肝癌伴門靜脈癌栓的治療進展

1、肝癌伴門靜脈癌栓的治療進展         【摘要】  肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，病死率很高，而門靜脈癌栓的出現(xiàn)表明肝癌已近中晚期，預(yù)后很差。隨著對門靜脈癌栓認(rèn)識的深入和手術(shù)技術(shù)的改進，肝癌伴門靜脈癌栓患者臨床療效有了較大幅度的提高。本文就近年來臨床常用的手術(shù)治療，肝動脈、門靜脈置泵術(shù)，肝動脈栓塞化療，肝動脈、門靜脈雙插管灌注栓塞化療術(shù)，癌栓內(nèi)無水酒精注射，門脈血管支架放置，超聲消融術(shù)，放射療法等治療方法的進展及療效等作一闡述。 【關(guān)鍵詞】  肝腫瘤 門靜脈 癌栓 治療 綜述文獻 

2、  肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是常見的消化道惡性腫瘤之一，在我國是居于第二位的癌癥殺手。由于肝癌起病隱匿，生長迅速，發(fā)現(xiàn)時往往已近晚期，且其中有相當(dāng)比例的患者伴有肝細(xì)胞癌侵及門靜脈主干或第一級分支形成門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombi，PVTT)，常被認(rèn)為不宜行手術(shù)治療，既往對其多采用消極的方法或放棄治療，大多數(shù)患者在數(shù)月內(nèi)死亡，同時，PVTT也是引起患者門靜脈高壓、肝功能惡化、肝內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)，進而影響療效及預(yù)后的主要因素。近年來國內(nèi)外學(xué)者在治療方法上進行了積極的探索，取得了一定進展，現(xiàn)簡述如下。

3、0;  1  手術(shù)治療   積極的外科治療能夠延長患者生存期和提高生存質(zhì)量。主要方法是在切除HCC的同時，經(jīng)肝切除斷面的門靜脈斷端取癌栓或直接切開有癌栓的門靜脈進行取栓，術(shù)后輔以動脈栓塞化療、生物治療等積極的綜合治療。樊嘉等1報道，手術(shù)適應(yīng)證為：患者一般情況較好，無明顯心肺腎等重要臟器器質(zhì)性病變；肝功能屬于Child?鄄Pugh A或B級；肝癌局限在半肝，無肝臟以外的轉(zhuǎn)移；估計切除原發(fā)灶的同時可一并切除主支癌栓或可經(jīng)門靜脈殘端或切開主干能取凈癌栓。其優(yōu)點是：切除原發(fā)癌灶，防止癌栓繼續(xù)侵入門靜脈；可降低門靜脈壓力，減少食管靜脈曲張破裂出血的危險；作為術(shù)中肝

4、癌切除時癌栓脫落進入門靜脈的補救措施；使后續(xù)治療如肝動脈栓塞化療等順利進行，延長患者的生存期。   Fukuda等報道19例肝癌合并門靜脈癌栓或下腔靜脈癌栓患者，行手術(shù)治療不僅可以切除腫瘤，而且可以同時切除門靜脈癌栓、下腔靜脈癌栓，合并化療能夠有效提高患者生存期。其手術(shù)后總體存活率為48.5%。Konishi等認(rèn)為，如果肝臟功能可以耐受，肝臟主瘤切除術(shù)聯(lián)合門靜脈主干癌栓清除是一有效的治療方法，能延長患者生存期，為PVTT的根治性切除、防止早期肝癌復(fù)發(fā)作了一個有益的嘗試。   近年來PVTT的手術(shù)治療進展大致有以下幾方面：經(jīng)門靜脈切開取栓術(shù)；氣囊導(dǎo)管取栓術(shù)

