氨基酸、多肽及蛋白質(zhì)類藥物

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上氨基酸、多肽及蛋白質(zhì)類藥物山東藥品食品職業(yè)學(xué)院 張慧婧 第一部分 氨基酸、多肽及蛋白質(zhì)基本知識一、蛋白質(zhì)基本知識蛋白質(zhì)是一切生命的物質(zhì)基礎(chǔ)，是生物體的重要組成成分之一。無論是病毒、細菌、寄生蟲等簡單的低等生物，還是植物、動物等復(fù)雜的高等生物，均含有蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)占人體重量的16%20%，約達人體固體總量的45%，肌肉、血液、毛發(fā)、韌帶和內(nèi)臟等都以蛋白質(zhì)為主要成分的形式存在；植物體內(nèi)蛋白質(zhì)含量較動物偏低，但在植物細胞的原生質(zhì)和種子中蛋白質(zhì)含量較高，如大豆中蛋白含量約為38%，而黃豆中高達40%；微生物中蛋白質(zhì)含量也很高，細菌中的蛋白質(zhì)含量一般為50%80%，干酵母中蛋白

2、質(zhì)含量也高達466%，病毒除少量核酸外幾乎都由蛋白質(zhì)組成，瘋牛病的病原體朊病毒僅由蛋白質(zhì)組成。這些不同種類的蛋白質(zhì)，具有獨特的生物學(xué)功能，幾乎參與了所有的生命現(xiàn)象和生理過程，可以說一切生命現(xiàn)象都是蛋白質(zhì)功能的體現(xiàn)。1 生物催化作用作為生命體新陳代謝的催化劑酶，是被認識最早和研究最多的一大類蛋白質(zhì)，它的特點是催化生物體內(nèi)的幾乎所有的化學(xué)反應(yīng)。生物催化作用是蛋白質(zhì)最重要的生物功能之一。正是這些酶類決定了生物的代謝類型，從而才有可能表現(xiàn)出不同的各種生命現(xiàn)象。2 結(jié)構(gòu)功能第二大類蛋白質(zhì)是結(jié)構(gòu)蛋白，它們構(gòu)成動、植物機體的組織和細胞。在高等動物中，纖維狀膠原蛋白是結(jié)締組織及骨骼的結(jié)構(gòu)蛋白，-角蛋白是組成毛

3、發(fā)、羽毛、角質(zhì)、皮膚的結(jié)構(gòu)蛋白。絲心蛋白是蠶絲纖維和蜘蛛網(wǎng)的主要組成成分。膜蛋白是細胞各種生物膜的重要成分，它與帶極性的脂類組成膜結(jié)構(gòu)。3. 運動收縮功能另一類蛋白質(zhì)在生物的運動和收縮系統(tǒng)中執(zhí)行重要功能。肌動蛋白和肌球蛋白是肌肉收縮系統(tǒng)的兩種主要成分。細菌的鞭毛或纖毛蛋白同樣可以驅(qū)動細胞作相應(yīng)的運動。4. 運輸功能有些蛋白質(zhì)具有運輸功能，屬于運載蛋白，它們能夠結(jié)合并且運輸特殊的分子。如脊椎動物紅細胞中的血紅蛋白和無脊椎動物的血藍蛋白起運輸氧的功能，血液中的血清蛋白運輸脂肪酸，-脂蛋白運輸脂類。許多營養(yǎng)物質(zhì)（如葡萄糖、氨基酸等）的跨膜輸送需要載體蛋白的協(xié)助，細胞色素類蛋白在線粒體和葉綠體中擔(dān)負傳

4、遞電子的功能。5. 代謝調(diào)節(jié)功能執(zhí)行該功能的主要是激素類蛋白質(zhì)，如胰島素可以調(diào)節(jié)糖代謝。細胞對許多激素信號的響應(yīng)通常由GTP結(jié)合蛋白（G蛋白）介導(dǎo)。6. 保護防御功能細胞因子、補體和抗體等是參與機體免疫防御和免疫保護最為直接和最為有效的功能分子，其化學(xué)本質(zhì)大都為蛋白質(zhì)，免疫細胞因子、補體和抗體等目前也已用于免疫性疾病和一些非免疫性疾病的預(yù)防和治療。7. 其他功能在動、植物中有些蛋白質(zhì)主要是作為營養(yǎng)貯藏物，如植物種子中的谷蛋白、動物的卵清蛋白及牛奶中的酪蛋白等。還有一些蛋白質(zhì)具有特殊的功能，如一種非洲植物中產(chǎn)生的蛋白質(zhì)具有濃郁的甜味，稱為應(yīng)樂果甜蛋白；一些南極魚類的血漿中含有抗凍蛋白，可以防止血

