光動(dòng)力療法進(jìn)展與綜述

1、光動(dòng)力療法進(jìn)展與綜述光動(dòng)力療法進(jìn)展與綜述08 級(jí)藥學(xué) 2 班 陳昌斌1 引言光動(dòng)力療法可定義為這樣一種操作：對(duì)身體遭受損害( 常常但并不總是由于癌變)的病人系統(tǒng)的或者局部的施用一種被稱(chēng)作光敏劑的無(wú)毒藥物或者染料，接 著在一段時(shí)間后用可見(jiàn)光 (通常是長(zhǎng)波的紅外光 )直接照射受損部位，在氧存在的 條件下，產(chǎn)生細(xì)胞毒物質(zhì)，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡和組織凋亡 1 。在這里首先要區(qū)分 三個(gè)基本概念：光療(phototherapy),光化學(xué)療法(PhOtOChemOtheraPy以及光動(dòng)力 療法(photody namic therapy, PDT)b光療是一種包含光誘導(dǎo)這種光化學(xué)現(xiàn)象的治療 方式，用于治療各種疾

2、病。 光化學(xué)療法是光療的一種形式， 除光之外還使用一種 化學(xué)物質(zhì)。而在光動(dòng)力療法中，聯(lián)合使用了 02,光以及光敏劑。因此PDT既是光 療的一種形式，又是光化學(xué)療法的一種形式 2。PDT是一種主要影響目標(biāo)組織具有雙重選擇性的治療方式。其雙重選擇性是基于光敏劑在正常組織和目標(biāo)組織中濃度的差異， 以及通過(guò)空間限制和聚焦的方 式使光對(duì)目標(biāo)組織直接照射。光敏劑在注射 3-96小時(shí)后積聚在目標(biāo)組織，具體時(shí) 間取決于所用光敏劑。 在積聚期間， 用光直接照射目標(biāo)組織以活化光敏劑， 活化 的光敏劑將能量傳遞給基態(tài)氧(3O2, 3g-)從而形成各種形式的活性氧，損傷細(xì)胞 重要的結(jié)構(gòu)和功能，進(jìn)而導(dǎo)致組織的破壞 2,

3、 3。生物體系中光敏化的，氧依賴(lài)的 反應(yīng)稱(chēng)為光動(dòng)力作用 (photodynamic action)4。光動(dòng)力療法這個(gè)概念源自于二十世紀(jì)早期工人們利用一些染料比如曙紅與 光結(jié)合治療皮膚癌的實(shí)踐 5。血卟啉第一次被使用也是在這個(gè)時(shí)期 6，直到二十 世紀(jì)六十年代才出現(xiàn)關(guān)于卟啉在腫瘤細(xì)胞中選擇性聚集以及暴露在可見(jiàn)光下癥 狀恢復(fù)的零星報(bào)道3?，F(xiàn)代對(duì)PDT興趣的急劇增加源自于I960年LiPSOn和BaIdeS 對(duì)血卟啉衍生物(HPD)的發(fā)現(xiàn)4，DOUgherty等人在基礎(chǔ)科學(xué)和臨床應(yīng)用方面的開(kāi) 創(chuàng)性研究大大推動(dòng)了這一趨勢(shì)5-7。Photofrin? (PF)即血卟啉的部分純化制品是第 一種在世界范圍內(nèi)很

4、多國(guó)家 (包括美國(guó) )獲得正式批準(zhǔn)用來(lái)治療各種癌癥的光敏 劑。光動(dòng)力療法在臨床癌癥治療中已取得了令人矚目的成就，1993年加拿大衛(wèi)生部門(mén)首先批準(zhǔn)將PF應(yīng)用于膀胱癌和食管癌的光動(dòng)力治療，到目前為止，光動(dòng)力 療法在荷蘭、法國(guó)、德國(guó)、日本和美國(guó)等國(guó)相繼獲得批準(zhǔn)，還有11個(gè)歐洲國(guó)家正1 / 12光動(dòng)力療法進(jìn)展與綜述在尋求獲得批準(zhǔn)。2003年5月中國(guó)SFDA批準(zhǔn)了這一治療系統(tǒng)進(jìn)入臨床應(yīng)用。 光動(dòng) 力療法已被公認(rèn)為臨床上除手術(shù)、放療、化療之外的第4種治療癌癥的方法1,2, 10。隨著利用HPD-PDT治療癌癥經(jīng)驗(yàn)的積累，人們認(rèn)識(shí)到這個(gè)混合物有很多缺 點(diǎn)，包括由于長(zhǎng)時(shí)間的皮膚過(guò)敏迫使病人不得不在數(shù)周內(nèi)避免日

