機(jī)械通氣導(dǎo)致肺損傷的發(fā)生機(jī)制

1、機(jī)械通氣導(dǎo)致肺損傷的發(fā)生機(jī)制    機(jī)械通氣是麻醉維持和重癥治療的必須輔助措施，而機(jī)械通氣導(dǎo)致的肺損傷（VILI）是此過程中最為重要的并發(fā)癥，易誘發(fā)炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和多器官功能衰竭（MSOF），盡管臨床治療和護(hù)理水平的不斷提高，但急性肺損傷病人的死亡率仍然很高，且多數(shù)病人死于多系統(tǒng)器官功能衰竭。目前VILI的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，但眾多研究認(rèn)為機(jī)械通氣不僅導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)性損傷且引起肺組織“生物學(xué)損傷”，即機(jī)械通氣導(dǎo)致肺炎癥反應(yīng)上調(diào)，中性粒細(xì)胞浸潤，支氣管肺泡腔灌洗液中炎癥介質(zhì)增加，其發(fā)生機(jī)制是由多種途徑和信號傳導(dǎo)通路共同作用所致。機(jī)械力通過激活或觸

2、發(fā)肺細(xì)胞膜上牽張敏感的陽離子通道、通過細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)改變，細(xì)胞膜上相關(guān)分子的直接構(gòu)象變化等將機(jī)械信號傳入細(xì)胞內(nèi)，然后激活細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路，通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子，蛋白激酶的活化和蛋白的磷酸化水平等多種機(jī)制，進(jìn)一步誘發(fā)肺內(nèi)炎性因子的大量產(chǎn)生，局部炎癥反應(yīng)擴(kuò)散，體循環(huán)炎癥介質(zhì)的釋放導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)，機(jī)體免疫力的喪失和持久的炎癥損傷，促使病人通過一系列機(jī)制發(fā)展為多系統(tǒng)炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和多器官功能衰竭（MSOF），但其確切機(jī)制未明。機(jī)械通氣過程中炎癥反應(yīng)通路借用了肺內(nèi)已有的信號傳導(dǎo)通路，通過對已建立的信號傳導(dǎo)通路的研究有助于加快對機(jī)械通氣肺損傷機(jī)制的研究。了解組織器官中不同炎癥介質(zhì)間的相互作用的

3、復(fù)雜機(jī)制，就必須掌握肺內(nèi)主要的細(xì)胞在VILI產(chǎn)生和進(jìn)展中的作用。肺內(nèi)皮細(xì)胞，肺泡巨噬細(xì)胞，肺泡上皮細(xì)胞，中性粒細(xì)胞等作為機(jī)械通氣的靶細(xì)胞，在炎癥的進(jìn)程中發(fā)揮重要的作用。機(jī)械通氣導(dǎo)致肺損傷的發(fā)生是多機(jī)制，多通路。本文將目前有關(guān)VILI的最新研究進(jìn)展作一綜述。盡管臨床治療和護(hù)理水平的不斷提高，但急性肺損傷病人的死亡率仍然很高，且多數(shù)病人死于多系統(tǒng)器官功能衰竭。目前，機(jī)械通氣引起肺損傷的機(jī)制尚未完全清楚，但發(fā)現(xiàn)肺泡的過度擴(kuò)張和終末肺單位反復(fù)開放和關(guān)閉產(chǎn)生的剪切力加重肺的損傷，誘發(fā)嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。了解通氣導(dǎo)致的肺損傷的產(chǎn)生和發(fā)展的重要機(jī)制，在今后的科研和臨床治療中有著重要的價(jià)值?，F(xiàn)將機(jī)械通氣導(dǎo)致肺損傷

