腎性高血壓的藥物治療進展

1、883專家談腎性高血壓的藥物治療進展李英張益民高血壓與腎臟關系非常密切,持久的高血壓可作為病因直接造成腎臟損害;而腎臟疾病本身也可以導致高血壓,加劇腎功能的惡化,這種由腎臟病引起的高血壓稱為腎性高血壓。它包括兩個類型:一種是腎血管性高血壓,即一側或雙側腎動脈主干或分支狹窄,阻塞造成的高血壓,主要由大動脈炎、腎動脈纖維肌發(fā)育不良、動脈粥樣硬化等引起。治療以腎動脈導管擴張成形術、外科手術為主,藥物治療效果不佳;另一種是腎實質性高血壓,由一側或兩側腎實質病變如:慢性腎小球腎炎、狼瘡腎炎、多囊腎、糖尿病腎病、腎萎縮伴梗阻、反流性腎病等引起。通常用藥物治療,其發(fā)病機制主要有腎臟排泄鈉、水的能力減退,出現(xiàn)

2、水鈉潴留,導致血容量增加,血壓增高,即容量依賴機制;腎實質病變引起的腎缺血可刺激腎小球旁細胞分泌大量腎素,通過腎素2血管緊張素2醛固酮系統(tǒng)(RAS)使血管收縮、水鈉潴留,血壓升高,即腎素依賴機制;此外也與激肽、前列腺素等降壓物質的分泌減少及內皮素等血管活性物質影響有關。本文就腎實質性高血壓的治療進展介紹如下。1腎性高血壓的控制目標在1999年世界衛(wèi)生組織/國際高血壓聯(lián)盟(WHO/ISH)關于高血壓治療指南中提出1:抗高血壓治療的目標是將血壓降低至正常或“理想”水平。在青年、中年或糖尿病的患者,血壓降至<135/85mmHg(1mmHg=0.133kPa)或正常血壓范圍內,對老年患者,至少

3、降到<140/90mmHg的正常高值內。但是WHO/ISH在特殊人群的治療中指出,控制血壓可延緩病人腎功能衰竭的進程,有關腎臟疾病患者飲食改變的研究(MDRDS)結果提示2,慢性腎功能衰竭和蛋白尿病人應進一步加強降壓。24h蛋白尿>1g病人目標血壓(125/75mmHg)應比蛋白尿程度較輕的病人目標血壓(130/80mmHg)更低。參考1999WHO/ISH高血壓處理指南和美國預防、檢測、評估與治療高血壓全國聯(lián)3合委員會第六次報告,1999年10月我國高血壓聯(lián)4盟撰寫了中國高血壓防治指南,也認為伴有腎臟作者單位:050051河北醫(yī)科大學第三醫(yī)院腎內科(李英,主任醫(yī)師,教授,碩士生導

4、師,中華腎臟病學會委員,河北省腎臟病學會副主任委員);邯鄲醫(yī)學高等?？茖W校附屬醫(yī)院內科(張益民)損害或有蛋白尿的患者(24h尿蛋白>1g),控制血壓宜更嚴格。而對于尿蛋白<1g/d的患者血壓控制在什么程度,MDRDS尚無明確的結論,WHO/ISH推薦應將平均動脈壓降至97mmHg(130/80mmHg)。2降壓藥物的選擇目前用于降壓的藥物有6種類型,即:利尿劑、2受體阻滯劑、鈣拮抗劑(CCB)、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑和2腎上腺素能受體阻滯劑。211血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)近年來的基礎研究及臨床觀察表明:ACEI能夠阻斷血管緊張素的生成,減

5、少醛固酮合成,從降低血管阻力和血容量兩方面降低系統(tǒng)血壓;另外,ACEI還可以作用于腎臟組織局部的RAS,擴張腎小球出、入球小動脈,且擴張出球小動脈的作用強于入球小動脈,改善腎小球內高跨膜壓、高濾過、高灌注現(xiàn)象,延緩腎臟損害的進程;改善腎小球濾過膜對白蛋白的通透性,降低尿蛋白;減少腎小球細胞外基質的蓄積,減輕腎小球硬化。ACEI保護腎臟的作用并不完全依賴于降低血壓,這是其優(yōu)于其他降壓藥物的地方,目前認為ACEI在降壓藥物中保護腎臟的效果最肯定。常用的ACEI類藥物有:卡托普利(captopril)12.550mg,每日23次;依那普利(enalapril)510mg,每日2次;苯那普利(bena

6、zapril)1020mg,每日1次;雷米普利(ramipril)510mg,每日1次;福辛普利(fosinopril)1040mg,每日1次。使用ACEI時要從小劑量開始,逐漸加量將血壓控制在滿意范圍。老年病人可能存在腎動脈粥樣硬化,對ACEI降壓會格外敏感。對于雙側腎動脈狹窄、孤立腎腎動脈狹窄的患者使用ACEI可能導致急性腎功能衰竭,應禁用。中國高血壓防治指南指出4,腎功能衰竭(血肌酐>265mol/L或3mg/dl)患者禁用ACEI。但是一些腎臟病學者認為,在密切監(jiān)測血鉀及血清肌酐(SCr)的情況下,SCr<354mol/L時仍可應用ACEI降壓和保護腎功能。若用藥后Scr增

