乙肝治療藥物市場(chǎng)及其發(fā)展前景（一）

1、乙肝治療藥物市場(chǎng)及其發(fā)展前景國(guó)家發(fā)改委醫(yī)藥工業(yè)信息中心站上海數(shù)圖健康醫(yī)藥科技有限公司2005年 4 月摘 要乙型肝炎，特別是慢性乙肝，已經(jīng)成為全球性的公共健康問(wèn)題。全世界約有20億人感染過(guò)乙型肝炎(HB)病毒，其中慢性乙肝病毒攜帶者超過(guò)3.5億, 在被感染的患者中，約有15%40%將發(fā)展成為肝硬化、肝衰或肝細(xì)胞癌(HCC)。每年有約50萬(wàn)人因乙肝病毒感染而死亡，因此乙肝已成為全球第十大死亡原因。中國(guó)是乙肝的高流行區(qū)。2004年中國(guó)報(bào)告乙肝病例比2003年增加27.5%，已達(dá)91.6萬(wàn)人，占當(dāng)年全部法定報(bào)告?zhèn)魅静】側(cè)藬?shù)的28.8%。據(jù)了解，目前中國(guó)有乙肝病毒攜帶者1.2億，慢性乙肝患者約3000

2、萬(wàn)人，每年死于與乙肝相關(guān)肝病的人數(shù)約為28萬(wàn)。由此可見，中國(guó)乙肝治療藥物市場(chǎng)具有巨大的空間。 本研究報(bào)告主要分四大類（乙肝疫苗、抗病毒藥、免疫調(diào)節(jié)劑和保肝藥）四個(gè)板塊系統(tǒng)介紹了國(guó)內(nèi)外乙肝治療藥物概況、知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況、研發(fā)信息、國(guó)內(nèi)外乙肝藥物市場(chǎng)現(xiàn)狀。市場(chǎng)分析主要涉及16大城市醫(yī)院用藥、特定城市購(gòu)藥狀況、商業(yè)銷售及產(chǎn)能產(chǎn)量幾大方面。雖然說(shuō)乙肝市場(chǎng)具有很好的發(fā)展空間，但我們?cè)诳吹狡浒l(fā)展機(jī)遇的同時(shí)，也要清楚地認(rèn)識(shí)到影響其發(fā)展的市場(chǎng)存在的不足，這樣才能在競(jìng)爭(zhēng)激烈的乙肝戰(zhàn)場(chǎng)上立于不敗之地。本報(bào)告第五大板塊將分三大部分，系統(tǒng)的闡述該市場(chǎng)所面臨的機(jī)遇、影響因素及發(fā)展前景和方向。目 錄第一部分 乙肝及

3、其相關(guān)治療藥物概況1一 乙肝的流行病學(xué)11.1 乙肝感染的傳播11.2 乙肝的流行情況11.3 乙肝的診斷21.3.1 慢性乙肝的診斷31.3.2 慢性乙肝的治療策略3二 乙肝的現(xiàn)行療法32.1 一般保護(hù)措施42.2 保肝化學(xué)合成藥42.3 乙肝疫苗42.4 抗病毒藥物52.5 免疫調(diào)節(jié)劑6三 主要治療藥物及其臨床療效63.1 干擾素（interferon-，IFN-）63.1.1 干擾素作用機(jī)制73.1.2 適應(yīng)證73.1.3 干擾素的臨床療效73.1.4 聯(lián)合用藥73.1.5 不良反應(yīng)83.1.6 聚乙二醇化干擾素83.2 核苷類似物83.2.1 拉米夫定（lamivudine）93.2.

4、2 阿德福韋酯（Adefovir dipivoxil）103.2.3 恩替卡韋（entecavir，Baraclude）123.3 其它藥物133.3.1 胸腺肽（Thymic Peptide）制劑133.3.2 抗乙肝免疫核糖核酸(抗HB-iRNA)143.3.3 豬苓多糖143.3.4 香菇多糖143.3.5卡介苗、卡介苗素、微卡143.4 雞尾酒療法的潛力153.5 百賽諾(雙環(huán)醇片)153.5.1 臨床療效153.5.2 療效比較16四 乙肝治療藥物概況164.1 國(guó)外已上市的治療藥物164.2 國(guó)內(nèi)已上市的治療藥物18第二部分 乙肝治療藥物的知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況18一 知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況181.1

5、 國(guó)內(nèi)知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況181.2 國(guó)外知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況19二 國(guó)內(nèi)行政保護(hù)情況20三 專利保護(hù)品種的公司概述201 葛蘭素史克公司202 百時(shí)美施貴寶公司21四 新藥保護(hù)情況214.1國(guó)內(nèi)新藥證書持有廠商及相關(guān)情況224.2國(guó)內(nèi)乙肝治療藥物進(jìn)口批準(zhǔn)信息22第三部分 乙肝治療藥物的研發(fā)情況23一 乙肝治療藥物的國(guó)外研發(fā)進(jìn)展231.1 乙肝疫苗251.2抗病毒藥物261.3 免疫調(diào)節(jié)劑281.4 肝保護(hù)劑29二 乙肝治療藥物的國(guó)內(nèi)研發(fā)現(xiàn)狀29第四部分 乙肝治療藥物的市場(chǎng)現(xiàn)狀32一 乙肝治療藥物市場(chǎng)現(xiàn)狀32二 乙肝治療藥物的全國(guó)市場(chǎng)情況322.1 國(guó)家基本藥物和醫(yī)?，F(xiàn)狀322.2醫(yī)院用藥狀況332.2.1

6、乙肝疫苗醫(yī)院用藥狀況342.2.2 治療乙肝的抗病毒藥醫(yī)院用藥狀況362.2.3 免疫調(diào)節(jié)劑的醫(yī)院用藥狀況432.2.4 保肝化學(xué)合成藥的醫(yī)院用藥狀況482.3 乙肝治療藥物在全國(guó)特定城市醫(yī)院購(gòu)藥的現(xiàn)狀602.3.1 各城市用藥總體情況602.3.2 主要品種在各城市的用藥情況622.3.3 各類產(chǎn)品及其生產(chǎn)廠家在三城市的市場(chǎng)占有情況64三 乙肝治療藥物的商業(yè)銷售表現(xiàn)723.1 2002年723.2 2003年72四 乙肝治療藥物原料藥及制劑生產(chǎn)情況分析734.1 拉米夫定生產(chǎn)情況分析744.2 乙肝免疫調(diào)節(jié)劑生產(chǎn)情況分析744.2.1 聚肌胞754.2.2 香菇多糖764.2.3 胸腺肽及胸