4、的發(fā)生機(jī)制作一綜述。一 機(jī)械通氣導(dǎo)致肺損傷的簡述一項(xiàng)大型臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)機(jī)械通氣導(dǎo)致肺損傷 1。ARDS network2報(bào)導(dǎo)，861名診斷為ALI和ARDS的病人隨機(jī)分配到兩組，一組接受傳統(tǒng)潮氣量（12ml/kg）通氣治療，一組給予小潮氣量（6ml/kg)治療，發(fā)現(xiàn)小潮氣量組的死亡率較傳統(tǒng)潮氣量組低22%，該項(xiàng)研究證實(shí)機(jī)械通氣能引發(fā)醫(yī)源性的損傷。但呼吸機(jī)的輔助治療對于危重病人是必不可少的，因此對通氣過程中產(chǎn)生的機(jī)械力作用于肺組織的生物分子效應(yīng)和細(xì)胞效應(yīng)的研究，有可能消除機(jī)械通氣的醫(yī)源性損傷。機(jī)械通氣過程中各種機(jī)械力相互疊加反復(fù)作用于肺組織導(dǎo)致肺損傷?！癰iotrauma”用來描述機(jī)械通氣產(chǎn)生的切

5、應(yīng)力作用于肺組織導(dǎo)致炎癥反應(yīng)上調(diào)；機(jī)械通氣時(shí)，細(xì)胞感受機(jī)械力，活化細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)通路，隨后信息被整合到細(xì)胞核，產(chǎn)生效應(yīng)，調(diào)節(jié)自身和鄰近的細(xì)胞。機(jī)械通氣導(dǎo)致肺炎癥反應(yīng)上調(diào)，中性粒細(xì)胞浸潤，支氣管肺泡腔灌洗液中炎癥介質(zhì)增加，稱為生物傷。通過對大量有關(guān)細(xì)胞因子在機(jī)械通氣中作用文獻(xiàn)的總結(jié)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子在VILI，機(jī)械通氣相關(guān)并發(fā)癥（如MODS），機(jī)械通氣相關(guān)肺炎中發(fā)揮重要的作用 3。肺局部炎癥反應(yīng)擴(kuò)散，體循環(huán)炎癥介質(zhì)的釋放導(dǎo)致全身性炎癥反應(yīng)，隨之代償發(fā)生抗炎反應(yīng)，下調(diào)和減輕促炎癥反應(yīng)。機(jī)體免疫力的喪失和持久的炎癥損傷，促使病人通過一系列機(jī)制發(fā)展為多系統(tǒng)炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)和多器官功能衰竭（MSO

6、F），最終死亡。最近報(bào)道大潮氣量機(jī)械通氣引起肺以外心血管，肝的損傷和全身性炎癥反應(yīng)4。Ranieri5等發(fā)現(xiàn)運(yùn)用保護(hù)性通氣策略病人，支氣管肺泡腔灌洗液和血漿中促炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子濃度降低。此外，呼氣末肺泡塌陷，在大潮氣量時(shí)誘導(dǎo)細(xì)菌從肺易位到體循環(huán)；甚至正常潮氣量時(shí)內(nèi)毒素也能從肺易位到體循環(huán)。但由于肝臟的快速清除，機(jī)械通氣時(shí)體循環(huán)內(nèi)毒素易位到肺的可能性極小6。事實(shí)證明重要的炎癥介質(zhì)能夠逃避肺的限制，這為最終發(fā)展為MSOF提供重要的線索。眾多的研究顯示機(jī)械通氣時(shí)大量的細(xì)胞因子釋放入體循環(huán)是MODS的主要發(fā)病機(jī)制5。有報(bào)道小潮氣量的保護(hù)性通氣策略能夠推遲菌血癥和遠(yuǎn)側(cè)的損傷。在這篇綜述中，將集中討論一些

