鈣粘附分子和上皮細(xì)胞組織的形成

1、    鈣粘附分子和上皮細(xì)胞組織的形成            作者：未知時(shí)間：2007-11-23 11:57:00                     1概述 細(xì)胞粘附是組成非常多樣化和有高度的獨(dú)特個(gè)性組織的分子基礎(chǔ)。多種多樣的細(xì)胞粘

2、附機(jī)制參與了細(xì)胞的裝配，它們和細(xì)胞內(nèi)的骨架結(jié)構(gòu)一起決定了組織的所有結(jié)構(gòu)。無論是胚胎發(fā)育過程中還是生命的整個(gè)過程，細(xì)胞的粘附對于組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的形成和發(fā)揮其功能特性起非常重要的作用。上皮細(xì)胞間的粘附連接在上皮細(xì)胞的生長調(diào)控和組織結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定更有其特殊的作用。鈣粘附分子家族是主要的組成細(xì)胞間同源性粘附的粘附分子，是一類大的轉(zhuǎn)膜糖蛋白，介導(dǎo)和調(diào)控細(xì)胞間相互反應(yīng)，參與上皮細(xì)胞連接的主要有E、P-鈣粘附分子。我們這篇綜述主要是闡述上皮細(xì)胞表達(dá)的鈣粘附分子的分子結(jié)構(gòu)特性以及在上皮組織結(jié)構(gòu)形成中的作用1。 探討上皮組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的形成，必須知道組織結(jié)構(gòu)形成的整個(gè)過程，所以我們首先認(rèn)識(shí)在形成整個(gè)組織過程中的細(xì)胞粘附

3、分子基礎(chǔ)，既能維持組織結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定狀態(tài)，同時(shí)也能夠參與組織發(fā)育的分子基礎(chǔ)。第二部分，組織發(fā)育過程中上皮細(xì)胞是如何排列，這種現(xiàn)象既發(fā)生在胚胎組織中，也發(fā)生在發(fā)育成熟的組織中；第三部分我們將探討粘附分子的功能狀態(tài)和細(xì)胞粘附動(dòng)態(tài)變化的調(diào)控及細(xì)胞間粘附機(jī)制和細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的關(guān)系。 2細(xì)胞間穩(wěn)定連接和組織結(jié)構(gòu)的維持 在所有組織的組成和組織器官的特有的生理功能中，粘附成分對于穩(wěn)定細(xì)胞的連接起重要作用。盡管這些粘附連接基本是穩(wěn)定的，但并不認(rèn)為是一種狀態(tài)，在許多情況下，穩(wěn)定粘附的維持需要活動(dòng)的細(xì)胞過程。有許多粘附分子被發(fā)現(xiàn)和研究，我們這里只討論和細(xì)胞間、細(xì)胞和基質(zhì)的連接。 2.1鈣粘附分子粘附連接的結(jié)構(gòu)和功能特

4、性 細(xì)胞粘附的功能單位由有代表性的三類復(fù)雜蛋白網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成，即細(xì)胞粘附分子/粘附受體網(wǎng)絡(luò)，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蛋白，胞漿內(nèi)連接蛋白/細(xì)胞膜周圍蛋白網(wǎng)絡(luò)。細(xì)胞粘附受體通常是轉(zhuǎn)膜糖蛋白，參與介導(dǎo)細(xì)胞表面蛋白的相互作用和決定細(xì)胞間特性及細(xì)胞和基質(zhì)的識(shí)別過程，它們包括整合素家族，鈣粘附分子家族，免疫球蛋白家族和選擇素家族。細(xì)胞外基質(zhì)蛋白是典型的大的糖蛋白，包括膠原，纖維素，層粘素等。胞漿內(nèi)連接蛋白是粘附系統(tǒng)和細(xì)胞骨架相互連接的蛋白，參與粘附分子的功能調(diào)控，傳導(dǎo)由細(xì)胞表面粘附受體引起的信號。這些粘附蛋白網(wǎng)絡(luò)我們稱為粘附功能單位。我們這里主要探討鈣粘附分子和它們相關(guān)的胞漿內(nèi)連接蛋白及細(xì)胞外基質(zhì)粘附的結(jié)構(gòu)和功能