5、；靜脈搭橋術(shù)；門靜脈切除吻合術(shù)；下腔靜脈切開取癌栓。目前臨床常用的方法為行肝切除后，控制門靜脈主干，開放肝切面上門靜脈殘端，用鋏鉗或吸引器頭插入腔內(nèi)等方式將其吸出，或用導(dǎo)管插入以生理鹽水沖吸。門靜脈阻斷放松后見殘端血流噴出呈扇形，提示癌栓已被除去，縫合門靜脈殘端。術(shù)畢用B超即時檢測門靜脈主干及分支，觀察癌栓是否已完全清除干凈。   余業(yè)勤等應(yīng)用此法，患者術(shù)后半年、1年和2年生存率為95.4%，47.0%和20.0%。但在實際操作中，應(yīng)用此方法有時難以將癌栓清除干凈，殘留癌栓或微小栓子肝內(nèi)播散而導(dǎo)致復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)期療效并不理想。隨著認(rèn)識的逐步深入，此法現(xiàn)已不再單獨使用。 

6、  2  肝動脈、門靜脈置泵(drug delivery system，DDS)灌注化療   手術(shù)取栓有時很難清除干凈，殘留癌栓或微小栓子肝內(nèi)播散可導(dǎo)致復(fù)發(fā)。因此，在肝癌切除并門靜脈取栓術(shù)的基礎(chǔ)上附加肝動脈、門靜脈雙插管埋置皮下泵灌注化療，不但切除了肝腫瘤，清除了門靜脈癌栓，而且經(jīng)肝動脈、門靜脈雙灌注化療能有效地治療殘余癌灶、癌栓，防止殘余微小癌栓繼續(xù)肝內(nèi)播散，減少復(fù)發(fā)，從而獲得較好的近、遠(yuǎn)期療效。DDS的指征為：術(shù)中發(fā)現(xiàn)不能手術(shù)切除者；病灶不能進行根治性切除者；根治性切除估計復(fù)發(fā)傾向較大者；估計術(shù)后生存時間大于2年者。對于部分能耐受剖腹探查手術(shù)的肝癌合

7、并門脈癌栓患者，術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)有廣泛播散，肝硬化嚴(yán)重，余肝體積小，估計切除術(shù)后肝功能難以代償?shù)模?也可考慮行肝動脈、門靜脈置泵術(shù)。   目前DDS一般采用術(shù)中經(jīng)胃十二指腸動脈或胃網(wǎng)膜右靜脈插管到肝動脈或門靜脈，或直接插管到肝動脈(HAI)或門靜脈(PVI)，皮下埋置儲藥器(DDS)，應(yīng)用聯(lián)合化療和(或)生物治療，交替向門靜脈內(nèi)灌注多種化療藥物和細(xì)胞因子，此方法能有效地治療門靜脈癌栓，為不能切除的PVTT患者提供一種有效的治療手段。Ando等等應(yīng)用低劑量順鉑和5?鄄FU對48例HCC合并PVTT的患者行經(jīng)皮下置肝動脈灌注化療(hepatic arterial infusio

8、n chemotherapy，HAIC)泵進行化療。其中14例PVTT位于門靜脈第二分支，而其余34例PVTT位于門靜脈第一分支或位于門靜脈主干，通過肝動脈灌注化療，完全起反應(yīng)者及不完全反應(yīng)者分別為4人和19人(反應(yīng)率=48%)。手術(shù)后累計1，2，3和5年的存活率分別為45%，31%，25%和11%，其中位生存時間對于23個起反應(yīng)者和25個無反應(yīng)者，分別為31.6月(范圍8.376.9月)和5.4月(范圍1.929.0月)，有顯著療效(P0.001)及肝功能保護作用(P=0.021)。樊嘉等根據(jù)不同的治療方法將138例肝功能處于代償期、術(shù)前估計可以手術(shù)切除的門靜脈癌栓患者分成4組：保守治療組1

9、4例、化療組41例、手術(shù)切除組19例、手術(shù)切除加化療組64例術(shù)后行經(jīng)皮穿刺肝動脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)或術(shù)中肝動脈置管(hepatic artery infusion，HAI)和(或)門靜脈置管(portal vein infusion，PVI)。手術(shù)切除加化療組中位生存時間13.4月，術(shù)后0.5，1，2，3年生存率分別為53.7%，37.6%，30.7%，14.0%；而保守治療組中位生存時間3.5月；化療組中位生存時間7.1月；手術(shù)切除組中位生存時間10.3月；手術(shù)切除加化療組中位生存時間明顯高于其他3組(P0.