5、光照射，其對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性低于理想值，由于使用的光波長(zhǎng)較短（630nm）使得光穿透腫瘤細(xì)胞的能力較差，而且事實(shí)上它是一個(gè)結(jié)構(gòu)不確定的混合物8, 9。近年來(lái)為了開(kāi)發(fā)新的光敏劑人們做了很多工作，合成了數(shù)目眾多的可用于PDT的潛在光敏劑，人們逐漸將重點(diǎn)放在那些易由豐富的天然前體， 比如血紅素 以及葉綠素類(lèi)化合物制備的光敏劑上。這樣做主要是考慮經(jīng)濟(jì)和環(huán)境的因素。如 果光敏劑比如卟啉通過(guò)全合成來(lái)制備， 其產(chǎn)率通常很低，導(dǎo)致大量化學(xué)藥品的浪 費(fèi)以及最終產(chǎn)品的高價(jià)格。如果光敏劑是一種天然化合物或者可通過(guò)簡(jiǎn)單的合成 過(guò)程從天然前體制備，這些缺陷可被最小化10。PDT中應(yīng)用的大多數(shù)光敏劑都具有環(huán)狀四吡咯結(jié)構(gòu)，

6、包括卟啉，二氫卟吩和細(xì)菌卟吩的取代衍生物（Fig. 1）。天然存在的葉綠素（ChI）和細(xì)菌葉綠素（BChl）類(lèi)化合物分別是二氫卟吩和細(xì)菌卟吩的取代衍生物命名葉綠素以及相關(guān)的二氫4 / 12卟吩時(shí)，一般使用 FiSCher提出的俗名（trivial name）81012POrPhyrinChlorinBaGteriochlorinIUBAC-IUB 的半系統(tǒng)Fig. 1卟啉，二氫卟吩以及細(xì)菌卟吩母環(huán)的結(jié)構(gòu)。原子的編號(hào)方式與編號(hào)體系一致。粗線(xiàn)指出了這類(lèi)化合物典型的具有18電子的18-二氮雜輪烯芳香結(jié)構(gòu)。命名法，這些命名簡(jiǎn)潔而且在文獻(xiàn)中應(yīng)用非常廣泛11。Fig. 1中顯示的是IUBAC-IUB半系統(tǒng)

7、編號(hào)體系的編號(hào)方式。葉綠素類(lèi)母環(huán)為17, 18-二氫卟啉，而細(xì) 菌葉綠素類(lèi)則是7, 8, 17, 18-四氫卟啉，它們都具有典型的18子的18-二氮雜 輪烯芳香結(jié)構(gòu)12, 13。2光動(dòng)力療法的基本原理2. 1光物理學(xué)Fig. 2中的圖說(shuō)明的是PDT所包含的光物理學(xué)過(guò)程2, 14。光敏劑的基態(tài)是單 線(xiàn)態(tài)(So),有兩個(gè)自旋方向相反的電子在能量較低的分子軌道。吸收適當(dāng)波長(zhǎng)的 光之后(1),光敏劑被激發(fā)到壽命較短(納秒級(jí))的第一激發(fā)單線(xiàn)態(tài)(Si),兩個(gè)電子 中的一個(gè)被激發(fā)到能量較高的分子軌道，但是保持其自旋方向不變。光敏劑可以通過(guò)熒光(fluorescence)(2或者內(nèi)轉(zhuǎn)換(internal CO

8、nVerSiOn)(3)的形式發(fā)射出吸收的 能量從而回到基態(tài)(So)。也可以經(jīng)歷系間竄越(in tersystem cross in g)的過(guò)程藉此使 激發(fā)態(tài)電子自旋方向反轉(zhuǎn)以形成壽命相對(duì)較長(zhǎng)(微秒級(jí))的第一激發(fā)三線(xiàn)態(tài)(T1)，其電子自旋方向相同。這種躍遷是自旋禁阻(SP in -forbidde n)的，但是個(gè)優(yōu)良的光敏劑仍然可以具有較高的t=10-6sS1 -t=10-2 STyPe I react ion(Free radical PrOCeSS)2O2- (SUPerOXide)So1O2T1602*TyPe II react ionFig. 2 JablOnSki簡(jiǎn)圖，PDT包含的光