5、特性。 鈣粘附分子是一類轉(zhuǎn)膜糖蛋白，分子量是120140kd之間，主要是參與細(xì)胞間同源性粘附，分為三部分，即大的細(xì)胞外區(qū)域，特殊的疏水轉(zhuǎn)膜區(qū)域和胞漿內(nèi)區(qū)域。分為16種不同的亞類，在上皮細(xì)胞中主要有E、P-鈣粘附分子參與同源性粘附，調(diào)控和介導(dǎo)細(xì)胞間相互反應(yīng)。它們不僅在組織的形成過程中有粘附功能，而且參與和另處不同細(xì)胞或基質(zhì)的粘附，以及信號傳導(dǎo)的調(diào)控。 在表皮組織中的角化細(xì)胞有E、P-鈣粘附分子的高度表達(dá)，但兩種分子的作用是不同的，E-鈣粘附分子被發(fā)現(xiàn)在所有表皮的層次排列中，但P-鈣粘附分子僅限制在基底層，這可能和這兩種分子在上皮組織結(jié)構(gòu)形成中的作用不同。E-鈣粘附分子主要參與表皮細(xì)胞組織的穩(wěn)定性

6、粘附。在表皮細(xì)胞中，E-鈣粘附分子的持續(xù)表達(dá)和功能活性對于細(xì)胞保持緊密的關(guān)系是非常重要的，在維持表皮細(xì)胞間粘附的作用中，E-鈣粘附分子被認(rèn)為是一個(gè)重要的抵制表皮細(xì)胞受損的轉(zhuǎn)向器。在培養(yǎng)的表皮細(xì)胞中，如果E-鈣粘附分子表達(dá)和功能的喪失，將導(dǎo)致細(xì)胞受損的增加，E-鈣粘附分子的缺乏或結(jié)構(gòu)的改變與人類特定的腫瘤的侵入和轉(zhuǎn)歸有密切的關(guān)系。用培養(yǎng)的人角化細(xì)胞進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞間粘附的形成系細(xì)胞外鈣離子的濃度參與調(diào)控，當(dāng)培養(yǎng)液的鈣離子濃度在低水平（30M）時(shí)，細(xì)胞呈單層生長而且沒有粘附功能，當(dāng)鈣離子濃度增加（1.0mM）時(shí)，快速引起粘附連接和橋粒的形成，所以是一種鈣離子依賴的粘附蛋白。分別用E、P-鈣粘附分

7、子單抗阻斷其效應(yīng)，E-鈣粘附分子單抗可以延遲形成粘附連接數(shù)小時(shí)，而P-鈣粘附分子單抗則無影響。說明在上皮細(xì)胞粘附連接形成過程中，E-鈣粘附分子首先起作用。Jensen等在對上皮細(xì)胞分層生長過程中鈣粘附分子影響的研究中，E、P-鈣粘附分子對其有相同的調(diào)控功能，但生長到57層細(xì)胞時(shí)，E-鈣粘附分子是需要的，但P-鈣粘附分子是不需要的。所以可以這樣說，對于上皮細(xì)胞基底層的形成，兩種鈣粘附分子是需要的，但對于表層細(xì)胞的形成僅僅需要E-鈣粘附分子2。 為完成特定的粘附功能，鈣粘附分子必須和胞漿內(nèi)稱為鈣緊張素（catenin）和肌動(dòng)蛋白絲的細(xì)胞骨架連接蛋白形成網(wǎng)絡(luò)。鈣緊張素是Armadillo的蛋白家族，