10、05)。由于微小癌栓及微小轉(zhuǎn)移灶術(shù)前已存在，且無法檢查出來，容易導(dǎo)致術(shù)后肝癌早期復(fù)發(fā)，影響療效，因此，該作者認(rèn)為在切除肝癌和摘除癌栓術(shù)后常規(guī)化療是必要的。   3  肝動脈栓塞化療術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)   對于無法切除的肝癌病灶，肝動脈栓塞化療術(shù)被公認(rèn)為是有效的治療方法，但既往對于肝癌合并PVTT，尤其是門靜脈主干癌栓者，為避免引起肝功能不全，TACE被視為禁忌。   近年來許多學(xué)者認(rèn)為原發(fā)性肝癌主要由肝動脈供血，而門靜脈癌栓血供也主要來自于肝動脈及

11、膽管周圍的毛細(xì)血管叢，肝動脈栓塞化療術(shù)不但能阻斷肝腫瘤的血供，同時也對PVTT起到栓塞化療作用，從而達到控制肝腫瘤、消除癌栓的目的。門靜脈癌栓往往伴有豐富的門靜脈側(cè)支循環(huán)，而且肝臟本身有防止缺血壞死的能力，因此原發(fā)性肝癌伴門靜脈癌栓行TACE治療是安全的。   Chung等采用TACE治療110例肝癌合并PVTT患者，分別以碘油加阿霉素行TACE治療，結(jié)果顯示有31例患者的瘤體與癌栓完全性或部分性消失，無一例出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥；1，2年生存率分別為30%和18%。但也有學(xué)者10認(rèn)為，對伴有門靜脈分支癌栓者并不影響栓塞的進行，而伴有門脈主干癌栓者則應(yīng)禁忌碘油的應(yīng)用，以免加速肝功能

12、衰竭。因此行TACE時進一步縮小栓塞范圍，減少對非肝癌組織的損傷，保護肝臟儲備功能，已成為減少并發(fā)癥、提高生存率的關(guān)鍵。即行經(jīng)肝動脈化療栓塞時，應(yīng)超選擇插管至載瘤肝段或亞段的供血動脈，進行節(jié)段性栓塞。節(jié)段性栓塞既阻斷了肝動脈供血，同時又阻斷了腫瘤周邊的門靜脈供血，可使腫瘤本身及包膜浸潤更完全地壞死，減少了腫瘤復(fù)發(fā)的幾率。同時避免或減少了碘油抗癌藥返流至非癌肝區(qū)，對非癌肝組織損害甚微11。Katsumori等12行節(jié)段性化療栓塞治療HCC合并PVTT，0.5，1，2年生存率分別為67%，44%和22%。   TACE治療原發(fā)性肝癌伴門靜脈癌栓的療效已得到廣泛的肯定，具有使腫瘤

13、供血動脈栓塞、局部化療藥物濃度高、全身不良反應(yīng)小、可使對側(cè)肝代償性肥大等優(yōu)點。且手術(shù)病理證實TACE治療不僅能引起主瘤的壞死，也能引起門靜脈癌栓的壞死13。但由于側(cè)支循環(huán)及門脈血供等因素，單純TACE治療效果仍欠理想，難以完全栓塞腫瘤控制癌栓，因此，有必要采取綜合治療方法以進一步提高療效。   4  肝動脈、門靜脈雙插管灌注栓塞化療術(shù)   肝臟腫瘤血供90%來自于肝動脈，但在瘤體的邊緣，亦有門靜脈供給，PVTT亦為門靜脈與肝動脈雙重供血。因此，對肝臟腫瘤及PVTT行肝動脈與門靜脈聯(lián)合栓塞治療，既可阻斷肝臟腫瘤與PVTT的雙重血供，又可使腫瘤組織

14、及PVTT充分暴露于高濃度的抗癌藥物中，達到控制腫瘤消除癌栓的目的。目前肝動脈、門靜脈雙插管灌注栓塞化療方法大體有兩種：一是采用開腹手術(shù)行肝動脈、門靜脈雙插管，皮下埋置注藥泵化療；二是在肝動脈栓塞化療術(shù)的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺選擇性門靜脈栓塞化療。   王軒等14對38例肝癌合并PVTT患者在行肝動脈栓塞化療術(shù)的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用B超引導(dǎo)下經(jīng)皮經(jīng)肝選擇性門靜脈化療栓塞術(shù)，門靜脈癌栓消失和縮小率為68.4%，腫瘤縮小率為76.3%；1年，3年生存率分別為73.7%，18.4%，遠(yuǎn)比單純肝動脈栓塞化療術(shù)治療組高，認(rèn)為雙灌注栓塞化療是治療肝癌合并PVTT的有效方法，優(yōu)于單純肝動

