發(fā)現(xiàn)新藥或新的先導(dǎo)化合物優(yōu)化藥物的藥動學(xué)性質(zhì)Rational

1、 發(fā)現(xiàn)新藥或新的先導(dǎo)化合物 優(yōu)化藥物的藥動學(xué)性質(zhì) Rational Drug Design 解釋藥物的作用機理藥物代謝在藥物發(fā)現(xiàn)中的作用藥物代謝在藥物發(fā)現(xiàn)中的作用1. 發(fā)現(xiàn)新藥或新的先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)新藥或新的先導(dǎo)化合物SNNOONH2NH2NH2SOONH2NH2從代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)活性更強/毒性降低的藥物通過代謝途徑發(fā)現(xiàn)新的活性物質(zhì)2. 優(yōu)化藥物的藥動學(xué)性質(zhì)優(yōu)化藥物的藥動學(xué)性質(zhì) ADMEi. 調(diào)節(jié)藥物的作用時間，研究代謝過程，代謝速率ii. 調(diào)節(jié)藥物的作用部位（轉(zhuǎn)運、分布到特定的部位）己烯雌酚（治療前列腺癌，雌激素副作用）己烯雌酚磷酸酯PC組織磷酸酯酶含量高，定向分布到癌組織，降低副作用NSNNFF

2、FORR=H Flufenazine 氟奮乃靜，治療精神分裂，作用時間1天R=CO(CH2)5/8CH3 庚酸酯/癸酸酯，作用時間24周iii. 提高藥物生物利用度 提高在體內(nèi)有效成分的利用NSNHOOOOOONH2CH3CH3CH3CH3CH3HHNSNHOOOHONH2CH3CH3Ampicillin，胃腸道離子形式，F(xiàn)=20%30%NSNHOOOOOOONH2CH3CH3CH3HHPivampicillinlenampicillinF=95%, 體內(nèi)抗菌作用24X，血藥濃度高，t1/2長iv. 增加藥物穩(wěn)定性O(shè)OOHOHOHCH3OOOHOHOHCH3OProstaglandin E2

3、前列腺素E2縮酮類前藥，穩(wěn)定性增加，可口服，體內(nèi)代謝釋放3. 合理設(shè)計新藥（合理設(shè)計新藥（Rational Drug design, Lead Optimization）Lead有作用弱，藥代性質(zhì)不合理，毒副作用等缺點通過結(jié)構(gòu)修飾，改善藥物的各種性質(zhì)結(jié)構(gòu)修飾方法之一：利用藥物代謝原理軟藥：有活性，起作用后經(jīng)人為設(shè)計的可預(yù)料代謝途徑無毒無藥理活性的代謝物硬藥：有活性，體內(nèi)很難代謝和排出體外（有限，酶功能強大）前藥前藥prodrugAlbert, A. (1958) 提出前藥概念，描述經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后才顯示出藥理作用的任何化合物Harper 1959年提出藥效潛伏化概念，通過對生物活性化合物的化學(xué)修

4、飾形成新的化合物，后者在體內(nèi)酶的作用下釋放出母體化合物而發(fā)揮作用。前藥（prodrug）泛指一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。 載體連接前藥（carrier-linked prodrug） 生物前體（bioprecursor）前藥特指將活性藥物（原藥）與某種化學(xué)基團(tuán)、片段或分子（或稱暫時轉(zhuǎn)運基團(tuán)）經(jīng)共價鍵連接，生成的新化學(xué)實體。幾個概念：前藥prodrug（狹義：代謝酶水解）；生物前體藥物（代謝酶氧化還原等反應(yīng)）；藥物制劑（物理變化）；類似物（改善活性）前藥的特征前藥的特征原藥與載體一般以共價鍵連接前藥可在體內(nèi)斷裂形成原藥，為可逆性或生物可逆性