5、液在極低溫度下凍結(jié)。不同來源的蛋白質(zhì)其分子大小可能不同，但是其元素組成、數(shù)量卻大致相似。除了含有碳、氫、氧、氮元素外，大部分還含有硫。有些蛋白質(zhì)還含有其他元素，特別是磷、鐵、鋅及銅。多數(shù)蛋白質(zhì)含氮量相對固定，約為16%，這是蛋白質(zhì)的一個重要特點。因為氮元素容易通過凱氏定氮法進行測定，故蛋白質(zhì)的含量可以由氮的含量乘以6.25（100/16）計算得到。二、氨基酸基本知識蛋白質(zhì)的相對分子質(zhì)量非常大，但是在酸、堿或酶的作用下可以被逐漸降解成相對分子質(zhì)量的肽段，最終生成-氨基酸，因此-氨基酸是蛋白質(zhì)分子組成的基本單位。氨基酸是指含有氨基的羧酸，通常由5種元素組成，即碳、氫、氧、氮和硫。在自然界中，已經(jīng)發(fā)

6、現(xiàn)的氨基酸種類非常多，但其中常見的組成蛋白質(zhì)的氨基酸只有20種，除甘氨酸外均為L-氨基酸，其中脯氨酸是一種L-亞氨基酸。甲硫氨酸、纈氨酸、賴氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、色氨酸、蘇氨酸人體不能合成或合成速度不足以滿足人體需要，必須由體外補充，稱為必需氨基酸。另外，精氨酸和組氨酸人體雖能合成，但通常不能滿足正常的需要，或疾病時也需額外供給，因此，又被稱為半必需氨基酸或條件必需氨基酸。嬰幼兒生長期精氨酸和組氨酸是必需氨基酸。人體對必需氨基酸的需要量隨著年齡的增加而下降，成人比嬰兒顯著下降。氨基酸的主要作用：1. 合成蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)在胃腸道經(jīng)多種消化酶作用，分解為低分子的多肽或氨基酸后，在小腸內(nèi)被

7、吸收，沿肝門靜脈進入肝臟。一部分氨基酸在肝臟內(nèi)進行分解或合成蛋白質(zhì)；另一部分氨基酸繼續(xù)伴隨血液分布到各個組織器官，合成各種特異性的組織蛋白。在正常情況下氨基酸進入血液速度與其輸出速度幾乎相等，正常人血液中動態(tài)氨基酸含量相當(dāng)恒定。2. 氮平衡作用 每日膳食中蛋白質(zhì)的質(zhì)和量適宜時，攝入的氮量與由糞、尿和皮膚排出的氮量相等，稱之為氮總平衡，實際上是蛋白質(zhì)和氨基酸之間不斷合成與分解的平衡。3. 轉(zhuǎn)變?yōu)樘腔蛑景被岱纸獯x后的-酮酸，可以再次合成氨基酸、轉(zhuǎn)化為糖或脂肪，或者進入三羧酸循環(huán)徹底氧化分解。4. 參與酶、激素及部分維生素的組成酶的本質(zhì)是蛋白質(zhì)（氨基酸構(gòu)成），如淀粉酶、胃蛋白酶、膽堿酯酶、碳酸

8、酐酶、轉(zhuǎn)氨酶等。含氮激素的成分是蛋白質(zhì)或其衍生物，如生長激素、促甲狀腺激素、腎上腺素、胰島素、促腸液激素等。有的維生素是由氨基酸轉(zhuǎn)變或與蛋白質(zhì)結(jié)合存在。三、多肽基本知識多肽是氨基酸以肽鍵連接在一起而形成的化合物，它也是蛋白質(zhì)水解的中間產(chǎn)物。由兩個氨基酸分子脫水縮合而成的化合物叫做二肽，同理類推還有三肽、四肽、五肽等，一直到九肽。通常由10100個氨基酸分子脫水縮合而成的化合物叫多肽；也有文獻把由210個氨基酸組成的肽稱為寡肽（小分子肽），1050個氨基酸組成的肽稱為多肽，由50個以上的氨基酸組成的肽就稱為蛋白質(zhì)。通常來說蛋白質(zhì)具有更復(fù)雜的空間結(jié)構(gòu)，蛋白質(zhì)由一條或兩條以上多肽組成的大分子，其結(jié)構(gòu)

9、分為一級、二級、三級、四級。而多肽只能是一條肽鏈，通常也就是二級結(jié)構(gòu)。習(xí)慣上將胰島素（51個氨基酸組成，分子量5733）視為多肽和蛋白質(zhì)的界限。目前生物醫(yī)學(xué)在人體中已發(fā)現(xiàn)了1000多種具有活性的多肽，僅腦中就存在近40種，它們在生物體內(nèi)的濃度很低，但生理活性很強，在神經(jīng)、內(nèi)分泌、生殖、消化、生長等系統(tǒng)中發(fā)揮著不可或缺的生理調(diào)節(jié)作用。人們比較熟悉的有谷胱甘肽（3肽）、催產(chǎn)素（9肽）、加壓素（9肽）、腦啡肽（5肽）、-內(nèi)啡肽（31肽）、P物質(zhì)（10肽）等。第二部分 氨基酸類藥物一、氨基酸類藥物的分類氨基酸是構(gòu)成蛋白質(zhì)的基本單位，是具有高度營養(yǎng)價值的蛋白質(zhì)的補充劑，廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、食品、動物飼料和化

