新輔助化療對Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌遠(yuǎn)期生存率影響的循證醫(yī)學(xué)研究

1、    新輔助化療對期非小細(xì)胞肺癌遠(yuǎn)期生存率影響的循證醫(yī)學(xué)研究            作者：邱曉光，俞守義時間：2007-11-22 11:47:00                     【摘要】 目的 探討新輔助化療對期非小細(xì)胞肺癌患

2、者遠(yuǎn)期生存率的影響。方法 用循證醫(yī)學(xué)的方法復(fù)習(xí)國內(nèi)外文獻(xiàn)，收集相關(guān)研究資料。根據(jù)獲得的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，分別對新輔助化療和單純手術(shù)治療兩種療法的1年、3年和5年生存率情況進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共檢索出符合條件的國內(nèi)外文獻(xiàn)12篇。Meta分析顯示兩組間1年及3年生存率差異無顯著性，而5年生存率差異有顯著性。單獨分析國內(nèi)資料顯示兩組5年生存率差異無顯著性。結(jié)論 尚不能確定兩種治療方式對期NSCLC患者遠(yuǎn)期生存率的影響，還需要進(jìn)行多中心，更大樣本量的前瞻性隨機對照研究。     【關(guān)鍵詞】 非小細(xì)胞肺癌；循證醫(yī)學(xué)；Meta分析；新輔助化療；生存率；前瞻性研究 

3、60;   Evidence based medical research of neoadjuvant chemotherapy on long-term survival rate of III stage non-small cell lung cancer    【Abstract】 Objective To study the influence of neoadjuvant chemotherapy to long-term survival rate of III stage non-small cell lung cancer

4、(NSCLC).Methods Domestic and overseas literatures were reviewed with evidence based medical research method. Correlative research data were collected. 1, 3 and 5 years survival rates of neoadjuvant chemotherapy group and surgery alone group were meta analyzed according the acquired data. Results Tot

5、al 12 domestic and overseas literatures consistent with the conditions were detected. Meta-analysis results indicated that 1 and 3 years survival rates were not significantly different but 5 years survival rates were significantly different between the two groups. However, 5 years survival rates wer

6、e not significantly different between the two groups when the domestic literatures were meta analyzed alone. Conclusion The influences of neoadjuvant chemotherapy and surgery alone to long-term survival rates of III stage NSCLC patients were still not definite. We still need more multicenter and lar

7、ge sample prospective random control studies.    【Key words】 non-small cell lung cancer; evidence based medicine; meta analysis;neoadjuvant chemotherapy; survival rate;prospective study    非小細(xì)胞肺癌的手術(shù)多學(xué)科治療中化療占重要地位，可分為新輔助化療和輔助化療1。新輔助治療主要對象為局限性廣泛期患者。輔助化療的目的在于減少術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，但1995年

8、Meta分析顯示輔助化療無益于生存率2，然而在2003、2004年ASCO會議上Le Chevalier、Winton、Strauss35報告的3項大樣本隨機研究提示輔助化療有助于提高NSCLC的生存率。本研究通過循證醫(yī)學(xué)方法，通過復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，對期NSCLC的新輔助化療對患者遠(yuǎn)期生存影響進(jìn)行分析。    1 材料與方法    1.1 復(fù)習(xí)國內(nèi)外文獻(xiàn)，收集相關(guān)研究資料。檢索時間不限制，外文檢索策略見表1，表2。 表1 外文文獻(xiàn)檢索策略 表2 外文文獻(xiàn)檢索策略 兩種檢索方式共獲得相關(guān)研究文獻(xiàn)37篇（不包括綜述），對文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)后，符合條件的

9、文獻(xiàn)共5篇。    1.2 統(tǒng)計分析 采用Meta分析專用統(tǒng)計軟件Review Manager 4.2進(jìn)行統(tǒng)計分析。    2 結(jié)果    2.1 相關(guān)研究文獻(xiàn)114來源情況 見表4。    2.2 相關(guān)文獻(xiàn)研究數(shù)據(jù) 見表5。表4 相關(guān)的文獻(xiàn)題錄表5 相關(guān)文獻(xiàn)研究數(shù)據(jù)說明：S直接手術(shù)組；CS新輔助化療+手術(shù)組；對于只提供百分比的文獻(xiàn)，按照100例折合計算。    2.3 Meta分析結(jié)果 根據(jù)獲得的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，分別對兩種療法的1年、3年和5年生存情