9、物理學(xué)過(guò)程：(1)吸收；(2)熒光；(3)內(nèi)轉(zhuǎn)換；(4)系間竄越；(5)磷光；(6) T1態(tài)光敏劑將能量轉(zhuǎn)移給三線(xiàn)態(tài)氧(3O2)生成單線(xiàn)態(tài)氧(1O2)°三線(xiàn)態(tài)產(chǎn)率。處于T1態(tài)的光敏劑壽命很長(zhǎng)，可以參與化學(xué)反應(yīng)，比如(6)，因而光動(dòng)力作用主要由T1態(tài)光敏劑介導(dǎo)。T1態(tài)光敏劑也可以通過(guò)發(fā)射磷光的形式回 到基態(tài)(5)。2. 2光化學(xué)處于激發(fā)三線(xiàn)態(tài)的光敏劑可以經(jīng)歷兩種反應(yīng)途徑(Fig. 2)15，I型光反應(yīng)歷程是T1態(tài)的光敏劑直接和底物比如細(xì)胞膜或一個(gè)分子反應(yīng)，轉(zhuǎn)移一個(gè)質(zhì)子或電子 分別形成自由基陰離子或自由基陽(yáng)離子，由此光敏劑通?；氐交鶓B(tài)，這些自由基可進(jìn)一步與氧反應(yīng)生成活性氧(reactiv

10、e OXygen SPeCieS ROS)O II型光反應(yīng)歷程 是Tl態(tài)光敏劑與3O2之間電子自旋互換的過(guò)程。這個(gè)過(guò)程產(chǎn)生了具有細(xì)胞毒作 用的第一激發(fā)單線(xiàn)態(tài)氧（12, 1g）,同時(shí)光敏劑回到基態(tài)。1O2被認(rèn)為是PDT中產(chǎn) 生光毒性的主要介質(zhì)。I型反應(yīng)和II型反應(yīng)都可以導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)生物分子的氧化， 二者可以同時(shí)發(fā)生,其比例取決于所用光敏劑的類(lèi)型,底物和氧的濃度。I 型反應(yīng)途徑往往包含由于三線(xiàn)態(tài)光敏劑的電子轉(zhuǎn)移到分子氧導(dǎo)致的過(guò)氧陰 離子形成的原初反應(yīng) 16。過(guò)氧化物在生物體系中的活性并不顯著，并且其自身 并不引發(fā)很大的氧化損傷， 但它可以通過(guò)歧化反應(yīng)生成過(guò)氧化氫和氧。 過(guò)氧化氫 在生物體系中很重要，

11、因?yàn)樗梢院苋菀椎拇┻^(guò)細(xì)胞膜，而且不能被細(xì)胞排出。 過(guò)氧化物對(duì)于高活性羥基自由基（HO）的產(chǎn)生也具有重要意義。像 H2O2 樣， H0也可以很容易的透過(guò)細(xì)胞膜，而且不能被細(xì)胞排出，這種高活性的自由基主 要通過(guò)鏈?zhǔn)椒磻?yīng)導(dǎo)致脂肪酸和其它脂類(lèi)的氧化損傷。 過(guò)氧化物還可以和羥基自由 基反應(yīng)形成單線(xiàn)態(tài)氧，或者與一氧化氮 （NO_）（也是一個(gè)自由基）反應(yīng)產(chǎn)生另一種 高活性的氧化分子：過(guò)氧亞硝酸根 （OONO）。這些活性氧，與經(jīng)由 II 型反應(yīng)途徑產(chǎn)生的單線(xiàn)態(tài)氧一起，是可以直接與很 多生物分子反應(yīng)的氧化劑。由于單線(xiàn)態(tài)氧和羥基自由基的反應(yīng)活性高而半衰期 短，只有鄰近它們產(chǎn)生區(qū)域 （光敏劑定位區(qū)域 ）的分子和結(jié)

12、構(gòu)受到 PDT 的直接影 響。這也意味著未與細(xì)胞結(jié)合的光敏劑不具有光毒性。 在生物體系中單線(xiàn)態(tài)氧的 半衰期小于40ns，因而單線(xiàn)態(tài)氧的作用半徑大約是 20nm。光損傷的位點(diǎn)取決于 所用的光敏劑， 因?yàn)椴煌墓饷魟┓e聚在細(xì)胞的不同部位， 細(xì)胞膜是光動(dòng)力損傷 的重要靶點(diǎn) 1, 2, 10。2. 3 光敏劑在腫瘤組織中選擇性積聚的機(jī)理自從觀測(cè)到血卟啉衍生物（HPD）定位于腫瘤中的能力以來(lái)，很多研究人員研 究了光敏劑傾向優(yōu)先定位于腫瘤以及其它特殊器官和解剖位點(diǎn)的機(jī)理。 此外，關(guān) 于光敏劑什么樣的結(jié)構(gòu)可使其對(duì)正常組織或器官中腫瘤部位的選擇性達(dá)到最佳， 人們進(jìn)行了大量的研究 17。事實(shí)證明這是一個(gè)非常復(fù)雜