7、腺因子D76五 國(guó)外乙肝治療藥物的市場(chǎng)現(xiàn)狀785.1 乙肝治療藥物的總體發(fā)展情況及其主要品種的市場(chǎng)地位785.2 國(guó)外主要乙肝治療藥物的銷售情況795.2.1 國(guó)外干擾素的市場(chǎng)分析795.2.2 國(guó)外治療乙肝的抗病毒藥和免疫調(diào)節(jié)劑的市場(chǎng)分析805.2.3 國(guó)外乙肝預(yù)防用疫苗的市場(chǎng)分析815.3 全球原料藥供應(yīng)商名錄匯總82第五部分 乙肝治療藥物的市場(chǎng)分析82一 現(xiàn)階段乙肝治療藥物市場(chǎng)良好的發(fā)展機(jī)遇831.1 我國(guó)醫(yī)藥消費(fèi)空間的擴(kuò)大及醫(yī)療衛(wèi)生體制改革提供的機(jī)會(huì)831.2 乙肝流行率的增大831.3 乙肝診斷率的提高及市場(chǎng)容量的擴(kuò)大831.4 乙肝市場(chǎng)對(duì)有效藥物的需求84二 影響乙肝治療藥物市場(chǎng)發(fā)

8、展的因素842.1 適合HBV疫苗接種的人群的減少842.2 新型藥品的上市搶奪市場(chǎng)份額842.3 利潤(rùn)與生存推動(dòng)下的同行競(jìng)爭(zhēng)842.4 研發(fā)進(jìn)度較慢852.5 信任危機(jī)加重，市場(chǎng)操作艱難852.6 國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局和SFDA的態(tài)度862.7 主要乙肝治療藥物的市場(chǎng)上升空間有限862.7.1 拉米夫定：病毒耐藥及YMDD變異限制其發(fā)展862.7.2 -干擾素：昂貴且不良反應(yīng)多872.7.3 免疫調(diào)節(jié)劑：輔助治療代價(jià)較高872.7.4 抗病毒中藥：作用機(jī)理有待明確87三 乙肝治療藥物市場(chǎng)的發(fā)展前景及方向873.1 干擾素市場(chǎng)的新希望聚乙二醇化干擾素873.2 治療用疫苗的潛力不可小覷883.3 從

9、城市走向農(nóng)村的戰(zhàn)略決策883.4 知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)對(duì)市場(chǎng)的決定意義893.5 產(chǎn)品營(yíng)銷策略的重要性893.6 積極開拓OTC市場(chǎng)893.7 HBV/HIV合并感染治療領(lǐng)域亟待開發(fā)90附表92參考文獻(xiàn)110表格目錄表1-1 現(xiàn)行治療乙型肝炎的抗病毒藥物6表1-2 國(guó)外已上市的乙肝治療和預(yù)防用藥16表2-1 抗病毒用乙肝治療藥物主要品種的中國(guó)基本物質(zhì)專利18表2-2 抗病毒用乙肝治療藥物主要品種的基本物質(zhì)專利保護(hù)情況20表2-3 抗病毒用乙肝治療藥物的國(guó)內(nèi)行政保護(hù)品種20表2-4 拉米夫定國(guó)內(nèi)新藥證書持有廠商及相關(guān)情況22表3-1 國(guó)外乙肝治療藥物研發(fā)進(jìn)程23表3-2 國(guó)外乙肝治療在研藥物作用分類狀況

10、24表3-3 國(guó)外用于乙肝治療的各類在研藥物的研發(fā)進(jìn)程24表3-4 全球疫苗乙肝適應(yīng)證研發(fā)信息25表3-5 全球抗病毒藥物乙肝適應(yīng)證研發(fā)信息26表3-6 全球免疫調(diào)節(jié)劑乙肝適應(yīng)證研發(fā)信息28表3-7 全球免疫調(diào)節(jié)劑乙肝適應(yīng)證研發(fā)信息29表3-8 國(guó)內(nèi)部分阿德福韋酯新藥及進(jìn)口申請(qǐng)企業(yè)名單29表4-1 進(jìn)入國(guó)家基本藥物的乙肝治療用西藥32表4-2 進(jìn)入醫(yī)保的乙肝治療用西藥32表4-3 19982003年乙肝治療相關(guān)藥物的醫(yī)院購(gòu)藥金額33表4-4 19982003年乙肝疫苗醫(yī)院購(gòu)藥情況34表4-5 2003年乙肝疫苗國(guó)內(nèi)典型醫(yī)院購(gòu)藥廠家及其購(gòu)藥信息35表4-6 19982003年抗病毒藥購(gòu)藥大況36

11、表4-7 19982003年拉米夫定醫(yī)院購(gòu)藥大況38表4-8 2003年乙肝疫苗國(guó)內(nèi)典型醫(yī)院購(gòu)藥廠家及其購(gòu)藥信息38表4-9 19982003年干擾素醫(yī)院購(gòu)藥金額狀況39表4-10 19982003年干擾素醫(yī)院購(gòu)藥當(dāng)量狀況40表4-11 2003年干擾素國(guó)內(nèi)典型醫(yī)院購(gòu)藥廠家及其購(gòu)藥信息40表4-12 19982003年免疫調(diào)節(jié)劑醫(yī)院購(gòu)藥情況44表4-13 2003年抗乙肝免疫調(diào)節(jié)劑國(guó)內(nèi)典型醫(yī)院購(gòu)藥廠家及其購(gòu)藥信息45表4-14 19982003年保肝類化學(xué)生化藥的醫(yī)院購(gòu)藥情況(單位：元)49表4-15 2003年保肝類化學(xué)生化藥主要品種國(guó)內(nèi)典型醫(yī)院購(gòu)藥廠家及購(gòu)藥信息51表4-16 2003年三

12、城市用藥總體情況60表4-17 2003年三城市醫(yī)院抗感染藥用藥情況及比重61表4-18 2003年三城市醫(yī)院乙肝治療藥物用藥情況及比重61表4-19 乙肝治療藥物主要品種2003年在三城市醫(yī)院的購(gòu)藥金額62表4-20 2003年乙肝疫苗生產(chǎn)廠家在三城市的市場(chǎng)占有率64表4-21 2003年拉米夫定生產(chǎn)廠家在三城市各自的用藥情況65表4-22 2003年干擾素生產(chǎn)廠家在三城市各自的市場(chǎng)占有率65表4-23 2003年抗乙肝免疫調(diào)節(jié)劑主要品種生產(chǎn)廠家在三城市的市場(chǎng)占有率66表4-24 2003年保肝類化學(xué)生化藥主要品種生產(chǎn)廠家在三城市的市場(chǎng)占有率69表4-25 2002年乙肝治療藥物的商業(yè)銷售情

13、況72表4-26 2003年乙肝治療藥物的商業(yè)銷售情況73表4-29 國(guó)內(nèi)拉米夫定原料藥生產(chǎn)情況74表4-30 近年國(guó)內(nèi)聚肌胞原料藥與制劑產(chǎn)能產(chǎn)量信息75表4-31 近年國(guó)內(nèi)香菇多糖原料藥與制劑產(chǎn)能產(chǎn)量信息76表4-32 近年胸腺因子D制劑產(chǎn)能產(chǎn)量信息78表4-33 20022003年全球暢銷藥400強(qiáng)中干擾素銷售額及排名79表4-34 國(guó)外拉米夫定歷年銷售情況80表4-35 國(guó)外胸腺法新歷年銷售情況80表4-36 國(guó)外乙肝預(yù)防用疫苗歷年銷售情況81表4-37 抗病毒用乙肝治療藥物主要品種的全球原料藥供應(yīng)商82附表1 獲SFDA批準(zhǔn)進(jìn)口的抗病毒類乙肝治療藥物及乙肝疫苗相關(guān)信息92附表2 199