10、況進(jìn)行Meta分析。    Meta分析結(jié)果顯示:7個研究結(jié)果具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗2=7.17，P0.31)，合并效應(yīng)量WMD采用固定效應(yīng)模型，WMD的合并效應(yīng)量(total)為1.09，其95%CI為(0.83，1.44)，合并效應(yīng)量的檢驗(test for overall effect)Z=0.65，P0.52。根據(jù)此分析結(jié)果，可認(rèn)為輔助化療加手術(shù)與直接手術(shù)治療NSCLC對患者1年生存期影響無差別。    圖2顯示11個中有5個研究的95%可信區(qū)間橫線與無效豎線相交，表明該研究結(jié)果認(rèn)為有5個關(guān)于新輔助化療加手術(shù)與直接手術(shù)治療NS

11、CLC對3年生存期影響無差別；另6個研究的95%CI的橫線落在無效豎線的左右兩側(cè)，表明該6個研究認(rèn)為兩組結(jié)果有差別。    Meta分析結(jié)果顯示:5個研究結(jié)果與另6個研究結(jié)果不具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗2=52.92，P<0.00001)，合并效應(yīng)量WMD采用固定效應(yīng)模型，WMD的合并效應(yīng)量(total)為0.85，其95%CI為(0.71，1.021)，合并效應(yīng)量的檢驗(test for overall effect)Z=1.72，P0.09。根據(jù)此分析結(jié)果，可認(rèn)為兩組治療對患者的3年生存期影響差異無顯著性。    Meta分析結(jié)

12、果顯示:7個研究結(jié)果與另3個研究結(jié)果不具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗2=276，P0.003)，合并效應(yīng)量WMD采用固定效應(yīng)模型，WMD的合并效應(yīng)量(total)為0.61，其95%CI為(0.48，0.77)，合并效應(yīng)量的檢驗(test for overall effect)Z=25，P<0.0001。根據(jù)此分析結(jié)果，可認(rèn)為兩組對患者的5年生存期影響差異存在顯著性，新輔助化療組明顯優(yōu)于直接手術(shù)組。    Meta分析結(jié)果顯示:6個研究結(jié)果間具有同質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗2=7.71，P0.17)，合并效應(yīng)量WMD采用固定效應(yīng)模型，WMD的合并效應(yīng)量(total)為0.94

13、，其95%CI為(0.62，1.13)，合并效應(yīng)量的檢驗(test for overall effect)Z=1.17，P0.24。根據(jù)此分析結(jié)果，可認(rèn)為國內(nèi)研究，兩組治療方式對患者的5年生存期影響差異無顯著性。    3 討論    臨床流行病學(xué)是循證醫(yī)學(xué)(EBM)的基礎(chǔ)，循證醫(yī)學(xué)是臨床流行病學(xué)的發(fā)展和應(yīng)用。Meta分析作為一種新的臨床研究分析方法和手段，已為臨床醫(yī)生實踐、醫(yī)療衛(wèi)生決策者及其他用戶提供了大量、可靠的臨床研究依據(jù)，為循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)和研究依據(jù)，促進(jìn)了臨床醫(yī)學(xué)從經(jīng)驗醫(yī)學(xué)向循證醫(yī)學(xué)的轉(zhuǎn)變，被認(rèn)為是當(dāng)前和未來20

14、年間臨床醫(yī)學(xué)最重要的發(fā)展趨勢1519。    術(shù)前化療又稱新輔助化療或誘導(dǎo)化療，從20世紀(jì)80年代中后期便開始這方面的臨床研究。這一階段的術(shù)前化療，反應(yīng)率為39%82%，切除率為51%88%，病理完全緩解率為011%，術(shù)后死亡率為017%，中位生存時間1221個月。其最大的收獲在于說明了這一綜合治療模式的安全性和可操作性20。    1994年報道的2個前瞻性隨機研究，是可手術(shù)的A期    NSCLC術(shù)前化療的經(jīng)典之作。Rosell2和MD安德森癌癥中心，他們均認(rèn)為新輔助化療可以延長患者的生存期

15、，二者有本質(zhì)上的差別。    1998年和1999年上述2個研究單位相繼發(fā)表了進(jìn)一步的長期隨訪結(jié)果，引起所有關(guān)注肺癌研究的學(xué)者專家的高度興趣。Roth3的結(jié)果顯示，術(shù)前化療組總的3年和5年生存率分別為43%和36%，而單獨手術(shù)組則只有19%和15%。術(shù)前化療改變了可手術(shù)的A期NSCLC的自然史，因而，可手術(shù)的A期NSCLC再也不能采用單獨的手術(shù)治療的模式了。    Rosell等5對他們的臨床隨機對照研究進(jìn)行了7年的隨訪再評價，術(shù)前化療組中位生存時間22個月，總的3年和5年生存率分別為20%和17%，單獨手術(shù)組中位生存時間為10個月，