13、的問(wèn)題，因?yàn)椴煌饷?劑其藥代動(dòng)力學(xué)可發(fā)生顯著的變化。 例如，一種光敏劑在開(kāi)始使用后相對(duì)較早的 時(shí)間點(diǎn)比如 3 小時(shí)，可以達(dá)到最好的腫瘤 正常組織比，而換成另一個(gè)光敏劑， 腫瘤正常組織比達(dá)到最佳的時(shí)間則變?yōu)樽⑸浜?7 天。相對(duì)于其腫瘤定位性質(zhì)， 這些四吡咯類(lèi)化合物一個(gè)很特殊的性質(zhì)是它們牢固結(jié)合血漿蛋白以及發(fā)生自聚 光動(dòng)力療法進(jìn)展與綜述集的傾向。 這意味著大多數(shù)光敏劑注射入血管后表現(xiàn)為大分子的形式， 原因是它 們或多或少的與大蛋白分子牢固結(jié)合， 或者形成與大蛋白分子類(lèi)似大小的分子間 聚集體。很多研究人員報(bào)道了當(dāng)光敏劑在體外與血漿混合后它在各種不同類(lèi)型血 漿蛋白之間的分布情況。這些蛋白通常分為四個(gè)

14、部分：白蛋白和其它巨大蛋白， HDL ， LDL 以及 VLDL 。然而，大多數(shù)親脂性光敏劑不溶于水介質(zhì)，必須通過(guò) 混合溶劑交付， 而混合溶劑可能改變光敏劑在血漿蛋白中的分布， 這個(gè)事實(shí)使得 光敏劑分布研究變得復(fù)雜化。盡管關(guān)于優(yōu)先結(jié)合 LDL 的光敏劑是更好的腫瘤定 位器的觀點(diǎn)還存在爭(zhēng)議，但這卻是不爭(zhēng)的事實(shí) 18, 19。有必要區(qū)分選擇性定位和選擇性滯留這兩個(gè)概念。 代謝較快的光敏劑其腫瘤 定位性質(zhì)主要是由于在腫瘤中的選擇性積聚， 而代謝較慢的光敏劑主要通過(guò)選擇 性滯留達(dá)到定位的目的。 在選擇性積聚模式中， 一般認(rèn)為腫瘤新生血管對(duì)大分子 的通透性增加， 這是導(dǎo)致光敏劑優(yōu)先溢出的主要因素。 這些

15、快速作用的光敏劑常 常結(jié)合白蛋白，而白蛋白具有理想的大小和StOkeS半徑，使其容易通過(guò)腫瘤微脈管內(nèi)皮上的孔隙。光敏劑在腫瘤中的滯留一直是很多研究的主題，如前所述， 一種流行的理論認(rèn)為，光敏劑與 LDL 的結(jié)合是非常重要的 18。該理論提出，癌 細(xì)胞過(guò)度表達(dá)LDL(apoBE)受體。LDL受體表達(dá)的上調(diào)是迅速生長(zhǎng)的惡性細(xì)胞獲 取脂質(zhì)生物合成必需膽固醇的一種方式，而脂質(zhì)是細(xì)胞膜快速更新所必需的物 質(zhì)。為了說(shuō)明光敏劑在腫瘤組織中的選擇性滯留也提出了其它的理論。 其中一個(gè) 理論認(rèn)為腫瘤缺乏完備的淋巴排泄系統(tǒng)， 從高滲透性的腫瘤新生血管中溢出的大 分子滯留在血管外空間。另一個(gè)理論涉及到能不同程度滲入固