10、妝品的制造。氨基酸在醫(yī)藥上主要用來制備復(fù)方氨基酸輸液，也可用作治療藥物和用于合成多肽類藥物。目前用作藥物的氨基酸有100多種。1. 治療消化道疾病的氨基酸及其衍生物主要有谷氨酸及其鹽酸鹽、谷氨酰胺、乙酰谷氨酰胺鋁、甘氨酸及其鋁鹽、磷酸甘氨酸鐵等 2. 治療肝病的氨基酸及其衍生物主要有精氨酸鹽酸鹽、谷氨酸鈉、甲硫氨酸、瓜氨酸等。3. 治療腦及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的氨基酸及其衍生物主要有谷氨酸鈣鹽及鎂鹽、氫溴酸谷氨酸、色氨酸、5-羥色氨酸及左旋多巴等。4. 用于腫瘤治療的氨基酸及其衍生物主要有偶氮絲氨酸、氯苯丙氨酸、磷天冬氨酸及重氮氧代正亮氨酸等。5. 其他氨基酸藥物的臨床應(yīng)用天冬氨酸的鈣、鎂鹽可用于緩解

11、疲勞，治療低鉀癥心臟病、肝病、糖尿病等。組氨酸可擴張血管、降低血壓，可用于心絞痛和心功能不全等疾病的治療。二、氨基酸類藥物的生產(chǎn)氨基酸的一般生產(chǎn)方法有水解法、微生物發(fā)酵法、化學(xué)合成法以及酶合成法等。除酪氨酸、胱氨酸、羥脯氨酸用水解法外，其他氨基酸已采用產(chǎn)量大、成本低、現(xiàn)代化水平高的發(fā)酵法和化學(xué)合成法生產(chǎn)，也采用前體發(fā)酵和酶合成法。1. 水解法水解法是最早發(fā)展起來的生產(chǎn)氨基酸的基本方法。它是以蛋白質(zhì)為原料，經(jīng)酸、堿或蛋白質(zhì)水解酶水解后，再分離純化各種氨基酸的工藝過程，分酸水解法、堿水解法和酶水解法2. 微生物發(fā)酵法最早應(yīng)用微生物發(fā)酵法制造氨基酸始于l956年，采用淀粉作原料，直接發(fā)酵獲得了谷氨酸

12、。到了20世紀(jì)60年代初期，闡明了氨基酸生物合成路線及其代謝調(diào)節(jié)機制以后，用營養(yǎng)缺陷型和抗代謝類似物育種新方法，有目的地增育產(chǎn)酸率高的新菌種，是氨基酸發(fā)酵的第二個突破。很多國家都紛紛研究并實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，現(xiàn)已有多種氨基酸可以用發(fā)酵法生產(chǎn)或試生產(chǎn)，如賴氨破、色氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、組氨酸、精氨酸、絲氨酸、天冬氨酸、丙氨酸等。3. 化學(xué)合成法氨基酸都是低分子化合物，采用化學(xué)合成手段制造氨基酸占有一定的地位，特別是以石油化工產(chǎn)品為原料時，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。但是化學(xué)合成制造的氨基酸都是DL型消旋體，需要進行拆分才能得到L型產(chǎn)品?；瘜W(xué)合成方法具有收率高、成本低

13、和周期短的優(yōu)點，可采用多種原料和多條路線。生產(chǎn)的品種有甲硫氨酸、甘氨酸、色氨酸、蘇氨酸，谷氧酸、賴氨酸、苯丙氧酸、丙氨酸等。4. 酶合成法酶合成法是以化學(xué)合成法配制基質(zhì)，利用酶促反應(yīng)（即酶的水解、裂解、合成作用）直接制備各種氨基酸，特別是固定化酶和固定細胞等技術(shù)的迅速發(fā)展，解決了酶合成法中較為突出的缺點，從而促進了在生產(chǎn)實際中的應(yīng)用。三、典型氨基酸類藥物（一）單一氨基酸制劑1.用于肝臟疾病的氨基酸治療肝病的氨基酸有精氨酸鹽酸鹽、磷葡精氨酸、鳥氨酸、天冬氨酸、谷氨酸鈉、蛋氨酸、乙酰蛋氨酸、賴氨酸鹽酸鹽及天冬氨酸等。蛋氨酸和乙酰蛋氨酸是體內(nèi)膽堿合成的甲基供體，可促進磷脂酰膽堿的合成，用于慢性肝炎、

14、肝硬化、脂肪肝、藥物性肝障礙的治療。常見藥品甲硫氨酸片成份：甲硫氨酸。功能主治：用于脂肪肝，以及酒精和磺胺等藥物引起的肝損害。不良反應(yīng)：可引起惡心、嘔吐及精神障礙。禁忌：酸中毒、肝昏迷忌用。注意事項：嚴(yán)重肝腎功能不全患者慎用或減少用量.藥理毒理：氨基酸類藥，是體內(nèi)膽堿生物合成的甲基供體，能放出活性甲基，促進磷酯酰膽堿合成，磷酯酰膽堿與積存在肝內(nèi)的脂肪作用，變?yōu)橐子谖盏穆蚜字士煞乐胃沃拘罘e；具有保肝、解毒的作用。精氨酸能在人體內(nèi)參與鳥氨酸循環(huán)，促進尿素的形成，使人體內(nèi)產(chǎn)生的氨經(jīng)鳥氨酸循環(huán)變成無毒的尿素，并通過尿液排出，從而降低血氨濃度。本品有較高濃度的氫離子，有助于糾正肝性腦病時的酸堿平