5、藥物前藥應(yīng)無活性或活性低于原藥前藥與載體分子應(yīng)無毒性前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率應(yīng)是快速動力學(xué)過程，以保障原藥在作用部位快速釋放，有足夠的藥物濃度，并應(yīng)盡量減低前藥的直接代謝。 前藥制備方法： 醇類：酯、縮醛或縮酮 羧酸類：酯、伯酰胺、酸酐 胺類：酰胺、亞胺、偶氮 脒類：氨基甲酸酯 羰基類：縮醛或縮酮、噁唑啉、噻唑啉、亞胺、肟NOOHO前藥前藥1. 改善藥物吸收、生物利用度改善藥物吸收、生物利用度NH2OHNNOSOOOONH2OHNNOSOOOOONH2OHNNOSOHOOHO+HCHO+in vivoin vivoCO2H3CCHOCH3CH2OH+匹氨西林Pivampicillin巴氨西林B

6、acampicillin氨芐西林Ampicillin氨芐西林的口服吸收率為40，其前藥幾乎可以定量吸收（9899%）前藥在血液中釋放氨芐西林的速度快（不 超過15 min）巴氨西林釋放出的載體是體內(nèi)存在的物質(zhì)，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好口服巴氨西林后與肌注等摩爾氨芐西林的血藥濃度相當(dāng)前藥用量（0.8-1.0g/d）比氨芐西林用量（2.0g/d）少得多匹氨西林和巴氨西林在體外無抗菌活性，只有在體內(nèi)釋放出氨芐西林后才表現(xiàn)出活性 增加脂溶性以改善吸收和分布增加脂溶性以改善吸收和分布口服無活性口服無活性口服吸收好口服吸收好ONNSNOHNOHONNSNOHNOC3H7CO噻他洛爾Cetamol

7、ol丁酰噻他洛爾角膜吸收增加46倍PhCH2CH2CHNHCHCOCOOHCH3NCOOHPhCH2CH2CHNHCHCOCOOC2H5CH3NCOOHEnalaprilatEnalapril 依那普利OONNCH3NNCH3HOOORNNCH3OOOROR毛果蕓香堿 Pilocarpine提高角膜滲透，提高角膜滲透，水溶液穩(wěn)定存放水溶液穩(wěn)定存放增加水溶性增加水溶性Diazepam酰胺酶NClCH3OHNON+H3RONClCH3OON+H3NNClCH3O青蒿琥酯二氫青蒿素OOOCOCH2CH2COONaOOOOOHOOOOPhHNBzOOAcOHOOHOOPhAcOHRROHTaxolOO

8、OHOOOSOOOCH3OON+AcO-water solubility (mg/ml)0.0040.501.21.4前藥前藥2. 延長作用時間延長作用時間OOOHOHOHOHNHNHOOOHONNOHOOHONH2HONNOHOOHONHCO(CH2)20CH3酰胺酶Cytarabine 阿糖胞苷Enocitabine 依諾他賓常用化合物：OONNH2CH3CH3Pamoic acid+堿性藥物benzathineprocaine+酸性藥物控釋控釋一般依靠制劑方式實現(xiàn)NSNNFFFOHC9H19COOHNSNNFFFC9H19COO大分子藥物載體系統(tǒng)聚合物前藥：N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺

9、共聚物（阿霉素）右旋糖苷（柔紅霉素）polyK(甲氨蝶呤）表11-27IgzyxNHCHCONHCHCNHCHCOOO-NHNHOOONClClFlufenazine（作用時間1天）藥效24周前藥前藥3. 消除不適宜的制劑性質(zhì)消除不適宜的制劑性質(zhì)烏洛托品醋酸甘油氯霉素磷酸酯 （無痛）氯潔霉素Methenamine 泌尿系 6 H2O 4 H+ 6 CHO 4 NH4+NNNNTriacetin CH2OCOCH3CHOCOCH3CH2OCOCH3R = H Chloramphenicol R = COC15H31 Chloramphenicol palmitateO2NCHCHCH2OROHN

