前后銅藍(lán)蛋白值變化不大。肝銅亦不能作為評價(jià)療效的指標(biāo)，治療后肝銅上升或下降，與療效無明顯相關(guān)性4，且患者不易接受肝穿刺，故不能作為常規(guī)檢查方法。而尿銅對于藥物療效判定已受到公認(rèn)。24h尿銅是評價(jià)青霉胺療效的最精確指標(biāo)15。也可以用尿銅和血銅來評價(jià)鋅劑的治療效果16?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】2  Prasad R, Kaur G. A critical evaluation of copper metabolism in Indian Wilsons disease children with

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