15、衡。2.用于消化道疾病的氨基酸此類氨基酸及其衍生物有谷氨酸及其鹽酸鹽、谷氨酰胺、乙酰谷酰胺鋁、甘氨酸及其鋁鹽、硫酸甘氨酸鐵、組氨酸鹽酸鹽等。谷氨酸、谷氨酰胺、乙酰谷酰胺鋁主要通過保護消化道或促進黏膜增生，而達到防治綜合性胃潰瘍病、十二指腸潰瘍、神經(jīng)衰弱等疾病的作用。甘氨酸及其鋁鹽、谷氨酸鹽酸鹽主要是通過調(diào)節(jié)胃液酸堿度實現(xiàn)治療作用。常見藥品甘氨酸碳酸鈣膠囊成份：本品復(fù)方制劑，其組份為：每粒含甘氨酸60mg，碳酸鈣140mg。功能主治：本品為抗酸藥。用于治療胃酸、胃痛、胃脹、急慢性胃炎、胃及十二指腸潰瘍。注意事項：1.心腎功能不全患者慎用；2.與噻嗪類利尿藥合用，可增加腎小管對鈣的重吸收；3.長期

16、大量用藥定期測血鈣濃度。藥理毒理：甘氨酸在體內(nèi)有著重要的生理機能，即是抗酸劑又是胃粘膜保護劑，作為抗酸劑，甘氨酸的氨基可中和胃酸過多的鹽酸而起到快速中和作用；甘氨酸可以在潰瘍面形成一層保護膜，有效促進潰瘍面的愈合。碳酸鈣可中和或緩沖胃酸，作用緩和而持久，但對胃酸分泌無抑制作用，并可提高胃酸pH而消除胃酸對壁細胞分泌的反饋性抑制；碳酸鈣與胃酸作用產(chǎn)生二氧化碳與氯化鈣，前者可引起噯氣，后者在堿性液中再形成碳酸鈣、磷酸鈣而引起便秘。對腎功能不全繼引發(fā)甲狀旁腺功能亢進，骨病患者的高磷血癥，碳酸鈣可結(jié)合食物中磷酸鹽以減輕機體磷酸鹽負荷，作磷酸鹽結(jié)合劑，可防止并發(fā)高鈣血癥。甘氨酸與碳酸鈣合用能發(fā)揮甘氨酸快

17、速緩沖作用和碳酸鈣的持久中和作用顯示良好的效果。3.用于腦病的氨基酸谷氨酸可被腦組織氧化，能作為腦組織的“能源”，是腦組織代謝作用較活躍的成分，故用來作為神經(jīng)衰弱患者的中樞神經(jīng)及大腦皮質(zhì)的補劑，有改善神經(jīng)系統(tǒng)功能的作用。-氨基丁酸（-氨酪酸）是中樞神經(jīng)突觸的抑制性遞質(zhì)，能激活腦內(nèi)葡萄糖代謝，促進乙酰膽堿合成。恢復(fù)腦細胞功能并有中樞性降血壓作用，用于治療記憶障礙、語言障礙、腦外傷后遺癥等。左旋多巴（3-羥基-L-酪氨酸），臨床用于震顫性麻痹，亦用于一氧化碳中毒、錳中毒、缺多巴胺的神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)失常癥。另外，由于抑制垂體促乳腺分泌，亦用于晚期乳腺癌。 常見藥品復(fù)方氨基丁酸維E膠囊成份:本品為復(fù)方制劑

18、，其主要組份為-氨基丁酸、氯化膽堿、谷維素、維生素E、維生素B、煙酸、三七粉、丹參浸膏、刺五加浸膏、何首烏浸膏、石菖蒲浸膏適應(yīng)癥:用于腦動脈硬化癥、腦中風(fēng)后遺癥、腦外傷后遺癥及腦功能衰退等。毒理研究:一次性給予小鼠相當(dāng)于成人口服劑量1250倍的本品，未見異常反應(yīng)。家兔亞急性毒性試驗表明，按2.2G/KG劑量每日給藥一次，連續(xù)灌胃給藥2個月，本品對實驗動物的血常規(guī)無改變，腦、心、肝、肺、腎、胃、十二指腸等重要臟器未見病理性變化。4.用于心血管病的氨基酸天冬氨酸又稱門冬氨酸，分子中含兩個羧基和一個氨基，屬酸性氨基酸，廣泛存在于所有蛋白質(zhì)中。天冬氨酸是草酰乙酸前體，在三羧酸循環(huán)、鳥氨酸循環(huán)及核苷酸合