16、總的3年生存率為5%，沒有5年生存率(P=0.005)。這一結(jié)果強烈提示，即使是術(shù)前的短期化療，也有益于改變CT上的N2肺癌及估計仍可手術(shù)的A期NSCLC的自然史，這一結(jié)論基本與Roth等的結(jié)論相一致。    國內(nèi)最早的前瞻性隨機對照大樣本觀察新輔助化療加手術(shù)和直接手術(shù)對患者療效的差別的研究見于四川大學(xué)華西醫(yī)院胸心外科周清華等8報道的624研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新輔助化療的有效率為73.57%(231/314)，病期下調(diào)率為43.63%(137/314)，組織學(xué)完全緩解率為15.92%(50/314)，手術(shù)切除率為97.69%(296/303)，手術(shù)死亡率為0.66%(2

17、/303)，新輔助化療組1、3、5、10年生存率分別為89.35%、67.46%、33.9%和29.34%，先手術(shù)組1、3、5、10年生存率則分別為87.53%、51.54%、21.9%和21.64%。經(jīng)KaplanMeier生存曲線和對數(shù)秩和檢驗，術(shù)前新輔助化療組生存率顯著高于對照組(P<0.01)。提示新輔助化療用于治療期NSCLC不會增加手術(shù)并發(fā)癥和死亡，但能明顯提高肺癌的治愈率，增加長期生存率，改善患者的生活質(zhì)量。    隨后的多個臨床中心報告了自己的研究結(jié)果，李強等9在1990年1月1995年1月期間對137例期NSCLC患者進(jìn)行了前瞻性隨機對照試

18、驗，77例分為試驗組，接受以CAP(CTX+ADM+DDP)、EP(DDP+Vp-16)為方案的短程術(shù)前化療1個周期，然后進(jìn)行手術(shù)治療；60例被分為對照組，先行手術(shù)治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受短療程化療的試驗組患者的病期下調(diào)率為8.9%，手術(shù)切除率試驗組為97.4%(75/77)，對照組為96.7%(58/60)；兩組在手術(shù)并發(fā)癥、死亡率、術(shù)后生存質(zhì)量方面差異均無顯著性（P>0.05）。短程化療試驗組術(shù)后1、3、5、7年生存率分別為62.3%、45.5%、23.3%和1.3%；對照組為63.3%、43.3%、21.7%和1.6%，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗，差異均無顯著性（P>0.05），兩組均無10年生

19、存者。提示術(shù)前短療程化療不能明顯下調(diào)期NSCLC的病期，術(shù)后也不能明顯改善患者的長期生存率。第三軍醫(yī)大學(xué)的姚珂等通過前瞻性隨機對照研究，觀察了456例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新輔助化療組術(shù)后1、3、5年生存率分別為76.07%、52.99%和31.8%；對照組分別為69.82%、41.44%和22.97%。試驗組術(shù)后生存率顯著高于對照組(P<0.01)。提示術(shù)前新輔助化療安全、有效，能降低期非小細(xì)胞肺癌的病期，提高手術(shù)切除率，改善患者術(shù)后長期生存率和生活質(zhì)量。可見，國內(nèi)多家研究報道結(jié)論并不一致。    為了總結(jié)國內(nèi)報道，得到一個一致性的結(jié)論，筆者總結(jié)了國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，

20、進(jìn)行了Meta分析，分別對1年、3年和5年生存期進(jìn)行了綜合研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行的Meta分析提示兩種治療方案對患者的1年、3年生存期影響差異無顯著性，而對5年生存期的影響差異存在顯著性，新輔助化療組可以顯著提高患者的5年生存期。而將國內(nèi)幾家前瞻性隨機對照研究的結(jié)果進(jìn)行分析，仍然提示兩組治療方案差異無顯著性。    從本次綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行的綜合分析來看，我們國內(nèi)尚不能確定兩種治療方式對患者長期療效的影響，還需要進(jìn)行多中心、更大樣本量的前瞻性隨機對照研究，以得到符合中國人體質(zhì)特點的較為普遍性的結(jié)論，用于指導(dǎo)臨床。   

21、60; 【參考文獻(xiàn)】    1 Rosell R, Gomez-Cordina J, Comps R, et al. A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non-small cell lung cancer. N Engl J Med，1994，330:153-158.     2 Roth JA, Fossella F, Kamoki R, et al. A ra

22、ndomized trial comparing preoperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non-small cell lung cancer. J Natl Cancer Inst,1994,86:673-680.    3 Roth JA, Atkinson EN, Fossella F, et al. Long-term follow-up of patients enrolled in a randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non-small-cell lung cancer. Lung Cancer,1998,21:1-6.     4 Pass HI, Pogrebniak HW, Steinberg SM, et al.Randomized trial of neoadjuvant therapy for lung cancer: interim analysis. Ann Thorac