14、82003年國(guó)內(nèi)胸腺肽制劑產(chǎn)能產(chǎn)量信息100附表3 抗病毒用乙肝治療藥物原料藥全球供應(yīng)商名錄106圖目錄圖1-1 乙型肝炎病毒的傳播途徑1圖1-2 慢性乙肝的疾病進(jìn)程2圖1-3 乙型肝炎疫苗的發(fā)展和分類5圖3-1 國(guó)外乙肝預(yù)防和治療藥物研發(fā)進(jìn)程23圖3-2 國(guó)外乙肝預(yù)防和治療在研藥物作用分類24圖3-3 國(guó)外用于乙肝預(yù)防和治療的各類在研藥物研發(fā)進(jìn)程25圖4-1 近年乙肝疫苗在乙肝治療藥物總購(gòu)藥金額中所占比例走勢(shì)34圖4-2 19982003年乙肝疫苗醫(yī)院購(gòu)藥情況34圖4-3 2003年典型城市醫(yī)院乙肝疫苗各廠家競(jìng)爭(zhēng)格局36圖4-4 1998-2003年抗病毒藥購(gòu)藥情況及增長(zhǎng)趨勢(shì)36圖4-5 近

15、年拉米夫定在乙肝治療藥物總購(gòu)藥金額中所占比例走勢(shì)37圖4-6 1998-2003年抗病毒藥及拉米夫定購(gòu)藥金額圖38圖4-7 近年干擾素在乙肝治療藥物總購(gòu)藥金額中所占比例走勢(shì)39圖4-8 1998-2003年干擾素醫(yī)院購(gòu)藥情況40圖4-9 2003年典型城市醫(yī)院干擾素各廠家競(jìng)爭(zhēng)格局42圖4-10 近年免疫調(diào)節(jié)劑在乙肝治療藥物總購(gòu)藥金額中所占比例走勢(shì)43圖4-11 19982003年免疫調(diào)節(jié)劑醫(yī)院購(gòu)藥大況45圖4-12 近年保肝藥在乙肝治療藥物總購(gòu)藥金額中所占比例走勢(shì)48圖4-13 19982003年保肝藥的醫(yī)院購(gòu)藥情況51圖4-16 19982001年全國(guó)聚肌胞注射液產(chǎn)量走勢(shì)圖75圖4-17 1

16、9982003年全國(guó)胸腺肽制劑產(chǎn)量走勢(shì)圖76圖4-18 2003年胸腺肽凍干粉針劑生產(chǎn)廠家份額圖77圖4-19 19982001年全國(guó)胸腺因子D注射液產(chǎn)量走勢(shì)圖78圖4-20 國(guó)外拉米夫定歷年銷售情況80圖4-21 國(guó)外胸腺法新歷年銷售情況81圖4-22 國(guó)外乙肝預(yù)防用疫苗歷年銷售情況82第一部分 乙肝及其相關(guān)治療藥物概況一 乙肝的流行病學(xué)乙型肝炎，特別是慢性乙肝，已經(jīng)成為全球性的公共健康問(wèn)題。全世界約有20億人感染過(guò)乙型肝炎(HB)病毒，其中慢性乙肝病毒攜帶者超過(guò)3.5億, 在被感染的患者中，約有15%40%將發(fā)展成為肝硬化、肝衰或肝細(xì)胞癌(HCC) Lok AS. Chronic hepa

17、titis B. N Engl J Med 2002; 346(22): 1682-1683。每年有約50萬(wàn)人因乙肝病毒感染而死亡，因此乙肝已成為全球第十大死亡原因。中國(guó)是乙肝的高流行區(qū)。據(jù)了解，目前中國(guó)有乙肝病毒攜帶者1.2億，慢性乙肝患者約3000萬(wàn)人，每年死于與乙肝相關(guān)肝病的人數(shù)約為28萬(wàn)。2004年中國(guó)報(bào)告乙肝病例比2003年增加27.5%，已達(dá)91.6萬(wàn)人，占當(dāng)年全部法定報(bào)告?zhèn)魅静】側(cè)藬?shù)的28.8% 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部 。1.1 乙肝感染的傳播乙肝病毒為脫氧核糖核酸（DNA）病毒。病毒有外殼與內(nèi)核，含3種抗原，即存在于外殼的乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）、存在于內(nèi)核的乙型肝炎病

18、毒e抗原（HBeAg）和乙型肝炎病毒核心抗原（HBcAg）。HBsAg和HBeAg可在血液中測(cè)出，HBcAg存在于肝細(xì)胞核內(nèi)，在血中不易測(cè)出。病毒核內(nèi)含雙股DNA（HBV DNA）和DNA多聚酶（HBV DNAP）。電鏡觀察HBV，有3種顆粒，即小球型顆粒和柱狀顆粒（由HBV的外殼組成，含HBsAg）、大球型顆粒（完整的HBV，稱Danl顆?；虻な项w粒）。人對(duì)乙肝病毒普遍易感。我國(guó)的易感人群主要是新生兒及未受乙肝病毒感染的人群。乙肝病毒的傳播必須具備兩個(gè)條件，即傳染源排出含有乙肝病毒的體液和易感者出現(xiàn)皮膚、粘膜的破損。而含乙肝病毒的體液經(jīng)易感者破損的皮膚、粘膜，包括輸血和注射，進(jìn)入易感者體內(nèi)，

19、則會(huì)使之受到感染。乙肝病毒的傳播途徑見圖1-1。乙肝痊愈后可獲得持續(xù)性的特異性免疫。圖1-1 乙型肝炎病毒的傳播途徑1.2 乙肝的流行情況乙肝的分布呈地區(qū)差異：(1) 低流行區(qū)域：乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）流行率為0.2%0.5%，乙型肝炎病毒表面抗體（抗HBs）流行率為4%6%，兒童和新生兒感染較為少見，如北歐、英國(guó)、中歐、北美和澳大利亞等。在低流行地區(qū)，大多數(shù)的乙肝病毒感染是由水平傳播導(dǎo)致的，如：通過(guò)靜脈輸注或未采取保護(hù)措施的性行為 Gust ID. Epidemiology of hepatitis B infection in the Western Pacific and S

20、outh East Asia. Gut 1996; 38(Suppl 2): S18-23。輸注曾是乙肝病毒傳播的最常見途徑，近年來(lái)隨著診斷技術(shù)的改進(jìn)及宣傳力度的加大，已有了很大程度的減少 Schmunis GA, Zicker F, Cruz JR, Cuchi P. Safety of blood supply for infectious diseases in Latin American countries, 1994-1997. Am J Trop Med Hyg 2001; 65(6): 924-930.；(2) 中度流行區(qū)域： HBsAg流行率為2%7%，抗HBs流行率為20%