16、態(tài)瘤的巨噬細(xì)胞。 腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞積聚某些光敏劑的量可達(dá)腫瘤細(xì)胞積聚量的 13 倍之多。這 個(gè)理論可以解釋為巨噬細(xì)胞對(duì)光敏劑聚集體的吞噬作用， 或者巨噬細(xì)胞優(yōu)先攝取 由于卟啉的結(jié)合發(fā)生了改變的脂蛋白。還有一個(gè)理論認(rèn)為腫瘤中通常較低的 pH 值對(duì)誘捕某些陰離子光敏劑具有影響，這些陰離子光敏劑在正常生理 pH 值時(shí)可 發(fā)生電離，當(dāng)它們處于腫瘤中較低的 pH 環(huán)境時(shí)變?yōu)橹行詢(xún)r(jià)態(tài)， 因此親脂性增加。 目前一個(gè)新的理論認(rèn)為光敏劑在組織中的積聚與關(guān)節(jié)組織積聚脂質(zhì)微滴的特性 類(lèi)似。位于線(xiàn)粒體膜內(nèi)部的外圍苯并二氮受體負(fù)責(zé)結(jié)合某些積聚在線(xiàn)粒體上的卟 啉類(lèi)光敏劑。還有的認(rèn)為正常細(xì)胞和癌細(xì)胞線(xiàn)粒體膜電壓的差異對(duì)光

17、敏劑在腫瘤 中的積聚具有重要影響 10, 19。2. 4 PDT 導(dǎo)致的腫瘤破壞模式PDT的抗腫瘤作用主要由三種機(jī)理引發(fā)19, 20。首先，強(qiáng)烈的抗脈管作用可導(dǎo) 致血栓形成以及腫瘤血管出血，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤由于缺乏氧以及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)而死亡。 其次，如果光敏劑可直接進(jìn)入腫瘤細(xì)胞， 可以發(fā)生由于凋亡或者壞死導(dǎo)致的腫瘤 細(xì)胞直接死亡。 壞死是由于細(xì)胞的重大損害導(dǎo)致的變性的細(xì)胞死亡。 凋亡是指生 理以及病理?xiàng)l件下， 活的有機(jī)體衰老細(xì)胞的遺傳性程序死亡的機(jī)制。 最后，由于 PDT誘導(dǎo)產(chǎn)生的嚴(yán)重炎癥，細(xì)胞活素的釋放以及應(yīng)激反應(yīng)蛋白的產(chǎn)生可以導(dǎo)致白 血球流入到腫瘤中， 這一方面可以直接導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞破壞， 另一方面還

18、可以刺激 免疫系統(tǒng)識(shí)別并摧毀腫瘤細(xì)胞，這有助于PDT治療的長(zhǎng)期成功以及靶點(diǎn)區(qū)域以外 腫瘤細(xì)胞的破壞。3 光動(dòng)力療法中的光3. 1 組織的光學(xué)窗口在 PDT 中，能夠預(yù)測(cè)光在目標(biāo)組織中的空間分布是很重要的。光進(jìn)入組織 后的散射或者吸收以及這兩個(gè)過(guò)程的程度取決于組織的類(lèi)型以及光的波長(zhǎng)。 生物 組織不均一，同時(shí)微觀非均勻密度組織 (大分子，細(xì)胞器，組織化的細(xì)胞結(jié)構(gòu)， 間質(zhì)層等等 )的存在，使得生物介質(zhì)內(nèi)的多重散射導(dǎo)致光束的擴(kuò)展和定向性的損 失。光的吸收很大程度上是由于內(nèi)源組織的發(fā)色團(tuán)， 比如血紅蛋白， 肌紅蛋白以 及細(xì)胞色素。 散射通常是限制光穿透大多數(shù)組織最重要的因素。 綜合考慮一些重 要組織發(fā)色

19、團(tuán)對(duì)較低波長(zhǎng)光的吸收以及波長(zhǎng)較長(zhǎng)的光其散射減少， 再加上在光的 波長(zhǎng)大于1300nm時(shí)會(huì)發(fā)生水的吸收，得出了組織的 光學(xué)窗口 ”的概念。就PDT 而言，還應(yīng)考慮波長(zhǎng)大于 800nm 的光其能量不足以使光敏劑光敏化，因此一般 認(rèn)為其治療窗口應(yīng)為600-800nm。臨床治療時(shí)光敏素(PF)使用的波長(zhǎng)即630nm的 光平均有效穿透深度大概是 1-3mm，而在700-850nm時(shí)穿透深度大概是630nm 時(shí)的兩倍 1, 2, 10。3. 2 光敏劑的光漂白波長(zhǎng)較長(zhǎng)的光可增加穿透深度， 這是發(fā)展具有這種吸收波長(zhǎng)光敏劑的主要?jiǎng)?機(jī)，萘酞菁(776nm)和細(xì)菌葉綠素(780nm)的最大吸收波長(zhǎng)都在治療窗口內(nèi)