8、分為、鈣緊張素三個(gè)亞型。目前認(rèn)為Armadillo的蛋白家族在粘附連接的形成過程中是信號分子，參與組織形態(tài)結(jié)構(gòu)形成的信號傳導(dǎo)。-鈣緊張素對鈣粘附分子介導(dǎo)的細(xì)胞粘附是必須的，它可能的功能是鈣粘附分子和肌動(dòng)蛋白絲細(xì)胞骨架蛋白的連接橋梁。-鈣緊張素有-鈣緊張素和鈣粘附分子胞漿內(nèi)區(qū)域的連接橋梁作用，也有人認(rèn)為-鈣緊張素并不是直接參與細(xì)胞粘附的基本粘附蛋白，-鈣緊張素的酪氨酸磷酸化是對生長因子的反應(yīng)和參與細(xì)胞的變形，-鈣緊張素是一種直接的調(diào)控蛋白，主要參與信號的傳導(dǎo)和發(fā)育狀態(tài)的調(diào)控3，4。 鈣粘附分子是表皮細(xì)胞中小帶粘附連接的主要粘附受體，它們和肌動(dòng)蛋白絲束互相定位。連接的定位對于鈣粘附分子的功能并不是

9、必須的，但由于鈣粘附分子在細(xì)胞表面呈彌散性分布，連接定位就顯得非常重要。小帶粘附連接和相關(guān)肌動(dòng)蛋白絲束對于緊密連接來說并非必須，但對于表皮細(xì)胞強(qiáng)大的收縮和其尖端機(jī)械力的產(chǎn)生非常重要，所以鈣粘附分子對于連接狀態(tài)的動(dòng)態(tài)調(diào)控在表皮細(xì)胞的生理功能和形態(tài)結(jié)構(gòu)的形成非常重要。 細(xì)胞外鈣粘附分子的結(jié)合區(qū)域內(nèi)部結(jié)構(gòu)特性有助于鈣粘附分子參與的細(xì)胞連接。典型的鈣粘附分子細(xì)胞外區(qū)域被分為五個(gè)亞區(qū)域，即EC1EC5。N-鈣粘附分子EC1區(qū)域的X射線晶體分析顯示，EC1形成一個(gè)二聚體稱為串二聚體，這些串二聚體再進(jìn)行平行的互相粘附，是細(xì)胞外鈣粘附分子功能性定位進(jìn)行調(diào)控細(xì)胞粘附主要蛋白成分。 2.2橋粒連接的功能特性 橋粒

10、連接在表皮細(xì)胞是主要的連接，它們是連接中間絲細(xì)胞骨架蛋白網(wǎng)的橋梁，橋粒和中間絲的連接形成一個(gè)貫穿于整個(gè)組織的相互連接的網(wǎng)絡(luò)，使組織產(chǎn)生高度可伸展的力。橋粒的粘附受體是鈣粘附分子超家族，稱為desmocollins和desmogleins，它們在不同的組織表達(dá)不同的形態(tài)，但有很大的同源性。desmocollins、desmogleins和中間絲的連接通過多種胞漿內(nèi)連接蛋白來完成，包括desmoplakins和plakoglobin（-鈣緊張素）。Desmoplakins有與中間絲相同的序列，被認(rèn)為是直接與中間絲相連蛋白。Plakoglobin（-鈣緊張素）有另外很重要的功能，它和-鈣緊張素有高度相似的序列，能夠參與組織發(fā)育過程中的信號傳導(dǎo)，有時(shí)發(fā)現(xiàn)在與鈣粘附分子有關(guān)的粘附連接中替代-鈣緊張素5，6，7。 Desmosomal-中間絲系統(tǒng)在表皮中維持組織的完整功能已經(jīng)明確證實(shí)。表皮是一個(gè)多層的上皮細(xì)胞組織，在它的整個(gè)細(xì)胞代謝過程經(jīng)歷了恒定的變化。上皮細(xì)胞到達(dá)表皮的表層要經(jīng)過未分化的角質(zhì)層和基底膜