21、55%，兒童和新生兒感染較為常見，如南歐、東歐、地中海地區(qū)、日本、西亞、南亞、前蘇聯(lián)等。在這些地區(qū)，乙肝病毒通常發(fā)生在圍產(chǎn)期或由水平傳播導(dǎo)致，該區(qū)域如果圍產(chǎn)期或?qū)W齡前兒童感染乙肝病毒則極有可能會(huì)發(fā)展成為慢性乙肝 Chen CJ, Wang LY, Yu MW. Epidemiology of hepatitis B virus infection in the Asia-Pacific region. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15(Suppl.): E3-6.；(3) 高流行區(qū)域：HBsAg流行率為8%20%，抗HBs流行率為70%95%，兒童和新生兒感染極

22、為常見，如東南亞地區(qū)、非洲和我國(guó)。在這些地區(qū)，乙肝最常見的傳播對(duì)象是圍產(chǎn)期或?qū)W齡前兒童。每年有8001600萬(wàn)患者由于污染的針頭而感染上乙肝病毒，因同樣原因感染丙型肝炎病毒和免疫缺陷病毒(HIV)的患者分別為230470萬(wàn)和816萬(wàn) Kane A, Lloyd J, Zaffran M et al. Transmission of hepatitis B, hepatitis C and human immunodeficiency viruses through unsafe injections in the developing world: model-based regional e

23、stimates. Bull World Health Organ 1999; 77(10): 801-807.。乙肝是一種具有慢性攜帶狀態(tài)的傳染病，臨床表現(xiàn)多樣化，容易發(fā)展為慢性肝炎和肝硬化，少數(shù)病例可轉(zhuǎn)變?yōu)樵l(fā)性肝細(xì)胞癌。核前突變HBV感染者易患更為嚴(yán)重的和漸進(jìn)性肝損傷。隨訪研究表明，每年有12%的HBeAg呈陽(yáng)性的慢性乙肝患者會(huì)發(fā)生肝硬化，代償性肝硬化發(fā)展成失代償性肝硬化為5.6%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年約50萬(wàn)人因乙肝病毒感染而死亡，有200萬(wàn)人死于乙型肝炎病毒感染的相關(guān)疾病，乙肝已成為全球第十大死亡原因。圖1-2 慢性乙肝的疾病進(jìn)程 Wong JB, Koff RS, Tine F, Pa

24、uker SG. Cost-effectiveness of interferon-alpha 2b treatment for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Ann Intern Med 1995; 122(9): 664-675.乙肝病毒感染與肝細(xì)胞癌（HCC）的發(fā)生有很大關(guān)系。在乙肝感染高發(fā)的北美阿拉斯加人中，肝細(xì)胞癌是最常見的并發(fā)癥，每1000例患者中有1.9例發(fā)病（其中男性為2.3，女性為1.2）。在美國(guó)，盡管HBV的發(fā)病率降低了，但HCC在過(guò)去的15年內(nèi)其發(fā)病率卻翻了一番，死亡率也增加了41% El-Sera

25、g HB, Mason AC. Rising incidence of hepatocellular carcinoma in the United States. N Engl J Med 1999; 340(10): 745-750。在地方特性較高的亞太區(qū)域，盡管在日本因乙肝感染而導(dǎo)致HCC的發(fā)病率僅為17%，但在韓國(guó)、中國(guó)、新加坡、印度和越南其發(fā)病率卻陡升至80%90% Pokorski RJ, Ohlmer U. Long-term morbidity and mortality in Chinese insurance applicants infected with the hep

26、atitis B virus. J Insur Med 2001; 33(2): 143-164。此外，在乙肝感染高發(fā)的土耳其，HCC的發(fā)病也主要來(lái)源于乙肝 Uzunalimoglu O, Yurdaydin C, Cetinkaya H et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma in Turkey. Dig Dis Sci 2001; 46(5): 1022-1028。1.3 乙肝的診斷目前，我國(guó)攜帶乙肝病毒的人群約有1.2億，且多為慢性攜帶狀態(tài)，也就是說(shuō)，這些人中絕大多數(shù)要終生攜帶病毒，而只有少數(shù)人有望將病毒自然清除。乙肝病毒并不直接

27、引起肝細(xì)胞破壞，而是通過(guò)一種間接機(jī)制，先激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，然后在免疫系統(tǒng)攻擊病毒的同時(shí)引起肝細(xì)胞損害。因此，攜帶乙肝病毒時(shí)是否伴有肝損害，主要取決于機(jī)體的免疫狀況如何。理想的乙肝治療當(dāng)然是將病毒從體內(nèi)徹底清除。沒(méi)有了病毒，肝內(nèi)自然就太平了。因此從理論上講，所有體內(nèi)攜帶有病毒的人都需要治療。遺憾的是，目前世界上沒(méi)有任何一種藥物(包括西藥、中藥等)能夠肯定有效地清除乙肝病毒。1.3.1 慢性乙肝的診斷慢性乙肝，在臨床學(xué)診斷方面，是指急性乙型肝炎病程超過(guò)半年，或原有乙型肝炎或HBsAg攜帶史，本次又因同一病原再次出現(xiàn)肝炎癥狀、體征及肝功能異常者，可以診斷為慢性乙型肝炎。若發(fā)病日期不明或雖無(wú)肝炎病史

28、，但肝組織病理學(xué)檢查符合慢性乙型肝炎，或根據(jù)癥狀、體征、化驗(yàn)及B超檢查綜合分析，亦可做出相應(yīng)診斷。在病原學(xué)診斷方面，指臨床符合慢性肝炎，并有以下任何一項(xiàng)陽(yáng)性（現(xiàn)癥HBV感染標(biāo)志）：(1)血清HBsAg陽(yáng)性和(或)HBeAg陽(yáng)性；(2)血清HBV DNA陽(yáng)性；(3)血清抗-HBc IgM陽(yáng)性；(4)肝內(nèi)HBcAg和(或)HBsAg陽(yáng)性，或HBV-DNA陽(yáng)性。注：HBsAg持續(xù)陽(yáng)性6個(gè)月以上，但無(wú)任何臨床癥狀和體征，肝功能正常者，診斷為慢性HBsAg攜帶者，而不是慢性乙型肝炎 。1.3.2 慢性乙肝的治療策略慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫長(zhǎng)，可持續(xù)3050年，并且多在青壯年時(shí)期發(fā)病。期間可分為免