10、HCOCHCl2R = H ClindamycinR = PO3H2 NC3H7CH3HNCH3ClOOORSCH3HOOH+（無苦味）（無苦味）（甲醛為刺激性氣體，刺激皮膚黏膜，不能口服）（乙酸對皮膚的刺激和腐蝕性） 前藥前藥4. 提高化學(xué)穩(wěn)定性提高化學(xué)穩(wěn)定性PGE2HOOHOOOOCOCH3OHOOHOHO 前藥前藥5. 降低毒副作用降低毒副作用羧酸和酚類酯化后可減低毒性，載體酯水解再生出原藥OOCH2OOCH3CH3HO(CH2)nOOCH2OOCH3CH3HOOOCH2OOHCH3CH3HHelenalinNOOCH3OHClOCH3NOOOOCH3OHClOCH3孿藥？Indomet

11、hacin：鎮(zhèn)痛消炎，對胃腸道的刺激（均為抑制環(huán)氧合酶和前列腺素）前藥前藥6：提高作用部位特異性：提高作用部位特異性O(shè)OOOHOHOOHOOOHOHOOHOOHCortisone 可的松葡糖苷糖苷酶大腸HOCCC2H5C2H5OHNaO3POCCC2H5C2H5OPO3NaDiethylstilbestrol 己烯雌酚磷酸酯酶前列腺細(xì)菌細(xì)菌大腸抗炎大腸抗炎部位指向性藥物輸送Site-directed drug delivery： 增加或選擇性轉(zhuǎn)運原藥到達(dá)作用部位的前藥部位特異性藥物釋放Site-specific drug release： 雖然全身分布，但只在靶器官才產(chǎn)生作用的前藥異丙酰肼中酰

12、基對選擇性轉(zhuǎn)運的影響異丙酰肼單胺的增加率（）心臟 大腦比率異煙肼100 1001.0L-谷氨酰異丙肼75 2503.3棕櫚酰異丙肼145 600.4NNHOHNNHOHNNH2HOOCH3-(CH2)14NHOHN由于膽酸藥物復(fù)合體可被膽酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)識別，故膽酸可用于肝臟特異性靶向給藥NHO(CH2)n-OOHOHCO2HDrug Site-specific drug releaseHNCO2H OHOHOCOOHNH2NH2HOHODopamine 多巴胺谷胺酰左旋多巴腎臟谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶脫羧酶HN(CH3)3CCOO(CH3)3CCOONCH3ON+CH3(CH3)3CCOO(CH3)3CCOO

13、HNO酶促氧化中樞酶促水解中樞BBB三節(jié)前藥三節(jié)前藥 Tripartate prodrugCarrierLinkerDrugenzymeCarrierLinkerDrug+spontaneouslyLinkerDrug+Eg. 紫杉醇（PTX）-聚乙二醇（PEG）-蛙皮素（bombesin)抗體導(dǎo)向酶催化前藥抗體導(dǎo)向酶催化前藥Antibody-Directed Enzyme Prodrug Therapy, ADEPT羧肽酶G2（CPG2）羧肽酶A堿性磷酸酶糖苷酶青霉素酰胺酶-內(nèi)酰胺酶Target 表面抗原表面抗原單克隆抗體單克隆抗體 酶酶前藥前藥原藥原藥NNHOCOOHCOOHOSH3COO

14、ClMMCICPG2NH2NOCOOHCOOHOSH3COOClOH +MMCI作為CPG2的底物優(yōu)于氮芥；原藥的細(xì)胞毒作用也更強。體外絨毛膜癌細(xì)胞系試驗，前藥加酶活性強于前藥活性100倍。體內(nèi)試驗可完全或明顯抑制腫瘤生長。MMCI前藥W14F(ab)2-CPG2(phase I in 2006)將單克隆抗體與酶經(jīng)鍵合制成偶 聯(lián)物,注射到有對應(yīng)抗原的動物體內(nèi).由于單抗的導(dǎo)向使 偶聯(lián)物集聚在有表面抗原的細(xì)胞周圍.經(jīng)一段時間后,體 內(nèi)給前藥,在導(dǎo)向細(xì)胞附近被酶轉(zhuǎn)化為活性形式. ADEPT -Lactamase癌細(xì)胞癌細(xì)胞單抗單抗 -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶HNONOSOCOOHOHNOdrugHOHHNO