19、成中都起重要作用。它對細胞親和力很強，可作為載體使鉀離子、鎂離于易于進入胞漿和線粒體內(nèi)，以維持神經(jīng)組織、心肌、平滑肌等細胞的正常興奮性和內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。向心肌輸送電解質(zhì)，促進肌細胞去極化，維持心肌收縮能力，同時可降低心肌耗氧量，在冠狀動脈循環(huán)障礙引起缺氧時，對心肌有保護作用。天冬氨酸參與鳥氨酸循環(huán)，促進尿素生成，降低血液中氨和二氧化碳含量，增強肝臟功能。5.用于呼吸系統(tǒng)的氨基酸半胱氨酸及其衍生物可作為粘液溶解性祛痰劑。 常見藥品乙酰半胱氨酸顆粒成份：本品每包含乙酰半胱氨酸0.1克。適應(yīng)癥：適用于慢性支氣管炎等咳嗽有粘痰而不易咳出的患者。不良反應(yīng)：1.對呼吸道黏膜有刺激作用，故有時引起嗆咳或支氣管

20、痙攣。2.水溶液中有硫化氫的臭味，部分病人可引起惡心、嘔吐、流涕、胃炎等。3.偶可引起咯血。禁忌：哮喘患者禁用。注意事項：1.老年患者伴有嚴(yán)重呼吸功能不全者慎用。2.消化道潰瘍患者應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下使用。3.對本品過敏者禁用，過敏體質(zhì)者慎用。4.本品性狀發(fā)生改變時禁止使用。5.請將本品放在兒童不能接觸的地方。6.兒童必須在成人監(jiān)護下使用。7.如正在使用其他藥品，使用本品前請咨詢醫(yī)師或藥師。藥物相互作用：1.本品能增加金制劑的排泄。2.應(yīng)避免本品與抗生素在同一個溶液內(nèi)混合服用。3.本品不得與糜蛋白酶配伍用藥。4.本品不可與酸性藥物同用，否則可降低本品作用。5.如與其他藥物同時使用可能會發(fā)生藥物相互作

21、用，詳情請咨詢醫(yī)師或藥師。藥理作用：由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)中的巰基可使粘蛋白的雙硫鍵斷裂，降低痰粘度，使痰容易咳出。6.用于腫瘤治療的氨基酸氨基酸衍生物已廣泛用作抗腫瘤藥物，其應(yīng)用形式有：（1） 作為抗腫瘤藥物的載體增加藥物的溶解性，如苯丙氨酸芥子氣，L-纈氨酸、L-谷氨酸、L-賴氨酸與苯二胺氮芥共結(jié)合物。（2） 作為腫瘤細胞所需氨基酸的結(jié)構(gòu)類似物抑制細胞增殖，如S-氨甲酰-L-半胱氨酸。（3） 作為酶抑制劑中斷嘧啶核苷酸的合成途徑，如N-磷酸乙酰-L-天門冬氨酸是一個天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酚基酶的過渡狀況抑制劑，利用這個抑制劑可中斷嘧啶核苷酸的合成途徑達到抗腫瘤目的。（4） 作為使癌細胞逆轉(zhuǎn)的氨基酸衍生物

22、，提高對腫瘤細胞的靶向性等?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)偶氮絲氨酸、E-羥基甘氨酸、N-甲基酪氨酸、N-氮乙基胺基-L-苯丙氨酸等抗腫瘤活性大于自力霉素。（二）復(fù)方氨基酸制劑成人必需氨基酸的需求量約為蛋白質(zhì)需求量的20%37%。中國腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)分會指南建議健康成人氨基酸基本需要量是一日0.81.0g/kg，在嚴(yán)重分解代謝、明顯的蛋白質(zhì)丟失或重度營養(yǎng)不良時需要適當(dāng)加一些補充量。如無特殊代謝情況的限制，可選用所含氨基酸種類完整的平衡型氨基酸溶液。對于需要腸外營養(yǎng)支持的重癥患者，推薦在腸外營養(yǎng)配方中添加谷氨酰胺雙肽。目前作為藥用的氨基酸有100多種，其中包括構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸20種和構(gòu)成非蛋白質(zhì)的氨基酸100多種氨基

23、酸按照一定比例配成復(fù)方氨基酸注射液，可用于維持營養(yǎng)需求和疾病的治療。1.平衡型氨基酸制劑（包括成人型和小兒型）平衡型氨基酸制劑在能量供應(yīng)充足的情況下，可進入組織細胞，參與蛋白質(zhì)的合成代謝，獲得正氮平衡，并生成酶類、激素、抗體、結(jié)構(gòu)蛋白，促進組織愈合，恢復(fù)正常生理功能，臨床用于改善外科手術(shù)前后病人的營養(yǎng)狀態(tài)，可行周圍靜脈輸注或經(jīng)中心靜脈輸注。如復(fù)方氨基酸注射液（18AA、18AA-I、18AA-II、18AA-III、18AA-IV、18AAV）、小兒復(fù)方氨基酸注射液（18AA-I、18AA-II）等，含有人體所需的大多數(shù)氨基酸，包括必需氨基酸和非必需氨基酸，其生物利用度高，適用于肝、腎功能正常