29、疫耐受期、免疫清除期、殘留期(低復(fù)制或無(wú)復(fù)制期)或終末肝病期。在免疫清除期，機(jī)體免疫系統(tǒng)和病毒反復(fù)相互作用，導(dǎo)致慢性乙型肝炎病情持續(xù)進(jìn)展，因而是亟需接受治療的重要時(shí)期?？挂倚透窝撞《局委熓遣≡委?，也是最根本的治療方法，這已達(dá)成國(guó)際共識(shí)。然而由于病毒、宿主、發(fā)病機(jī)制等諸多尚未闡明的復(fù)雜因素，目前已經(jīng)批準(zhǔn)用于臨床的抗病毒治療藥物有限，療效還未能達(dá)到令人滿意的程度，病人經(jīng)有效的治療后尚有一定比例的復(fù)發(fā)率，治療失敗或復(fù)發(fā)的病人需要經(jīng)過(guò)一個(gè)或多個(gè)周期的再治療。因此，治療慢性乙型肝炎具有可治性、難治性、復(fù)發(fā)性和長(zhǎng)期性的特征。慢性乙肝的治療目的是：(1)抑制病毒復(fù)制，促進(jìn)病毒清除；(2)減輕肝臟炎癥及壞死

30、，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)；(3)阻止或延緩發(fā)展為肝硬化；(4)減少HBV相關(guān)性肝癌的發(fā)生機(jī)率；(5)改善病人的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)病人的生存期；(6)緩解、減輕臨床癥狀。簡(jiǎn)而言之，短期目標(biāo)是力圖減輕肝炎活動(dòng)性、預(yù)防肝功能失代償和促使HBeAg消失、HBV DNA陰轉(zhuǎn)、ALT復(fù)常 同上；長(zhǎng)期治療目標(biāo)是防止肝炎復(fù)發(fā)、預(yù)防進(jìn)展為肝硬化和肝癌、延長(zhǎng)病人的生存期。研究表明，抗病毒療效受到諸多因素的影響，包括選擇有適應(yīng)證的治療對(duì)象，把握恰當(dāng)?shù)闹委煏r(shí)機(jī)，針對(duì)病毒不同變異株和基因型采用適當(dāng)?shù)闹委熕幬锖头桨浮⒕S持足夠的療程等；同時(shí)爭(zhēng)取患者的配合，提高治療依從性也是不可忽視的因素。慢性乙肝病人的康復(fù)，是在抗病毒治療清除病毒的前

31、提下，輔以休息、飲食和綜合性的治療措施。二 乙肝的現(xiàn)行療法慢性乙型肝炎的預(yù)防方法包括：接種乙肝疫苗。慢性乙型肝炎的治療包括：(1)抗病毒治療；(2)免疫調(diào)節(jié)治療；(3)中醫(yī)藥治療；(4)“保肝”藥物對(duì)癥治療；(5)基因治療；(6)心理治療及基礎(chǔ)治療。2.1 一般保護(hù)措施基礎(chǔ)治療是最基本的治療，許多急性乙肝和輕型的慢性乙型肝炎病人，可經(jīng)休息、營(yíng)養(yǎng)而病情緩解。首先應(yīng)給予合理飲食，營(yíng)養(yǎng)支持，禁忌煙酒。生活工作中應(yīng)勞逸結(jié)合，適當(dāng)休息，避免過(guò)度勞累。但在急性乙肝早期肝酶明顯升高或者慢性肝病病變明顯活動(dòng)時(shí)，均應(yīng)臥床休息。慢性乙肝病人或慢性乙肝病毒攜帶者常有種種心理負(fù)擔(dān)，醫(yī)生應(yīng)作耐心的解釋，幫助病人解除心理

32、負(fù)擔(dān)，尤為重要。病人也應(yīng)該樹立準(zhǔn)確的觀點(diǎn)，慢性乙型肝炎并非不治之癥，定期隨訪和經(jīng)過(guò)恰當(dāng)?shù)闹委熆梢苑乐共∏榘l(fā)展甚至治愈疾病。2.2 保肝化學(xué)合成藥輔助和對(duì)癥藥物的治療俗稱“保肝”治療。目前輔助藥物以中成藥為主，數(shù)目眾多效果尚好，極具中國(guó)特色。也有些西藥對(duì)于受損傷的肝細(xì)胞具有促進(jìn)修復(fù)和再生的作用，可使肝內(nèi)的炎癥減輕，臨床有效率在30%70%左右。由此，保肝藥按其作用類型可分為幾大類，有些藥物可能同時(shí)有多方面的作用。包括：· 護(hù)肝藥物：有促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、肌苷、益肝靈（水飛薊素）、維生素類、肝泰樂(lè)等；· 緩解炎癥藥物：有復(fù)方甘草甜素、甘力欣、強(qiáng)力新（強(qiáng)力寧）等；· 降酶藥

33、物：有聯(lián)苯雙酯、五味子、垂盆草等；· 退黃藥物：有門冬氨酸鉀鎂、腺苷蛋氨酸、苯巴比妥等；· 中草藥：有山豆根（肝炎靈）、苦參素等；· 抗纖維化藥物：有干擾素、秋水仙堿等。但是，“保肝”治療在急性肝炎、不適合抗病毒藥物的慢性乙肝和不同基礎(chǔ)疾病的肝功能衰竭患者，常是主要的治療手段。但是對(duì)于慢性乙肝病人，肝臟炎癥緩解后常常仍然存在病毒感染；而且，理論上有某種“護(hù)肝”作用的藥物，經(jīng)吸收代謝后在體內(nèi)未必有同樣作用；且體內(nèi)代謝、轉(zhuǎn)化、解毒過(guò)程極其復(fù)雜，加強(qiáng)或者抑制其中一個(gè)環(huán)節(jié)，亦難以預(yù)知其最終結(jié)果，用藥過(guò)多會(huì)加重肝臟負(fù)擔(dān)。因此，目前尚不存在特別有效的“護(hù)肝”藥物。而“護(hù)肝”治

34、療只是階段性的處理，慢性乙肝治療的關(guān)鍵還在于清除病毒。2.3 乙肝疫苗對(duì)乙肝患者，目前尚無(wú)任何特效藥物治療，對(duì)人群中大量存在的HBsAg慢性攜帶者，亦無(wú)理想的消除措施。乙肝疫苗的問(wèn)世，為乙肝的免疫預(yù)防提供了安全有效的免疫制品。乙肝疫苗在臨床上具有預(yù)防乙肝感染的作用。在尚未感染乙肝之前接種乙肝疫苗，它可促使機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞免疫和體液免疫，以抵御乙肝的攻擊。到目前為止，乙肝疫苗的研制已經(jīng)歷了三代。第一代是血源性乙肝疫苗，于1979年在法國(guó)問(wèn)世。該疫苗系由90%以上丙種球蛋白構(gòu)成的特異性免疫球蛋白。其血源性特征使其存在經(jīng)血源傳播其他病原體的潛在隱患。第二代是基因工程乙肝疫苗，亦稱基因重組乙肝疫苗，系由D