15、脈栓塞化療術(shù)。屈國林等15對47例肝內(nèi)單個或2個以上病灶并均有門靜脈癌栓者，對肝內(nèi)腫瘤和門靜脈癌栓進行TACE及經(jīng)脾動脈間接門靜脈化療灌注治療。結(jié)果顯示聯(lián)合組患者6，12，24，36月的總生存率分別為98.9%，84.3%，46.7%和4.2%，顯著高于單純化療藥物灌注組(P0.01)；與無門靜脈癌栓組患者的總生存率相近(P0.05)。   5  癌栓內(nèi)無水酒精注射(percutaneous ethanol injection，PEI)   經(jīng)皮直接穿刺PVTT行PEI術(shù)，使無水酒精彌散入腫瘤細(xì)胞，引起非選擇性蛋白變性、細(xì)胞脫水，導(dǎo)致凝固性壞死

16、；同時引起纖維化和小血管血栓形成，也促進了腫瘤的壞死。鄭樹森等16認(rèn)為PEI對于小肝癌的療效近于手術(shù)切除，5年生存率大于90%；對于大肝癌， 可先行TACE，在TACE間隙期進行反復(fù)多次的PEI 治療。PEI需B超引導(dǎo)下進行，采用細(xì)針穿刺技術(shù)多無并發(fā)癥，同時可進行活檢，以觀察PEI療效。   林禮務(wù)等17用此法治療18例PVTT患者，38.9%的癌栓消失，44.4%縮小或停止發(fā)展，另有16.7%無效，認(rèn)為只要不是彌散或填滿型或嚴(yán)重肝硬化伴嚴(yán)重門靜脈高壓至門靜脈高度曲張的，均可在超聲引導(dǎo)下行PEI治療。Chan等18對1例術(shù)后殘余肝癌合并PVTT的患者采取肝實質(zhì)部分經(jīng)肝動脈栓

17、塞治療及門脈癌栓的無水酒精注射治療，隨訪18月后未見腫瘤復(fù)發(fā)現(xiàn)象。Yantamoto等19報道50例HCC伴PVTT的患者，先采用常規(guī)TACE 治療后12周，再以B超為導(dǎo)向，直接經(jīng)皮肝穿刺癌栓，并于癌栓內(nèi)注射無水乙醇。結(jié)果顯示，穿刺的準(zhǔn)確度為100%，無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，癌栓部分/完全性壞死率達90%，狹窄與閉塞的門靜脈于術(shù)后再通，1，2，3年的生存率分別92.5%，57.5%和20%。   PEI是目前常用治療PVTT手段之一，有一定療效，但其主要副作用是較明顯的疼痛。因此，掌握穿刺要點與必要的止痛是該技術(shù)的關(guān)鍵，且當(dāng)部分門靜脈已為癌栓填滿或肝內(nèi)出現(xiàn)多個病灶時，臨床常見穿刺

18、注射的酒精不易在癌栓內(nèi)儲留起到持久的藥物作用，所以該法的適用面較窄，多用于術(shù)后的輔助治療。            6  門脈血管支架放置   位于門靜脈主干的PVTT尤其對于充滿型的PVTT，患者可表現(xiàn)急性肝門靜脈高壓、急性消化道大出血，甚至引起頑固性腹水，導(dǎo)致肝功能衰竭。此時行門靜脈梗阻段支架置放，可降低門脈壓。有學(xué)者認(rèn)為門脈血管支架放置可以重建門脈血流，改善門脈高壓，延長患者生存期，是一個相對安全、可行及有效的治療方法20。Yamakado等20對21例合并PV