15、NOSOCOOHCH2OH+ CO2Drug+生物前體（生物前體（bioprecursor）NNNHNONH2OOHNNNNNH2OOH黃嘌呤氧化酶本身沒有活性，在體內(nèi)經(jīng)代謝活化而呈現(xiàn)藥效。由活性代謝成分逆推而設(shè)計，在體內(nèi)經(jīng)I相代謝的氧化、還原、裂解、轉(zhuǎn)位、水合-脫水等單個或級聯(lián)反應(yīng)。6-deoxyacyclovirF: 100%Sw: 600XAcyclovirF: 20%SOCH3NClClSCH3NClClSOCH3N+Cl還原：氧化：對甲基亞砜苯基氮芥在腫瘤細(xì)胞缺氧條件下代謝還原成甲硫醚基正常組織氧化成砜基OOOHOOHOHreductionOOH脫水OOHOH加成OOHO氧化OOH-

16、氧化多步代謝活化Go through Table 11-28 for more examples軟藥軟藥 Soft drug目標(biāo)：藥物起效后經(jīng)簡單代謝轉(zhuǎn)化成無活性，無毒性化合物，減少毒副作用軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實體，當(dāng)在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控的預(yù)料的和可控的、通常為一步反應(yīng)的代謝代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和無活性和無毒性的化合物無毒性的化合物。(前藥：無活性的化合物被代謝活化）硬藥的軟性類似物（硬藥：較難被機體代謝）以無活性代謝物為線索設(shè)計軟藥與已知硬藥的結(jié)構(gòu)很相似在非必須結(jié)構(gòu)部位有易變結(jié)構(gòu)主要或唯一的代謝途徑是可預(yù)知的通過結(jié)構(gòu)修飾可以調(diào)控代謝速

17、率代謝產(chǎn)物的毒性和活性極低只需簡單的代謝反應(yīng)，不需P450參與的酶促過程軟藥代謝敏感部位：易水解的酯鍵R1OOR2N+CH3CH3CH3R1OOH+OHR2N+CH3CH3CH3OR2NCH3CH3CH3+氯化十六烷基吡啶氯化十六烷基吡啶鎓鎓抗真菌藥抗真菌藥LDLD5050 = 103 mg/kg = 103 mg/kgSoft analogSoft analogLDLD5050 = 4110 mg/kg = 4110 mg/kg(Lethal Dose, 50%)N + HCHON+CH2OH.Cl- + CH3(CH2)12COOHesteraseN+CH2OC(CH2)12CH3.Cl-

18、ON+CH2CH2CH2(CH2)12CH3.Cl-OOOOHCH3CH3OHHHH內(nèi)源性物質(zhì)作為天然軟藥（如皮質(zhì)激素，性激素，多巴胺，g-氨基丁酸等）內(nèi)源性物質(zhì)履行了生理和生化功能后，機體會迅速高效將其代謝失活cortisoneOHONHOHCH3CH3OHHHCH3OSOOCH3OHON+OHCH3CH3OHHHCH3OSOOCH3HSProteinOHOOOHCH3CH3OHHHCH3O以無活性代謝物為線索設(shè)計軟藥以無活性代謝物為線索設(shè)計軟藥NNOC2H5R2R1NNOC2H5R2COOHNNOC2H5COOCH3OCH3O軟藥設(shè)計R1 = 苯基；R2 = H 芬太尼R1 = 苯基；R2 = COOCH3 卡芬太尼無活性代謝物 Remifentanil R = H 無活性，先導(dǎo)物R = CH3 t1/2 = 1 min 有效軟藥美托