20、。 光敏 劑本身的光吸收可以限制組織光穿透， 這種現(xiàn)象被稱(chēng)為 “自屏蔽 ”，對(duì)治療波長(zhǎng)的光吸收非常強(qiáng)烈的光敏劑這種現(xiàn)象尤其明顯。 許多光敏劑在暴露于光時(shí)容易發(fā)生 光破壞，這個(gè)過(guò)程稱(chēng)為 “光漂白 ”。不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的光敏劑具有變化多端的光漂白 率，PDT中應(yīng)用的光敏劑應(yīng)該足夠穩(wěn)定以避免諸如光漂白的降解過(guò)程。但是光漂白的傾向也可能是有利因素，因?yàn)樗梢钥s短PDT作用后普遍光過(guò)敏的持續(xù)時(shí)間 2。在某些情況下光漂白的最初產(chǎn)物事實(shí)上是比起始分子更好的光敏劑。因?yàn)榇?在一個(gè)可產(chǎn)生組織壞死的PDT閥劑量，如果光漂白(不存在這樣的閥)發(fā)生在劑量 達(dá)到這個(gè)閥值之前， 不會(huì)導(dǎo)致組織損傷， 這對(duì)于暴露在治療光波下的正

21、常細(xì)胞來(lái) 說(shuō)是非常必要的，但對(duì)于所要治療的腫瘤組織并不希望如此，因此最終結(jié)果是， 我們可以在不傷害正常皮膚的情況下取得最大程度的腫瘤壞死 1, 10,。4 光動(dòng)力療法中的光敏劑4. 1 理想光敏劑的特征盡管光和氧對(duì)光動(dòng)力療法具有重要影響， 但最根本的因素還是光動(dòng)力治療藥 物，即光敏劑。為了改進(jìn)光敏劑，開(kāi)發(fā)新的光動(dòng)力治療藥物，首先必須了解理想 光敏劑的特征。根據(jù)光動(dòng)力療法的要求，理想光敏劑應(yīng)該具有以下特征 1, 2, 3, 10：1 它們應(yīng)該是一種具有固定構(gòu)成和常規(guī)穩(wěn)定性的純化合物， 應(yīng)該比較容易合 成而且起始原料容易獲得，以便控制成本，進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。2 它們應(yīng)該具有良好的水脂溶性， 最好具有

22、兩親性。 一方面具有水溶性方便 給藥，另一方面具有一定的脂溶性有利于藥物透過(guò)細(xì)胞膜。3 光毒性高而暗毒性低。這也是保證正常組織免受損傷而提高 PDT 選擇性 的一個(gè)方面， PDT 之所以?xún)?yōu)于其它腫瘤治療方法，一個(gè)重要原因就在于所用光 敏藥物在無(wú)光照時(shí)具有低水平的暗毒性， 而在對(duì)靶組織選擇性光照時(shí)， 靶組織內(nèi) 的光敏劑被激活，從而選擇性的作用于靶組織。4 它們應(yīng)該能夠選擇性富集在目標(biāo)組織比如腫瘤， 選擇性越高越好， 這是實(shí) 現(xiàn) PDT 選擇性的重要基礎(chǔ)。5 它們?cè)诨颊唧w內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)消除應(yīng)該迅速，最好小于一天，以縮短治療 后避光保護(hù)的時(shí)間， 避免長(zhǎng)時(shí)間的皮膚光敏性。 注射和光照射時(shí)間間隔短是為了

23、 便利門(mén)診病人， 他們要求治療方法患者友好以及代價(jià)有效。 治療過(guò)程中的痛苦是 不受歡迎的，因?yàn)?PDT 治療過(guò)程中通常并不需要麻醉或者重度鎮(zhèn)靜。6它們應(yīng)該具有較高的 值，Et值要大于E值(94kJmol-1), 12形成的能量轉(zhuǎn)移效率越高越好。7它們應(yīng)該在體內(nèi)不產(chǎn)生很多的自聚集，因?yàn)榫奂瘯?huì)減少和值24,不利于PDT藥效的提高。8它們應(yīng)該對(duì)紅外或遠(yuǎn)紅外區(qū)的光具有強(qiáng)烈吸收。這樣PDT的治療作用可以到達(dá)盡可能深的部位，而且所使用的光不會(huì)導(dǎo)致正常組織的光敏化。如果吸收波長(zhǎng)太長(zhǎng)(大于800nm), AEt值會(huì)低于形成1O2的要求，這意味著光子沒(méi)有足夠的 能量使處于三線(xiàn)態(tài)的光敏劑轉(zhuǎn)移能量給基態(tài)氧分子激發(fā)其

