注射制劑變更滅菌工藝的研究思路

1、注射制劑變更滅菌工藝的研究思路蔣煜 1 張豹子 2 化藥藥學(xué)二部摘要： 近期，注射制劑變更滅菌工藝條件的補充申請較為多見。申請人多根據(jù)國食藥監(jiān)注20227 號文發(fā)布的化學(xué)藥品注射制劑和多組分生化藥注射制劑的根本技術(shù)要求，為滿足無 菌保證水平，對注射制劑提高了滅菌條件。由于前期研究缺乏，常導(dǎo)致不批準(zhǔn)的現(xiàn)象出現(xiàn)。 為了更好地提高研發(fā)和評價效率， 本文整理了關(guān)于變更滅菌工藝的研究思路和一些研究中應(yīng) 關(guān)注的問題。關(guān)鍵詞： 注射制劑 變更滅菌工藝 研究思路注射制劑是一類常見劑型， 由于給藥途徑的特殊性， 對其的質(zhì)量要求較高。注射制劑變 更滅菌工藝條件是變更生產(chǎn)工藝中較有代表性的一類， 此類變更可能對藥品

2、平安性、 有效性 和質(zhì)量可控性產(chǎn)生較顯著的影響， 根據(jù)?已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原那么? 的分類 原那么，屬于 III 類變更，需進(jìn)行全面的研究和驗證工作。當(dāng)前， 注射制劑變更滅菌工藝條件的補充申請較為多見。 局部申請人僅關(guān)注了無菌保證 水平是否符合要求，卻無視了提高滅菌條件后，使制劑中各組分，包括原料、輔料，以及包 裝材料都處于更劇烈的溫度條件下， 由此對產(chǎn)品質(zhì)量帶來的影響。 基于質(zhì)量源于設(shè)計的理念， 建議從以下思路進(jìn)行研究：首先關(guān)注產(chǎn)品的立題合理性，特別是某些早期上市， 平安性擔(dān)憂較大、 臨床治療性和用 藥順應(yīng)性，以及劑型規(guī)格設(shè)計等方面不符合國食藥監(jiān)注 20227 號文要求的品種，

3、應(yīng)對其立 題合理性進(jìn)行全面評估。 在立題可行的前提下， 要結(jié)合原料藥的性質(zhì)、 處方中輔料及溶劑的 性質(zhì)、 滅菌工藝的特點， 包裝材料的特性等對產(chǎn)品進(jìn)行詳細(xì)的研究和驗證工作。 質(zhì)量比照研 究中，采用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)為當(dāng)前認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)。在此研究思路下， 我們對此類變更的研究關(guān)注點進(jìn)行了細(xì)化梳理， 供研究者參考。 需要 說明的是，本文所涉及的僅為采用終端滅菌的注射制劑， 暫不涉及采用無菌生產(chǎn)工藝的品種。1、原輔料及處方分析處方是藥物的物質(zhì)根底，也是進(jìn)行研究和評價的根底。變更滅菌工藝時，首先需要考慮是否需調(diào)整處方， 即使處方不發(fā)生變更， 研究者仍需要對處方與滅菌工藝變更的關(guān)聯(lián)進(jìn)行分 析，為變更研究提供根底。

4、1.1 、原料藥的性質(zhì)需要重點關(guān)注與滅菌工藝變更相關(guān)的理化性質(zhì)， 如是否易氧化、 是否易降解、 pH 值等。 需要特別指出的是要充分考慮一些原料藥在溶液狀態(tài)下和固體狀態(tài)下穩(wěn)定性的差異。對于某些需要過量投料的情況， 如復(fù)方氨基酸， 需要對過量投料的必要性以及具體的過 量程度進(jìn)行驗證。1.2 、輔料的性質(zhì)在提高滅菌條件的情況下， 不僅要考慮高溫對藥物的影響， 還應(yīng)該考慮高溫對輔料或者溶劑的影響。如：抗氧劑在提高的滅菌條件下是否穩(wěn)定、是否需要增加抗氧劑的含量、新滅菌條件下 輔料與輔料是否會發(fā)生相互作用等。 某些制劑使用注射用油等作為溶劑， 注射用油是否可耐 受提高的滅菌條件，質(zhì)控要求是否滿足當(dāng)前的技