24、的病人。小兒用氨基酸輸液為靜脈用完全胃腸外營養(yǎng)輸液，能提供足量的必需氨基酸（約占氨基酸總量的40%），同時富含嬰幼兒體內(nèi)不能合成的酪氨酸、胱氨酸（或半胱氨酸）、精氨酸和組氨酸，可為機體提供充足的合成蛋白質(zhì)的基本物質(zhì)，臨床使用能有效地促使小兒血漿氨基酸組成達到健康生長小兒食乳后的水平，糾正由創(chuàng)傷、手術(shù)或消化道疾病引起的負氮平衡，促進傷口愈合，增加體重等。 常見藥品復(fù)方氨基酸膠囊(8-11)成份：本品為復(fù)方制劑，其組分為：8種人體必需氨基酸和11種維生素適應(yīng)癥：用于各種疾病所致的低蛋白血癥的輔助治療，如：慢性肝病、肝硬化或腎病所致的低蛋白血癥；外科術(shù)后或惡性腫瘤所致負氮平衡和低蛋白血癥；補充膳食中

25、的維生素攝入的不足。藥理作用：蛋白質(zhì)是生命的物質(zhì)基礎(chǔ)，氨基酸是合成蛋白質(zhì)的基本單位。氨基酸分必需氨基酸和非必需氨基酸，必需氨基酸是人體自身不能合成，必須由體外提供的氨基酸。必需氨基酸共有8種，即賴氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、蘇氨酸、亮氨酸、異亮氨酸及纈氨酸。必需氨基酸缺乏將導(dǎo)致體內(nèi)蛋白質(zhì)合成障礙。維生素是一類維持機體正常代謝和身體健康必不可少的物質(zhì)，且大部分在人體內(nèi)不能合成或合成量不足。2. 治療型氨基酸制劑肝病適用型氨基酸制劑，如復(fù)方氨基酸注射液（3AA、6AA、20AA）等。肝病氨基酸輸液中富含支鏈氨基酸，能調(diào)節(jié)血漿支鏈氨基酸/芳香族氨基酸的比例。肝臟是機體分解、轉(zhuǎn)化各種氨基酸最重要

26、器官，除支鏈氨基酸外，幾乎所有其他氨基酸均主要在肝內(nèi)進行氧化分解，因此對肝功能不良病人的營養(yǎng)支持方面，氨基酸制劑若選擇不當(dāng)，可導(dǎo)致肝昏迷。目前應(yīng)用的一些肝病適用型氨基酸制劑，主要用于肝硬化、重癥肝炎和肝昏迷的治療，但用量偏大時仍能加重肝昏迷。腎病適用型氨基酸制劑，如復(fù)方氨基酸注射液（9AA）等。腎病氨基酸輸液系由8種必需氨基酸和組氨酸構(gòu)成。在慢性腎衰時，體內(nèi)大多數(shù)必需氨基酸血漿濃度下降，而大多數(shù)非必需氨基酸的血漿濃度正?；蛏?，因此給予必需氨基酸可使下降的必需氨基酸的血漿濃度恢復(fù)。如同時供給足夠能量，可使同化作用加強，蛋白質(zhì)不被作為能源分解利用，不會產(chǎn)生或極少產(chǎn)生氮的終末代謝產(chǎn)物，對減輕尿毒癥

27、十分有利。臨床用于急性和慢性腎功能不全患者的腸道外支持治療；大手術(shù)、外傷或膿毒血癥引起的嚴(yán)重腎功能衰竭；急慢性腎功能衰竭，糾正因腎病引起的必需氨基酸不足。應(yīng)用此類氨基酸輸液的病人應(yīng)給予低蛋白、高熱量飲食。創(chuàng)傷（應(yīng)激）適用型氨基酸制劑，如復(fù)方氨基酸注射液（15AA），富含支鏈氨基酸，適用于手術(shù)前后、嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷和骨折等。 常見藥品復(fù)方氨基酸口服溶液(14AA)成份：本品為復(fù)方制劑，其組分為每瓶含亮氨酸0.688g，異亮氨酸0.563g，纈氨酸0.525g，甘氨酸0.563g，脯氨酸0.500g，丙氨酸0.481g，賴氨酸（HCl）0.476g，精氨酸(堿) 0.375g，絲氨酸0.313g，蘇

28、氨酸0.281g，組氨酸(堿) 0.150g，蛋氨酸0.063g，苯丙氨酸0.063g，色氨酸0.041g。適應(yīng)癥：本品為氨基酸類藥，可改善各種肝病引起的支鏈氨基酸/芳香族氨基酸比例失常，促進血漿中白蛋白的合成，用于病毒性肝炎及其他病因所致慢性肝病及肝硬化的輔助治療。藥理毒理：本品含支鏈氨基酸比例高（占36），含芳香族氨基酸比例低（約占0.02%），可以調(diào)整肝衰竭病人血漿中氨基酸代謝異常，提高支鏈氨基酸/芳氨基酸比值。第三部分 多肽和蛋白質(zhì)類藥物一、多肽和蛋白質(zhì)藥物的特點和分類多肽及蛋白質(zhì)類藥物，主要指用于預(yù)防、治療和診斷的多肽和蛋白質(zhì)類物質(zhì)的生物藥物。多肽作為蛋白質(zhì)水解的中間產(chǎn)物，是-氨基酸