7、高不超過50%,且不停藥能在2周內恢復,則為正常反應;若SCr增幅超過50%或絕對值超過133mol/L,服藥2周未見下降,即為異常反應,應停藥。其中苯那普利對腎組織滲透力強,代謝產物部分經膽汁排泄,僅在肌酐清除率(CCr)<30ml/min時才需減量;而福辛普利是所有A2© 1995-2003 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.884CEI藥物中從膽汁排泄比例最大的,即使腎功能減退也無須調整劑量。212血管緊張素受體拮抗劑臨床常用的血管緊)受體拮抗劑主要有氯沙坦(losartan)50張素

8、(Ang100mg,每日1次;纈沙坦(valsartan)80160mg,每日1次,可選擇性結合AT1受體,阻斷Ang的作用,理論上比ACEI有以下優(yōu)點:不影響激肽代謝,無咳嗽等副作用,有良好的耐受性;其療效不受ACE基因多態(tài)性的影響;可抑制非ACE催化產生的AngII的各種效應。適用和禁用對象與ACEI相同,國內外一些小樣本、短療程的觀察表明其具有降壓和腎臟保護作用,是很有前途的一類藥物,但尚需循證醫(yī)學資料的證實。213鈣拮抗劑CCB包括非二氫吡啶類和二氫吡啶類兩種,二氫吡啶類藥物主要有:硝苯地平(nifedipine)控釋片30mg,每日1次;非洛地平(felodipine)緩釋片510m

9、g,每日1次;氨氯地平(amlodipine)510mg,每日1次。其短效制劑可引起血壓較大波動,已不推薦使用。二氫吡啶類CCB降低腎性高血壓效果肯定,但對腎臟的保護作用卻存在爭論。多數(shù)學者認為,只要把系統(tǒng)血壓降至目標值,二氫吡啶類CCB對腎臟具有保護作用。214其他降壓藥物當CCr<30ml/min,CCr>10ml/min時,依然可以應用利尿劑來控制腎性高血壓。噻嗪類利尿劑的效果弱于襻利尿劑(速尿、丁尿胺),速尿的常用劑量為每日20300mg,可能導致低血鉀、高尿酸、高血鈣及高血糖等副作用,長期使用噻嗪類利尿劑還可能使血脂升高。保鉀利尿劑如安體舒通、氨苯喋啶等單獨應用降壓效果不

10、明顯,且有導致嚴重高血鉀的可能,腎功能不全時較少使用。吲噠帕胺是非噻嗪類利尿降壓藥物,有鈣通道拮抗、利尿、升高心鈉素、外周受體拮抗等作用,維持時間長,副作用少,每次2.5mg,每日1次;2受體阻滯劑可使心輸出量和心率降低、抑制腎素分泌,其中美多心安、氨酰心安常用于腎性高血壓的治療,但是應根據(jù)CCr調整劑量或給藥時間,心臟傳導阻滯、哮喘、慢性阻塞性肺病與周圍血管病患者禁用,心衰、糖尿病患者慎用;2受體阻滯劑哌唑嗪(Pragosinn)230mg,每日2次和特拉唑嗪(ter2azosin)120mg,每日1次,適用于血脂異常和糖耐量異常的患者,主要副作用是體位性低血壓,尤其老年人更易發(fā)生。3降壓藥

11、物的聯(lián)合應用降壓藥物通常從低劑量開始,如血壓未能達到目標,應當根據(jù)患者的耐受情況增加該藥的劑量。如第一種藥無效,應選用合理的聯(lián)合用藥,通常是加用小劑量的第二種抗高血壓藥物,而不是加大第一種藥物的劑量。WHO/ISH推薦的有效聯(lián)合用藥組合是:利尿劑+2受體阻滯劑;利尿劑+ACEI抑制劑(或血管緊張素受體拮抗劑);鈣拮抗劑(二氫吡啶類)+2受體阻滯劑;鈣拮抗劑+ACEI抑制劑;2受體阻滯劑+2受體阻滯劑1。4糖尿病腎病合并高血壓的治療糖尿病腎病(DN)是糖尿病常見的并發(fā)癥,根據(jù)美國腎臟病數(shù)據(jù)統(tǒng)計源(USRD)的資料5,DN是導致終末期腎功能衰竭的首要原因。DN第II期開始伴有血壓升高,是糖尿病腎病

12、發(fā)生和發(fā)展的重要決定因素。2001年美國糖尿病學會發(fā)表臨床實踐推薦意見中對DN的治療措施為:控制血糖、控制血壓(特別推薦A2CEI)和限制蛋白質攝入6。1999年WHO/ISH也認為ACEI可延緩腎功能減退的進程和減輕血壓正常的1型糖尿病病人的透析危險性。血管緊張素受體拮抗劑也已經開始應用于DN的防治,其療效有待大規(guī)模臨床資料的證實。二氫吡啶類CCB不引起糖、脂肪、鉀和尿酸的代謝紊亂,除降壓還可擴冠,適合老年高血壓合并冠心病者。報道認為利尿劑和2受體阻滯劑有降低胰島素敏感性和升高三酰甘油水平的作用,但以利尿劑為基礎的一些研究提示利尿劑降低糖尿病合并高血壓患者的心血管事件,2受體阻滯劑可降低糖尿病、心肌梗死患者的病死率,因此小劑量使用利尿劑和2受體阻滯劑應是安全有效的。WHO/ISH認為將伴有糖尿病的高血壓病人的血壓降至最低目標水平(舒張壓<80mmHg)可明顯降低其心血管事件的危險性,這與UKPDS(theUnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy)試驗證據(jù)相一致7。參考文獻1HanssonL,HednerT,HimmelmannA.The1999WHO2ISHGuidelinesforthemanagementofhypertension2newtargets,newtreatmentandacomprehen2siveapproa