35、NA重組技術(shù)把HB病毒表面抗原基因片斷插入酵母細(xì)胞或哺乳動(dòng)物細(xì)胞的基因中，在體外培養(yǎng)增殖過(guò)程中組裝或分泌出HBsAg，經(jīng)提純后制成。目前有利用重組酵母和哺乳動(dòng)物細(xì)胞生產(chǎn)的兩類乙肝疫苗。重組啤酒酵母乙肝疫苗最早由美國(guó)默克公司研制，l986年經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Recombivax HB。1987年，英國(guó)葛蘭素史克公司（原史克必成公司）亦有同類產(chǎn)品問(wèn)世，商品名為Engerix-B。我國(guó)的重組乙肝疫苗于1995年問(wèn)世。由于其與第一代血源性乙肝疫苗相比更為安全有效，母嬰傳播阻斷率達(dá)90%，且現(xiàn)有資料顯示，接受3針乙肝疫苗全程免疫后，免疫持續(xù)時(shí)間可達(dá)15年以上，現(xiàn)已取代了第一代疫苗。而由大連高

36、新生物制藥有限公司推出的最新一代重組（漢遜酵母）乙肝疫苗已于2004年3月經(jīng)國(guó)家食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)生產(chǎn)。該產(chǎn)品系由重組（漢遜酵母）表達(dá)的乙型肝炎病毒表面抗原經(jīng)純化，加佐劑吸附后制成，用于預(yù)防乙型肝炎。據(jù)介紹，這種重組（漢遜酵母）乙肝疫苗與國(guó)內(nèi)目前使用的乙肝疫苗相比較，具有母嬰傳播阻斷率高、抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率高和抗體水平高的特點(diǎn)。哺乳動(dòng)物細(xì)胞乙肝疫苗最早由現(xiàn)在的法國(guó)賽諾菲-安萬(wàn)特（原巴斯德）公司研制開發(fā)，1989年上市。1991年，中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院病毒學(xué)研究所聯(lián)合中國(guó)長(zhǎng)春生物制品研究所等單位研制成功由中國(guó)地鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)的重組乙肝疫苗。此后，華北制藥集團(tuán)有限責(zé)任公司、北京華爾盾生物技術(shù)有限公司、

37、蘭州生物制品研究所、武漢生物制品研究所和成都生物制品研究所亦先后取得了生產(chǎn)批文。第三代是合成肽乙肝疫苗，該疫苗就是按照預(yù)先確定的HBsAg多肽結(jié)構(gòu)進(jìn)行復(fù)制。由于其具有確定的化學(xué)成分，所以安全性與穩(wěn)定性較好，但合成肽僅含單一或少數(shù)的抗原表位，因此其免疫原性較差，容易出現(xiàn)無(wú)應(yīng)答狀態(tài)。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)乙肝病毒前S基因的研究相當(dāng)活躍。人工合成的前S多肽乙肝疫苗可使血源性和重組乙肝疫苗無(wú)應(yīng)答者產(chǎn)生抗體。在國(guó)內(nèi)，由第三軍醫(yī)大學(xué)全軍免疫學(xué)研究所與重慶佳辰生物工程公司合作研發(fā)的治療用合成肽乙肝疫苗已于2003年11月進(jìn)入臨床研究，該產(chǎn)品是第一個(gè)進(jìn)入我國(guó)臨床的真正意義上的治療性疫苗，作用在于治療乙肝（包括乙肝病

38、毒攜帶者），并避免其復(fù)發(fā)。它也將是我國(guó)第一個(gè)具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的生物制品一類新藥，一旦療效確認(rèn)，不僅將造福于廣大乙肝患者，而且將產(chǎn)生巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。圖1-3 乙型肝炎疫苗的發(fā)展和分類2.4 抗病毒藥物盡管疫苗可以有效的預(yù)防慢性肝炎的發(fā)生，但是一旦感染上肝炎，其治療必然是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程。目前認(rèn)為，乙肝病毒的持續(xù)感染是造成乙肝慢性化的主要原因，且可導(dǎo)致病情發(fā)展、惡化至肝硬化、HBV相關(guān)性肝細(xì)胞癌。因此，抗病毒治療是慢性乙肝治療的關(guān)鍵。至今尚無(wú)一種能迅速、直接清除乙肝病毒的藥物，而最好的抗病毒藥物的療效也僅能達(dá)到50%左右。目前國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界所公認(rèn)的對(duì)治療慢性乙肝有確切療效的抗病毒藥物主要有兩大

39、類：干擾素和核苷類似物。· 干擾素如賽若金（重組人干擾素-1b）、進(jìn)口及國(guó)產(chǎn)干擾素-2b、-2a、組合干擾素、長(zhǎng)效干擾素等。· 核苷類似物如拉米夫定（lamivudine，3TC，賀普?。⒌赂ｍf酯（adefovir dipivoxil）、恩替卡韋（entecavir，Baraclude）等。上述兩類抗病毒藥都可以抑制病毒復(fù)制，使部分病人的HBV DNA和HBeAg陰轉(zhuǎn)，但都不能徹底清除病毒(主要標(biāo)志是不能消除HBsAg，即表抗)。其中干擾素的名氣較大，其HBV DNA陰轉(zhuǎn)率約為60%70%，HBeAg陰轉(zhuǎn)率50%60%，肝功復(fù)常率50%70%。拉米夫定的HBV DNA陰

40、轉(zhuǎn)率90%100%，HBeAg的陰轉(zhuǎn)率13%20%，HBsAg的陰轉(zhuǎn)率在5%以下。表1-1 現(xiàn)行治療乙型肝炎的抗病毒藥物大類小類具體藥物抗病毒藥物免疫治療性賽若金(-1b干擾素)、安達(dá)芬(-2b干擾素)、安福?。?2b干擾素）、貝爾芬（-2a干擾素）、凱因益生（-2a干擾素）、利分能（-2a干擾素）、羅蕘愫（-2a干擾素）、萬(wàn)復(fù)洛（-2a干擾素）、萬(wàn)復(fù)因（-2a干擾素）、辛化諾（-2a干擾素）因特芬(-2a干擾素)、干擾能(-2b干擾素)、英特龍（-2b干擾素）、羅擾素(-2a干擾素)、惠福仁(混合天然干擾素)、干復(fù)津(復(fù)合干擾素) 、尤尼?。?2a干擾素）化學(xué)治療性拉米夫定（賀普?。瘟姿?/p>

41、阿糖腺苷（AMP-ARA）、阿德福韋酯、恩替卡韋2.5 免疫調(diào)節(jié)劑許多臨床現(xiàn)象表明：慢性乙肝的發(fā)展和后果，主要取決于宿主的免疫應(yīng)答，故應(yīng)用一些免疫調(diào)節(jié)藥物，可提高機(jī)體的免疫功能，尤其是對(duì)HBV的特異性免疫，可以識(shí)別和破壞HBV感染的靶細(xì)胞，清除HBV，進(jìn)而阻止或改變疾病的發(fā)展。免疫調(diào)節(jié)藥物包括：· 免疫增強(qiáng)劑，如胸腺肽、胸腺素1等；· 免疫抑制劑，如糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿等；· 重組細(xì)胞因子，如白介素-2、白介素-12、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）等；· 其他如轉(zhuǎn)移因子、特異性免疫核糖核酸等。免疫調(diào)節(jié)藥物須在醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。但慢性乙型肝炎的免