29、以肽鏈連接在一起而形成的化合物，多條多肽鏈按一定的空間結(jié)構(gòu)結(jié)合就構(gòu)成了蛋白質(zhì)，而大分子蛋白質(zhì)也可水解生成多肽。（一）多肽和蛋白質(zhì)類藥物特點1.基本原料簡單易得多肽和蛋白質(zhì)類藥物主要以20種天然氨基酸為基本結(jié)構(gòu)單元依序連接而得，廣泛存在于生命體中。2. 藥效高，副作用低多肽和蛋白質(zhì)類藥物本身是人體內(nèi)源性物質(zhì)或針對生物體內(nèi)調(diào)控因子研發(fā)而得，通過參與、介入、促進或抑制人體內(nèi)或細菌病毒中生理生化過程而發(fā)揮作用，具有副作用低、藥效高、針對性強等優(yōu)點，且不會蓄積于體內(nèi)而引起中毒。3. 用途廣泛，品種繁多多肽和蛋白質(zhì)類藥物是目前醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域中最活躍進展最快的部分，將20種基本氨基酸按不同序列相互連接，可得到

30、品種繁多用于治療各種類型疾病的多肽和蛋白質(zhì)類藥物。眾多新型多肽和蛋白質(zhì)類藥物在治療艾滋病、癌癥、肝炎、糖尿病、慢性疼痛中效果顯著。4. 研發(fā)過程目標(biāo)明確，針對性強借助生命科學(xué)領(lǐng)域取得的大量研究成果，包括對各類疾病發(fā)病機理的揭示，對體內(nèi)各種酶、輔酶、生長代謝調(diào)節(jié)因子的深入認識，可以針對性開展多肽和蛋白質(zhì)類藥物的研發(fā)。（二）多肽類藥物的分類主要的多肽類藥物有以下幾種。1 多肽激素（1） 垂體多肽激素 促皮質(zhì)素（ACTH）、促黑激素（MSH）、脂肪水解激素（LPH）、催產(chǎn)素（OT）、加壓素（AVP）。（2） 下丘腦激素 促甲狀腺激素釋放激素（TRH）、生長素抑制激素（GRIF）、促性腺激素釋放激素（

31、IMRH）。 （3） 甲狀腺激素 甲狀旁腺激素（PTH）、降鈣素（CT）。（4） 胰島激素 胰高血糖素、胰解痙多肽。（5） 胃腸道激素 胃泌素、膽囊收縮素促胰酶素（CCKPZ）、腸泌素、腸血管活性肽（VIP）、抑胃肽（GIP）、緩激肽、P物質(zhì)。（6） 胸腺激素 胸腺素、胸腺肽、胸腺血清因子。2 多肽類細胞生長調(diào)節(jié)因子表皮生長因子（EGF）、轉(zhuǎn)移因子（TF）、心鈉素（ANP）等。3 其他多肽類藥物Exendin-d、齊考諾肽等。4 含有多肽成分的其他生化藥物骨寧、眼生素、血活素、氨肽素、婦血寧、腦氨肽、蜂毒、蛇毒、胚胎素、助應(yīng)素、神經(jīng)營養(yǎng)素、胎盤提取物、花粉提取物、脾水解物、肝水解物、心臟激素等

32、。（3） 蛋白質(zhì)藥物的分類蛋白質(zhì)藥物具體可分為以下幾類：1.蛋白質(zhì)激素（1）垂體蛋白質(zhì)激素，包括生長素（GH）、催乳激素（PRL）、促甲狀腺素（TSH）、促黃體生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）等。（2）促性腺激素，包括人絨毛膜促性腺激素（HCG）、絕經(jīng)尿促性腺激素（HMG）、血清性促性腺激素（SGH）等。（3）胰島素及其他蛋白質(zhì)激素，包括胰島素、胰抗脂肝素、松弛素、尿抑胃素等。2.血漿蛋白質(zhì)主要包括：白蛋白、纖維蛋白溶酶原、血漿纖維結(jié)合蛋白（FN）、免疫丙種球蛋白、抗淋巴細胞免疫球蛋白、Veils病免疫球蛋白、抗-D免疫球蛋白、抗-HBs免疫球蛋白、抗血友病球蛋白、纖維蛋白原、抗凝血酶、抗

33、凝血因子、抗凝血因子等。3. 蛋白質(zhì)類細胞生長調(diào)節(jié)因子主要包括：干擾素、，白細胞介素（IL），神經(jīng)生長因子（NGF），肝細胞生長因子（HGF），血小板衍生的生長因子（PDGF），腫瘤壞死因子（TNF），集落刺激因子（CSF），組織纖溶酶原激活因子（tPA），促紅細胞生成素（EPO），骨發(fā)生蛋白（BMP）等。4.黏蛋白如胃膜素、硫酸糖肽、內(nèi)在因子、血型物質(zhì)A和B等。5.膠原蛋白如明膠、氧化聚合明膠、阿膠、新阿膠、凍干豬皮等。6.堿性蛋白質(zhì)如硫酸魚精蛋白等。7.蛋白酶抑制劑如胰蛋白酶抑制劑、大豆胰蛋白酶抑制劑等。8.植物凝集素如植物血球凝集素（PHA）、刀豆蛋白A等。二、多肽和蛋白質(zhì)類藥物的生產(chǎn)方