19、TT的患者實施支架置放術(shù)，全部成功。門靜脈壓力迅速由（25.3±7.4）mmHg降至（22.4±6.6）mmHg(P0.01)，上消化道出血和腹水癥狀得到明顯改善。除1例患者因穿刺門靜脈出現(xiàn)肝動脈假性動脈瘤外，無其他嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。支架平均開通時間為12.4月。15例術(shù)后進行TACE，0.5，1，2年生存率分別為64.2%，29.2%和29.2%。   7  超聲消融術(shù)   超聲消融術(shù)( ultrasonic disruption)是利用低頻高強度超聲波作用于癌細(xì)胞，能引起顯著的細(xì)胞生物效應(yīng)，如改變細(xì)胞膜的通透性，引起細(xì)胞形

20、態(tài)和功能變化，DNA斷裂、染色體畸變、細(xì)胞融解等21-22。程樹群等23建立兔異種門靜脈癌栓模型，探索超聲消融術(shù)治療肝癌門靜脈癌栓的可行性。結(jié)果消融前后，門靜脈通暢度由0恢復(fù)到100%，門靜脈壓力由23.2 cmH2O降至14.3 cmH2O。兔存活時間由1.8 h延至8.0 h。體外實驗發(fā)現(xiàn)超聲消融可殺死大部分癌細(xì)胞。程樹群等24利用體外超聲消融Walker?鄄256癌細(xì)胞后， 電鏡觀察發(fā)現(xiàn)：癌細(xì)胞膜破裂、細(xì)胞器紊亂不清、核染色質(zhì)碎裂，提示細(xì)胞已受到嚴(yán)重的損傷。流式細(xì)胞儀檢查發(fā)現(xiàn)，隨著超聲劑量的增大，細(xì)胞S期下降，G2+M期增加，提示細(xì)胞合成抑制，放射敏感性增加。但為了排除超聲消融術(shù)后癌細(xì)胞

21、的轉(zhuǎn)移，以徹底殺死癌細(xì)胞，還須配合其他治療（如化學(xué)藥物治療、放射治療或免疫治療）來達到理想的療效23。   8  放射療法   門靜脈主干充滿癌栓的肝癌若不能手術(shù)切除，多不適合行TACE治療25，采用放射治療可取得一定的療效。曾昭沖等26對11例不能手術(shù)的肝癌合并門靜脈主支癌栓或下腔靜脈癌栓患者行放射治療，總放射劑量4060 Gy，結(jié)果5例(45%)癌栓完全消失，中位生存期12月，1年生存率55%。近年來有學(xué)者對門靜脈癌栓進行分次立體定向三維適行放射治療，其聯(lián)合TACE治療PVTT取得了較好的療效。   Yamada等27采

22、用以PVTT為靶區(qū)進行三維適形放療(總劑量60 Gy)聯(lián)合TACE 治療19例HCC合并PVTT患者，客觀有效率為57.9%；1，2年生存率分別為40.6%和10.2%，中位生存期7.0月，PVTT均有不同程度的縮小。Huang等28對41例不能手術(shù)切除的HCC合并PVTT患者行TACE加PVT部位放射治療，對所有患者而言，其中位生存時間均為從開始照射起10月；而對于放療完全起反應(yīng)者，其中位生存時間17月；不完全者中位生存時間8月；而無反應(yīng)者，中位生存時間則僅為4月，而多中心分析也表明，PVTT對放療的反應(yīng)者其生存期明顯提高(P=0.001)。   綜上所述，HCC合并PV

23、TT患者的治療是臨床上的一個難點。PVTT亦是導(dǎo)致肝癌肝內(nèi)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)和影響患者生存的最重要的因素?？v觀PVTT患者的總體預(yù)后，目前仍處于較低水平，無法手術(shù)治療的患者，其3年生存率幾乎為0。手術(shù)后輔以各種綜合治療的門靜脈主干PVTT患者，3，5年生存率僅為20%，029。因此，肝癌合并PVTT的治療應(yīng)采取積極的綜合治療原則，加之新的治療方法如生物治療、基因治療的應(yīng)用，希望能夠進一步提高肝癌合并PVTT的療效，延長患者的生存期?！緟⒖嘉墨I】  1 樊嘉，黃成. 肝癌外科治療進展J. 四川醫(yī)學(xué)，2005，26(3)：273-275.Fukuda S， Okuda K， Imamura M，

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