5、術(shù)要求。1.3 、處方合理性的分析 需要重點關(guān)注處方中輔料種類和用量的合理性。 對于不穩(wěn)定藥物， 一般可在處方中使用 抗氧劑，金屬絡(luò)合劑等輔料，并在生產(chǎn)中采用通氮氣等工藝以降低藥物發(fā)生降解的可能性。 如果處方中使用了增溶劑、助溶劑、抗氧劑，金屬絡(luò)合劑等輔料，應(yīng)對其種類和用量進(jìn) 行篩選， 注意所用的上述輔料用量應(yīng)在平安用量范圍之內(nèi)， 并滿足注射級別要求。 在制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)對抗氧劑等輔料的用量進(jìn)行控制。2、滅菌工藝的優(yōu)選有的申請人無視了藥物的理化性質(zhì)， 未經(jīng)研究和篩選， 對多個不同理化性質(zhì)的產(chǎn)品采用 相同的滅菌條件，這種研究思路過于簡單。注射制劑的滅菌原那么是：既能殺滅微生物， 以保 證用藥的

6、平安性，又要防止藥物降解，以免影響藥效和平安性。溫度高滅菌時間長，容易將 微生物殺滅，但不利于藥物的穩(wěn)定。 因此在選擇滅菌方法時， 必須兼顧產(chǎn)品保證無菌、 藥物 又保持穩(wěn)定這兩個方面。在處方分析的根底上，進(jìn)行具體的滅菌溫度和時間的優(yōu)選。2.1、考察指標(biāo)確實認(rèn)在處方分析的根底上， 確定品種的性質(zhì)， 設(shè)定與品種關(guān)鍵性質(zhì)相關(guān)的指標(biāo)如溶液顏色和 澄清度、有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)譜變化情況、各單個雜質(zhì)含量，總雜質(zhì)含量、 pH 值、含量等； 另外如果采用了抗氧劑和 /或注射用油等輔料或溶劑，還應(yīng)增加可反映輔料或溶劑質(zhì)量變化 的指標(biāo)。2.2 、滅菌工藝條件的比照研究對幾種可供選擇的滅菌條件進(jìn)行優(yōu)選， 結(jié)合品種特性， 以

7、實際的研究結(jié)果證實滅菌工藝條件選擇的合理性。 建議結(jié)合已上市產(chǎn)品的處方工藝以及貯藏條件進(jìn)行研究， 如果上市產(chǎn)品處方工藝中采用了特殊措施的情況， 應(yīng)關(guān)注在研品是否需要采用抗氧劑或其他輔料， 或者采取保護(hù)措施以滿足產(chǎn)品質(zhì)量要求。 反之， 假設(shè)上市產(chǎn)品并未采用上述輔料或工藝， 而在研產(chǎn)品卻需要采用，也應(yīng)考慮其必要性。3、工藝研究與驗證結(jié)合變更情況， 重點對變更所進(jìn)行的研究和驗證工作進(jìn)行評價： 對關(guān)鍵步驟及其工藝參 數(shù)確實定依據(jù)以及合理性進(jìn)行評價， 關(guān)注處方工藝變更前后生產(chǎn)規(guī)模、 主要生產(chǎn)設(shè)備是否發(fā) 生改變。如果配液等工藝未發(fā)生改變，僅變更滅菌工藝， 那么需對滅菌工藝進(jìn)行驗證。如果新 工藝改變了抗氧劑

8、的用量， 并增加了通氮等工藝， 還應(yīng)對這些關(guān)鍵步驟以及工藝參數(shù)進(jìn)行研 究和驗證。目前終端滅菌工藝一般采用過度殺滅法或者殘存概率法。 可參考 SFDA 于 2022 年 1 月10 日發(fā)布的?關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注射制劑和多組分生化藥注射制劑根本技術(shù)要求的通知? 的要求，進(jìn)行相關(guān)無菌驗證工作。對于采用殘存概率滅菌法的產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行微生物污染水平測定、 熱分布和熱穿透試驗以及 微生物挑戰(zhàn)試驗等， 在生產(chǎn)工藝中需要對滅菌前藥液中污染菌負(fù)荷情況進(jìn)行監(jiān)測和控制； 對 于采用過度殺滅滅菌法的產(chǎn)品，需要進(jìn)行熱分布和熱穿透等相關(guān)試驗。熱分布和熱穿透試驗報告一般需包括以下內(nèi)容： 探頭分布情況； 空載條件下最高溫度和 平