34、式多肽及蛋白質(zhì)類藥物主要來源于動物、植物和微生物，多從天然生物材料中，經(jīng)提取、純化等工藝制得。但隨著基因工程技術(shù)的發(fā)展，已有多種多肽和蛋白質(zhì)采用基因工程菌或轉(zhuǎn)基因動植物生產(chǎn)。（一）化學(xué)合成法化學(xué)合成法是把氨基酸按一定的順序排列起來，利用氨基和羧基的脫水形成肽鍵，進而形成我們所需要的結(jié)構(gòu)。1953年，人類化學(xué)合成了具有生物活性的多肽催乳素，1965年，我國又率先合成了蛋白質(zhì)牛胰島素。經(jīng)過半個多世紀(jì)的發(fā)展，目前已采用專門的化學(xué)合成儀，利用多種方式（如液相合成、固相合成、同/液合成相結(jié)合以及片段連接等）進行多肽蛋白質(zhì)類藥物的研制開發(fā)。特別是含有非天然氨基酸的蛋白質(zhì)（如翻譯后修飾蛋白質(zhì)、修飾有探針分子

35、的蛋白質(zhì)等）難以通過生物表達來獲取，必須使用化學(xué)方法來合成。但目前化學(xué)合成法步驟麻煩、成本較高，難以工業(yè)化生產(chǎn)。（二）直接提取法直接提取法是從動物、植物原料中，將多肽或蛋白質(zhì)提取出來，再進行分離純化的過程。該方法是最早使用的方法，也是目前生產(chǎn)多肽蛋白質(zhì)藥物的重要方法。1. 原料多肽蛋白質(zhì)藥物的主要原料是動物臟器，如丘腦、腦垂體、胰腺、甲狀旁腺、甲狀腺、胸腺、胃腸道。原料的種屬、發(fā)育狀態(tài)、生物狀態(tài)等對產(chǎn)品的質(zhì)量、產(chǎn)量和成本都有著重要的影響。2.提取與純化提取的總體要求是最大限度地把有效成分提出來，關(guān)鍵是溶劑的選擇。提取的溶劑隨藥物的性質(zhì)而異，如白蛋白可以用水來提取，為做到重復(fù)性較強，以較稀的緩沖

36、液為宜；胰島素則用50%的乙醇提取。提取一般都在較低溫度下如0左右進行，個別的需適當(dāng)提高溫度，但要注意溫度高會引起變性。純化就是將某種蛋白質(zhì)與其他蛋白質(zhì)雜質(zhì)分離開來。純化方法需利用分離形狀與相對分子質(zhì)量大小、電離性質(zhì)、溶解度及生物功能的專一性差別，使用沉淀、層析、膜分離等多種技術(shù)使蛋白質(zhì)達到藥用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（三）基因工程法基因工程技術(shù)就是將重組對象的目的基因插入載體，拼接后轉(zhuǎn)入新的宿主細胞，構(gòu)建成工程菌(或細胞)，實現(xiàn)遺傳物質(zhì)的重新組合，并使目的基因在工程菌內(nèi)進行復(fù)制和表達的技術(shù)。基因工程技術(shù)是制備多肽和蛋白質(zhì)藥物的重要方法。利用基因工程技術(shù)制備蛋白質(zhì)類藥物的主要程序是：發(fā)現(xiàn)具有藥物作用特性和活

37、性的目的蛋白；分離或合成相關(guān)基因；將該基因?qū)牒线m的載體(質(zhì)粒、病毒等)中并轉(zhuǎn)人宿主細胞；構(gòu)建能表達產(chǎn)生目的蛋白的菌種庫或細胞庫；擴大規(guī)模，應(yīng)用生物反應(yīng)器或發(fā)酵罐或細胞培養(yǎng)制造目的蛋白。目前經(jīng)批準(zhǔn)的重組蛋白類藥物，按照結(jié)構(gòu)可分為三類：與人完全相同的多肽和蛋白質(zhì)。與人密切相關(guān)但不同的多肽和蛋白質(zhì)，在氨基酸序列上或翻譯后修飾上有差異。與人相關(guān)較遠或無關(guān)的多肽和蛋白質(zhì)，如具有調(diào)節(jié)活性，但和已知的人多肽和蛋白質(zhì)沒有同源性的多肽和蛋白質(zhì)、雙功能的融合蛋白、經(jīng)蛋白質(zhì)工程改造和模擬的活性蛋白。三、典型多肽和蛋白質(zhì)類藥物（一）多肽類典型藥物1.降鈣素 降鈣素是由甲狀腺內(nèi)的濾泡旁細胞（C細胞）分泌的一種調(diào)節(jié)血鈣濃度的多肽激素，具有抑制破骨細胞活力，阻止鈣從骨中釋出，降低血鈣的功能。臨床用于骨質(zhì)疏松癥、甲狀旁腺機能亢進、嬰兒維生素D過多癥、成人高血鈣癥、畸形性骨炎等，還用于診斷溶骨性病變、甲狀腺的髓細胞癌和肺癌。最近有報道降鈣素還能抑制胃酸分泌，可治療十二指腸潰瘍。制造降鈣素的原料主要有豬甲狀腺和鮭、鰻的心臟或心包膜等。降鈣素的生產(chǎn)方法主要是提取法