42、疫調(diào)節(jié)劑的治療目前還存在不少問(wèn)題，如人體免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和功能呈網(wǎng)絡(luò)現(xiàn)象，十分錯(cuò)綜復(fù)雜，而慢性乙型肝炎的免疫調(diào)節(jié)和免疫耐受機(jī)制，至今尚未完全闡明。因此，目前免疫調(diào)節(jié)劑在慢性乙型肝炎中的應(yīng)用，還缺乏針對(duì)性，療效還不夠滿意，尚有待進(jìn)一步研究。三 主要治療藥物及其臨床療效3.1 干擾素（interferon-，IFN-） 干擾素（interferon ，IFN-）由白細(xì)胞產(chǎn)生，具有免疫調(diào)節(jié)、抗病毒、抗增殖和抗纖維化作用，它的抗病毒作用是通過(guò)激活干擾素激活基因，編碼產(chǎn)生一系列抗病毒蛋白來(lái)完成的。同時(shí)它還可調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞功能，促進(jìn)巨噬細(xì)胞及NK細(xì)胞活性，促進(jìn)細(xì)胞表面組織相容性抗原的表達(dá)，從而起

43、到調(diào)控免疫應(yīng)答的作用。自1992年IFN-被批準(zhǔn)用于病毒性肝炎治療以來(lái)，迄今全世界已有30多個(gè)國(guó)家應(yīng)用IFN-治療CHB，累計(jì)病例逾萬(wàn)例，其中不乏設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、資料齊全、多中心大樣本的前瞻性研究。目前IFN-已成為國(guó)際公認(rèn)的治療慢性乙肝的首選抗病毒藥物 王智、石曉敏，淺談慢性乙肝綜合治療中的幾種藥物，中華醫(yī)學(xué)雜志，2003，2（7）：17-18。3.1.1 干擾素作用機(jī)制干擾素的作用機(jī)制包括2條途徑：直接抗病毒作用和免疫調(diào)節(jié)作用。干擾素的抗病毒作用主要是通過(guò)干擾素與細(xì)胞膜上的干擾素受體結(jié)合，誘生多種抗病毒蛋白如2,5-寡腺苷酸合成酶(25AS)、MX蛋白、蛋白激酶、磷酸二酯酶等，可以阻礙病毒核酸及

44、蛋白的合成，抑制病毒復(fù)制，主要作用靶位點(diǎn)是HBV DNA。因此，有效病例不僅抑制HBV DNA復(fù)制，同時(shí)還可以抑制病毒蛋白的表達(dá)，表現(xiàn)為HBV及HBeAg均可能轉(zhuǎn)陰。干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用是通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞膜上HLA的表達(dá)，使細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)易于識(shí)別和殺傷HBV感染的靶細(xì)胞。亦能增強(qiáng)免疫活性細(xì)胞如NK細(xì)胞、CTL、K細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等的免疫活性，可以殺傷肝炎病毒感染靶細(xì)胞，調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)乙肝病毒的免疫應(yīng)答，以協(xié)助抗病毒效應(yīng)。 3.1.2 適應(yīng)證干擾素價(jià)格較高，故在決定使用前進(jìn)行療效預(yù)測(cè)是非常重要的。經(jīng)驗(yàn)判斷IFN療效與以下因素有關(guān)：(1)治療前血清ALT水平高于正常25倍左右；(2)血清膽紅素

45、水平<2mg/dl；(3)HBV-DNA（+）；(4)排除肝硬化；(5)感染時(shí)間短于2年；(6)無(wú)重疊其他病毒感染；(7)非母嬰傳播感染等。 對(duì)于失代償性肝硬化、重型病毒性肝炎、接受器官移植病人一般不進(jìn)行IFN抗病毒治療。3.1.3 干擾素的臨床療效干擾素的臨床療效有：抑制病毒復(fù)制，促進(jìn)病毒清除；減輕肝臟炎癥及壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞修復(fù)；阻止或延緩發(fā)展為肝硬化；減少HBV相關(guān)性肝癌的發(fā)生率；改善病人的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期；緩解、減輕臨床癥狀。病毒復(fù)制一旦受到抑制，其作用是持久的。不論是治療或是自發(fā)產(chǎn)生的HBeAg的持久性降低，都與臨床癥狀改善有關(guān)。干擾素治療可使患者HBeAg降低，此作用通常具

46、有長(zhǎng)期持續(xù)性。用干擾素治療慢性乙肝的劑量，國(guó)內(nèi)采用300500萬(wàn)單位，每周3次或隔日1次，肌肉注射，療程46個(gè)月。血清ALT恢復(fù)正常，HBeAg且HBV DNA陰轉(zhuǎn)可達(dá)50%左右。國(guó)外采用5001000萬(wàn)單位，每周3次，皮下注射，療程46個(gè)月。持續(xù)應(yīng)答療效為25%40%。 有文獻(xiàn)報(bào)道，-干擾素治療組HBeAg轉(zhuǎn)陰率45.6%(對(duì)照組9.1%)；HBsAg轉(zhuǎn)陰率7.7%(對(duì)照組1.7%)；治療組可使肝硬化的絕對(duì)累積發(fā)病率減少13%；失代償性肝硬化減少9%；肝癌減少4%。一項(xiàng)在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）監(jiān)督下完成的研究表明，經(jīng)IFN-治療的HBeAg呈陽(yáng)性的病人，HBeAg持續(xù)降低者可達(dá)87%

47、Korenman J, Baker B, Waggoner J et al. Long-term remission of chronic hepatitis B after alpha-interferon therapy. Ann Intern Med 1991; 114(8): 629-634.。然而，IFN-對(duì)HBeAg呈陰性病人的療效卻不盡如人意。在一項(xiàng)為期12個(gè)月的治療中，IFN-雖然對(duì)約50%70% HBeAg呈陰性的病人有效（以ALT水平恢復(fù)正常和HBV DNA的消失作為評(píng)價(jià)依據(jù)），但卻僅有6%24%的患者能保持長(zhǎng)期療效 （1）Manesis EK, Hadziyannis S

48、J. Interferon alpha treatment and retreatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. Gastroenterology 2001; 121(1): 101-109. （2）Oliveri F, Santantonio T, Bellati G et al. Long term response to therapy of chronic anti-HBe-positive hepatitis B is poor independent of type and schedule o

49、f interferon. Am J Gastroenterol 1999; 94(5): 1366-1372.。此外，另一項(xiàng)對(duì)HBeAg呈陰性病人的研究表明，用IFN-治療24個(gè)月后，隨訪期末具有持續(xù)療效的病人僅占33% Lampertico P, Del Ninno E, Manzin A et al. A randomized, controlled trial of a 24-month course of interferon alfa 2b in patients with chronic hepatitis B who had hepatitis B virus DNA with