24、到單線(xiàn)態(tài)。此外，當(dāng)波長(zhǎng)增加時(shí)化合物對(duì)光的穩(wěn)定 性通常也 會(huì)減弱。因此，理 想光敏劑應(yīng) 該在600-800nm之間，即 治療窗口 ”內(nèi)有強(qiáng)吸收。卟吩類(lèi)化合物比如葉綠素和細(xì)菌葉綠素衍生物的性質(zhì)一般都能滿(mǎn)足理想光 敏劑的要求，因此在未來(lái)它們是較好的光敏劑候選者。4. 2光敏劑的最新進(jìn)展PDT治療過(guò)程中光照時(shí)長(zhǎng)時(shí)間的皮膚光過(guò)敏以及腫瘤周?chē)＝M織的壞死主要是由于光敏劑較低的選擇性。提高光敏劑對(duì)腫瘤組織的選擇性對(duì)于這些問(wèn)題 的解決以及減少PDT治療中光敏劑的用量具有重要意義48O有證據(jù)證明，調(diào)整光敏劑的兩親性是改善光敏劑對(duì)腫瘤親和力的一種有效方 法，而環(huán)狀四吡咯系統(tǒng)通過(guò)共價(jià)連接糖基分子可很好地改善光敏劑

25、的兩親性Pan dy等人設(shè)計(jì)在卟吩分子上構(gòu)建碳水化合物結(jié)構(gòu)，合成了一系列具有良好水脂 溶性以及光敏化能力的糖基-二氫卟吩二聯(lián)體(Fig. 3, A-D)。體外試驗(yàn)表明，與卟吩單體相比，連有糖基的卟吩水溶性得到了很大提高，均顯ACQABNHNNHNNQQQQRQCH 3QRRQRQyQR您。QRRQC: R=Ac, D : R=HFig. 3幾種糖基-二氫卟吩二聯(lián)體的結(jié)構(gòu)。示出很強(qiáng)的光動(dòng)力抗癌效力。利用體外藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果，他們初步建立了糖基氫卟吩二聯(lián)體的定量構(gòu)效關(guān)系。，結(jié)果顯示，糖基存在與否以及所在位置對(duì)二氫 卟吩的光生物學(xué)活性具有重要影響。其中連有乳糖的相應(yīng)二氫卟吩二聯(lián)體(Fig. 3, D)具

26、有最強(qiáng)的體外光動(dòng)力抗癌活性49, 50。基于同樣的目的，BlaiS等人設(shè)計(jì)合成了 m-THPC及其類(lèi)似物的葡萄糖基軛合物(Fig. 4, A-C)，并檢測(cè)比較了它們與 m-THPC在HT29人腺癌細(xì)胞中的內(nèi)在 化過(guò)程和光敏化活性。結(jié)果顯示，連接四個(gè)葡萄糖基的對(duì)稱(chēng)軛合物(Fig. 4, A)在癌細(xì)胞中的內(nèi)在化程度以及光毒性都比m-THPC低，而兩親性更好的非對(duì)稱(chēng)化合物(Fig. 4, B, C)則表現(xiàn)出比m-THPC更強(qiáng)的光毒性。藥物濃度，溫度以及疊氮化鈉效應(yīng)顯示，化合物4B和4C的內(nèi)在化過(guò)程部分的經(jīng)由活性受體介導(dǎo)的胞吞作用機(jī)理51ABCFig. 4 m-THPC及其類(lèi)似物的葡萄糖基軛合物。多胺

27、是細(xì)胞增殖所必需的普遍存在的小分子質(zhì)量陽(yáng)離子物質(zhì)，在迅速增殖的腫瘤細(xì)胞中具有特別高的濃度?？焖僭鲋车恼婧思?xì)胞往往具有極度活躍的多胺攝 取系統(tǒng)52,更為重要的是，多胺攝取系統(tǒng)對(duì)多胺結(jié)構(gòu)的要求并不嚴(yán)格。已有文 獻(xiàn)證實(shí)，利用多胺軛合物可以促進(jìn)細(xì)胞毒藥物對(duì)快速增殖細(xì)胞的定向運(yùn)輸53。為了提高光敏劑對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性積聚和光敏化能力，KraUSZ以及GarCia等人合成了一系列二氫卟吩-多胺軛合物(Fig. 5, A-D)，并檢測(cè)了它們?cè)贙562癌細(xì)胞中的光敏化活性。結(jié)果顯示，與未連接多胺的原料相比，這些化合物的光敏化 能力均有明顯提高。其中，化合物 5C和5D具有更高的光敏化能力，這是因?yàn)镠NRRHN