9、均溫度、 最低溫度和平均溫度的最大波動數(shù)據(jù)， 冷點的位置和溫度； 滿載條件下最高溫度 和平均溫度、最低溫度和平均溫度的最大波動數(shù)據(jù)，冷點和最低溫度；熱穿透試驗的最大 F0 值、最小 F0 值、平均 F0 值等。常規(guī)情況下，熱分布試驗可采用滅菌柜設(shè)備性能驗證資 料，小水針可不進(jìn)行熱穿透試驗。4、藥品包裝材料容器的考察 需要注意提高的滅菌條件是否對藥物與包裝材料的相容性產(chǎn)生影響。 即使藥包材未發(fā)生 變更，也需要關(guān)注新滅菌條件下，藥品與藥包材的相容性。如偏堿性的藥物采用低硼硅玻璃安瓿包裝， 可能產(chǎn)生脫片等現(xiàn)象， 滅菌條件的變更可能 會促進(jìn)這種現(xiàn)象的發(fā)生； 某些采用塑料包裝的注射制劑， 提高滅菌條件后

10、， 塑料包裝可能無 法耐受新的滅菌工藝。 因此，需要結(jié)合滅菌工藝判斷是否需對藥品與藥包材的相容性做進(jìn)一 步考察。5 、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量研究是產(chǎn)品變更研究的重點， 研究者需要進(jìn)行全面系統(tǒng)的質(zhì)量研究， 不能僅僅以符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求為研究的目的 ,還需要關(guān)注產(chǎn)品質(zhì)量的比照分析。5.1、質(zhì)量比照用參比制劑的選擇參比制劑的選擇應(yīng)首選原研制劑；如果某些制劑上市較早，無法獲得原研產(chǎn)品時， 建議 參考相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原那么， 如化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原那么， 并結(jié)合變更前樣品進(jìn)行質(zhì)量比 照研究。5.2 、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是變更后產(chǎn)品質(zhì)量研究和控制的根底。 在進(jìn)行質(zhì)量比照研究前， 需要關(guān)注該品 種在國內(nèi)外藥

11、典的收錄情況，并對該品種的注冊標(biāo)準(zhǔn)、中國藥典、國外主流藥典進(jìn)行比擬， 同時參照相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原那么， 對現(xiàn)執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否合理進(jìn)行分析， 評估質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否 符合當(dāng)前技術(shù)要求。 某些早期執(zhí)行的注冊標(biāo)準(zhǔn)相對較低， 已經(jīng)無法滿足當(dāng)前的技術(shù)要求， 對 于這種情況，應(yīng)同時提出變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。5.3 、考察指標(biāo)可根據(jù)藥物的性質(zhì)， 注射制劑的特性以及變更滅菌條件的具體情況， 參考符合當(dāng)前技術(shù) 要求的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，選擇適當(dāng)?shù)墓こ套鳛榭疾熘笜?biāo)。 一般情況下，應(yīng)對溶液顏色與澄清度、有 關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)譜變化情況、各單個雜質(zhì)含量，總雜質(zhì)含量、 pH 值、含量等重點工程進(jìn)行 考察。5.4 、質(zhì)量比照研究與參比制劑以已選取的考察

12、指標(biāo)進(jìn)行全面的質(zhì)量比照研究，并對研究的結(jié)果進(jìn)行分析。 重點應(yīng)對雜質(zhì)進(jìn)行比照研究， 首先應(yīng)考慮到工藝變化可能引入新的雜質(zhì)， 需在滅菌工藝變更 后，對方法的適用性進(jìn)行驗證； 然后與參比制劑對雜質(zhì)譜、各單個雜質(zhì)含量，總雜質(zhì)含量等 進(jìn)行比照分析。 具體研究內(nèi)容可以參考雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原那么、 以及中心曾發(fā)布的雜質(zhì)研究 的相關(guān)電子刊物。6、穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察是考察制劑質(zhì)量變化趨勢的一種方法。是變更后產(chǎn)品有效期確定的根底。應(yīng)以文字或者列表的方式與變更前樣品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比擬，要關(guān)注試驗方案設(shè)計的合理性，對關(guān)鍵工程如有關(guān)物質(zhì)、 含量等應(yīng)列出具體檢測數(shù)據(jù)。 如在考察期間新增大于鑒定限的雜質(zhì)，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)研究和分析。如果出現(xiàn)特殊的檢測數(shù)據(jù)變化情況，