50、out hepatitis B e antigen in serum. Hepatology 1997; 26(6): 1621-1625.。3.1.4 聯(lián)合用藥單獨(dú)使用IFN對(duì)HBV有肯定的療效，但聯(lián)合用藥比單用療效高。目前采用較多的有IFN加拉米夫定；IFN加利巴韋林(病毒唑)；IFN加單磷酸阿糖腺苷（Ara-A MP）；IFN加胸腺肽等。但無(wú)論哪種聯(lián)合方案，均未能徹底清除HBV。3.1.5 不良反應(yīng)大多數(shù)患者使用IFN-治療可能發(fā)生輕至重度不良反應(yīng)，包括流感樣癥狀(疲勞發(fā)熱及頭痛等)、脫發(fā)、注射部位潰瘍、肌痛、共濟(jì)失調(diào)、外周神經(jīng)病等，此外，還可能出現(xiàn)致死性節(jié)律障礙等心臟功能不良反應(yīng)，誘發(fā)

51、肝臟疾病代償失調(diào)、自身免疫性疾病等。有研究顯示，單用IFN一年后，有15%以上病人出現(xiàn)耐藥性毒株(這些毒株在病毒聚合酶的YMDD處出現(xiàn)變異)。嚴(yán)重的不良反應(yīng)限制IFN-的長(zhǎng)期使用，而需要每周3次進(jìn)行注射的胃腸道外給藥方式也不太方便患者進(jìn)行治療。因此，雖然IFN-對(duì)部分患者是有益的，但對(duì)于慢性乙型肝炎的治療作用有限 Otto S. Lin and Emmet B, Current Treament Strategies For Chronic Hepatitis B And C, Keeffe, Annu. Rev, Med. 2001.52:29-49。不過(guò)，以上缺點(diǎn)大部分可被聚乙二醇化干擾素

52、克服。3.1.6 聚乙二醇化干擾素聚乙二醇化干擾素（pegylated interferon，PEG，派羅欣）最早于2001年9月15日首次在瑞士上市，主要用于丙型肝炎的治療，2003年本品通過(guò)了國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，進(jìn)入了廣闊的中國(guó)市場(chǎng)。2004年，瑞士、中國(guó)臺(tái)灣和泰國(guó)批準(zhǔn)了本品用于乙肝治療的適應(yīng)證。如今，本品該擴(kuò)大性適應(yīng)證預(yù)計(jì)于2005年通過(guò)美國(guó)和歐盟的批準(zhǔn)。在2004年4月14日于德國(guó)柏林召開了歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)年會(huì)上，有關(guān)聚乙二醇化干擾素派羅欣治療病毒性肝炎的臨床及基礎(chǔ)研究引人注目 聚乙二醇化干擾素治療病毒性肝炎新進(jìn)展，。法國(guó)Marcellin等報(bào)告，治療HBeAg陰性的慢性乙型肝炎

53、，派羅欣單藥比單用拉米夫定更有效。537例HBeAg陰性的成年慢性乙肝患者分別接受派羅欣（180g，一周1次）聯(lián)合安慰劑，派羅欣（180ug，一周1次）聯(lián)合拉米夫定（100mg，一日1次），或拉米夫定100mg一日1次，共治療48周，隨訪24周。結(jié)果顯示，派羅欣聯(lián)合安慰劑組和派羅欣聯(lián)合拉米夫定組，其ALT恢復(fù)正常和HBV DNA20000/ml比率顯著高于單用拉米夫定組。在組織學(xué)應(yīng)答（肝臟炎癥指數(shù)改善2分）率方面，派羅欣聯(lián)合安慰劑組為47%，派羅欣聯(lián)合拉米夫定組為37%，單用拉米夫定組為39%。在派羅欣組（無(wú)論是否聯(lián)用拉米夫定）有12例產(chǎn)生HBsAg應(yīng)答，而單用拉米夫定組則無(wú)1例HBsAg應(yīng)答

54、。病毒學(xué)應(yīng)答率方面，派羅欣聯(lián)合安慰劑組為43%，派羅欣聯(lián)合拉米夫定組為44%，單用拉米夫定組為29%。意大利Colombatto等用拉米夫定（A組25例）、派羅欣（180ug，一周1次）聯(lián)合拉米夫定（B組23例）、或派羅欣（180g，一周1次）聯(lián)合安慰劑（C組24例）治療HBeAg陰性和（或）HBeAg陽(yáng)性的CHB患者。結(jié)果顯示，C組的HBV動(dòng)力學(xué)與接受拉米夫定者所見不同。當(dāng)與拉米夫定聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，派羅欣可在早期促進(jìn)HBV DNA清除。3.2 核苷類似物拉米夫定作為第一個(gè)獲批準(zhǔn)的口服抗HBV藥物，其問(wèn)世推動(dòng)了慢性乙型肝炎治療的進(jìn)程姚光弼, 王寶恩, 崔振宇,等.拉米夫定治療慢

55、性乙型肝炎三年療效觀察.中華內(nèi)科雜志,2003,42: 383-387，標(biāo)志著慢性乙型肝炎治療進(jìn)入核苷類似物治療時(shí)代。到目前為止，國(guó)外已批準(zhǔn)用于治療乙肝的核苷類似物只有3個(gè)：拉米夫定、阿德福韋酯和恩替卡韋。核苷類似物抗HBV具有以下共同點(diǎn)：(1)競(jìng)爭(zhēng)HBV多聚酶的三磷酸核苷的結(jié)合部位；(2)導(dǎo)致HBV逆轉(zhuǎn)錄酶、多聚酶的不可逆性失活，迅速抑制病毒DNA逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程；(3)摻入HBV DNA導(dǎo)致鏈合成終止；(4)長(zhǎng)期應(yīng)用可誘發(fā)DNA多聚酶的突變，形成耐藥性；(5)停藥后易復(fù)發(fā)慢性乙型肝炎抗病毒治療中的相關(guān)問(wèn)題，。3.2.1 拉米夫定（lamivudine）拉米夫定（lamivudine，3TC，3硫胞嘧啶核苷）的化學(xué)名為2,3-雙脫氧-3-硫代胞嘧啶(2,3-deoxy-3-thiocytidine)，又稱3TC。本品是一種核苷類似物，主要用于艾滋病和乙肝的治療，最初由英國(guó)BioChem公司（即現(xiàn)在的Shire Pharmaceuticals公司）研制開發(fā)，后授讓給了葛蘭素史克公司，1996年1月，本品首次在美國(guó)上市，自此就一直占據(jù)著世界乙肝治療藥物市場(chǎng)頭把交椅的位置，現(xiàn)如今，其已在世界100多個(gè)國(guó)家上市，其商品名為Epivir/Zeffix等。1999年拉米夫定通過(guò)中國(guó)藥品監(jiān)督管理局（SFDA）的審批上市，進(jìn)入了