28、OOOOH2NNNHRRNHCONH(CH 2)4RA: R=C: R= H2NB: R=H2ND: R= H2N多胺取代在二氫卟吩環(huán)的同一側(cè)，它們的兩親性相對(duì)更好5413 / 12HOOCH 3M=H2, ZnR=C 4H9, C2H4OHOCH 3BFig. 5二氫卟吩-多胺軛合物的結(jié)構(gòu)Fig. 6幾種連有共軛烯二炔結(jié)構(gòu)的二氫卟吩化合物的結(jié)構(gòu)利用卟啉類(lèi)化合物選擇性積聚于腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)，近年來(lái)將光敏劑與化學(xué) 抗癌藥物分子結(jié)合，即將光動(dòng)力療法和藥物治療相結(jié)合成為一個(gè)趨勢(shì)55, 56?；诤泄曹椣┒步Y(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物顯示出強(qiáng)烈的抗癌活性和卟啉類(lèi)化合物所具有的選擇性積聚于腫瘤細(xì)胞的特殊性質(zhì)，王進(jìn)軍

29、等人設(shè)計(jì)在葉綠素基本碳架上構(gòu)建共軛烯二炔結(jié)構(gòu)，合成了具有 光動(dòng)力和化學(xué)抗癌雙重功能的新型抗癌藥物(Fig. 6, A, B)O其PDT的應(yīng)用實(shí)驗(yàn) 表明，具有共軛烯二炔結(jié)構(gòu)的卟吩化合物均顯示出較強(qiáng)的光動(dòng)力抗癌活性 50，57, 58O延璽等59選用四對(duì)羥基苯基卟啉作為導(dǎo)向劑，甲氨蝶呤作為抗癌有效成分， 將兩者進(jìn)行化學(xué)偶聯(lián)，合成了同時(shí)具有光動(dòng)力抗癌和化學(xué)抗癌作用的新化合物 (Fig. 7)o實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，給予甲氨蝶呤治療的小鼠中，小鼠死亡率為80%,抑瘤率為79.3%;而在同樣劑量下用卟啉做先導(dǎo)物的治療組，只有30%小鼠的死亡，但抑瘤率仍保持在75.8%。相比之下，經(jīng)過(guò)介導(dǎo)的甲氨蝶呤引發(fā)動(dòng)物的死亡

30、率降 低了許多。這說(shuō)明該化合物具有良好的體內(nèi)外抗癌活性和較小的副作用。OHFig. 7四對(duì)羥基苯基卟啉-甲氨蝶呤軛合物的結(jié)構(gòu)OH5結(jié)論和展望經(jīng)過(guò)二十多年的發(fā)展，PDT作為一種治療癌癥的全新方法取得了巨大成就。PDT得到了越來(lái)越多的人認(rèn)同，國(guó)際光動(dòng)力協(xié)會(huì)(IPA)的成立進(jìn)一步促進(jìn)了 PDT的快速發(fā)展60。盡管第一代卟啉類(lèi)光敏劑PhOtOfrin(PF)以及HPD具有許多嚴(yán)重的 缺陷，迄今為止它們?nèi)匀辉谀[瘤治療中得到了非常廣泛的應(yīng)用。目前PDT研究已經(jīng)進(jìn)入到一個(gè)非常深入的階段，很多第二代光敏劑用于治療多種適應(yīng)癥的研究正 處于I期、II期或者III期臨床試驗(yàn)階段。已經(jīng)被批準(zhǔn)上市的則有 PP (以ALA作為前 藥)，BPD-MA以及m-THPC。幾種不同類(lèi)型第二代光敏劑的I期、Il期、III期臨床 試驗(yàn)結(jié)果使我們堅(jiān)信，在未來(lái)，利用PDT治療多種類(lèi)型的腫瘤以及表現(xiàn)增生或新 血管化(例如動(dòng)脈粥樣硬化，良性前列腺增生(B