7、新近的相關(guān)研究成果，有助于理解VILI起始和進(jìn)展的機(jī)制，在炎癥播散過程中的作用和MSOF的產(chǎn)生。 二 細(xì)胞感受機(jī)械力的機(jī)制力傳導(dǎo)就是將機(jī)械刺激轉(zhuǎn)化為生化或生物分子信號。機(jī)械力包括重力，滲透力以及細(xì)胞與細(xì)胞，細(xì)胞與基質(zhì)間的相互作用力。但細(xì)胞如何將機(jī)械力轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞內(nèi)的生化信號及其傳導(dǎo)機(jī)制仍不清楚。而且肺組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜，細(xì)胞種類的多樣，作用于肺的機(jī)械力多樣，可能的機(jī)械刺激機(jī)制和潛在的細(xì)胞反應(yīng)使得可能存在廣泛的力誘導(dǎo)的機(jī)械信號的傳導(dǎo)。以下部分將討論細(xì)胞變形如何轉(zhuǎn)化為分子生物信號。 1 牽張敏感的離子通道細(xì)胞內(nèi)離子濃度的變化將物理刺激轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘柣蚧瘜W(xué)信號，膜鉀離子通道，電壓依賴性的鈉離子通道都能夠感受

8、機(jī)械刺激，但在VILI的作用尚不清楚7。牽張導(dǎo)致細(xì)胞膜屏障功能受損，血管通透性增加，機(jī)械通氣引發(fā)的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加是血管通透性增加的始動因素。Waters8等研究發(fā)現(xiàn)在肺泡腔，Na+順濃度梯度由腔側(cè)面鈉離子通道進(jìn)入上皮細(xì)胞，再由上皮細(xì)胞基底膜側(cè)Na+-k+-ATPase泵出細(xì)胞，后者有助于肺水腫的清除。環(huán)形牽張引起肺上皮細(xì)胞基底膜側(cè)Na+-K+-ATPase活性增加。用amiloride（阻斷amiloride敏感的鈉離子通道）或gadolinium（gadolinium能阻斷牽張活化的非選擇性陽離子通道）處理的上皮細(xì)胞， Na+-K+-ATPase活性沒有增強(qiáng)，可見牽張活化的陽離子通道可

9、能調(diào)節(jié)Na+-K+-ATPase的活性，加重肺水腫。增加上皮細(xì)胞基底側(cè)Na+-K+-ATPase濃度，其活性也增強(qiáng)，說明環(huán)形牽張誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈉池向基底膜側(cè)遷移，增加基底膜通道亞單位8。且大鼠上皮細(xì)胞amiloride敏感的鈉離子通道（reNaC）是哺乳動物同源性的機(jī)械敏感信道，這些通道是將來臨床治療VILI的定向誘導(dǎo)突變靶點(diǎn)。2 細(xì)胞膜的完整性細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，細(xì)胞膜的完整在細(xì)胞內(nèi)外的信號傳導(dǎo)通路中發(fā)揮重要作用。以下兩個(gè)例子說明了細(xì)胞膜蛋白質(zhì)在細(xì)胞感受機(jī)械力，作出反應(yīng)過程中時(shí)的重要作用。Hinman等9研究證明，肺泡型細(xì)胞受損，最初僅損傷邊緣處細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度增加，而后向周圍擴(kuò)展，細(xì)胞內(nèi)鈣離子穿過肺泡型細(xì)胞單細(xì)胞層擴(kuò)散到鄰近的未損傷細(xì)胞，導(dǎo)致未損傷細(xì)胞中的鈣離子濃度增加。研究顯示內(nèi)環(huán)境中鈣離子濃度的變化，不僅影響鈣離子自身介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路,而且可能打開膿毒癥誘導(dǎo)的其它不依賴鈣離子的信號通路。膿毒癥時(shí)，細(xì)胞基底側(cè)的鈣離子能夠啟動PKC，后者在信號傳導(dǎo)通路中發(fā)揮重要作用?？梢酝茰y細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的變化參與啟動VILI的信號傳導(dǎo)和介導(dǎo)細(xì)胞損傷。Grembowicz等10最近證實(shí)細(xì)胞膜破壞（PMD）誘導(dǎo)Fos蛋白合成增加，鈣離子誘導(dǎo)fos基因的表達(dá)，c-fos的順式調(diào)節(jié)序列中包含有鈣離子反應(yīng)組件。c-fos是早反應(yīng)基因，含有牽張敏感的啟動子序列