他克莫司國內(nèi)首例換臉術(shù)患者的個體化用藥

1、    他克莫司國內(nèi)首例換臉術(shù)患者的個體化用藥            作者：時間：2007-11-22 11:37:00                           

2、60;                           作者：賈艷艷，文愛東，畢琳琳，郭樹忠，韓巖，張旭東【摘要】  目的： 研究他克莫司（FK506）在換臉術(shù)患者體內(nèi)藥動學特征及規(guī)律，并以此為依據(jù)制定個體化給藥方案，確保免疫抑制劑FK506用藥的安全有效. 方法： 口服FK506達穩(wěn)態(tài)后，給藥前和給藥后0.25, 0.5,

3、 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8 和12 h 抽取全血樣品，采用MEIA法進行全血藥物濃度測定，以DAS2.0藥動學軟件程序擬合求算FK506在體內(nèi)藥動學參數(shù)；基于此臨床藥動學特征，結(jié)合該患者臨床療效和不良反應制定合理安全的給藥方案，總結(jié)出適合該患者的治療窗. 結(jié)果： 口服FK506達穩(wěn)態(tài)時，其主要的藥動學參數(shù)：達峰時間Tmax為1.5 h，最大全血濃度Cmax為51.4 ng/mL，消除半衰期T1/2為13.4 h,曲線下面積AUC0-12為600.58 ng/(mL·h)；治療窗谷濃度范圍控制在1520 ng/mL , 活檢檢驗和實驗室檢查結(jié)果顯

4、示FK506的劑量控制在安全的治療窗內(nèi)，移植術(shù)后未出現(xiàn)嚴重的排異反應和明顯的免疫抑制劑的毒副作用. 結(jié)論： FK506治療窗谷濃度范圍1520 ng/mL具有良好的免疫抑制效果，此濃度范圍既可滿足此患者免疫抑制作用，又可減少FK506的毒副作用. 【關(guān)鍵詞】  換臉術(shù)；他克莫司；個體化用藥；藥代動力學0引言2004年全球首例換臉術(shù)1-2在法國取得成功. 我院于2006041材料和方法1.1材料患者，男性，30歲，體質(zhì)量70 kg，面部被熊抓毀損傷約2/3面部組織包括：右眼眼瞼；鼻的全組織，左鼻孔被遮住約1/2；上唇右2/3完全缺損；牙齒及牙齦外漏；右額部可見4 cm 萎縮性瘢痕，右面

5、至下頜可見長約14 cm的不規(guī)則線性萎縮性瘢痕，色略紅；左額部至左上臉可見“工”字形線性萎縮性瘢痕，總長約20 cm，嚴重影響其外觀和功能，需要換臉術(shù)再修復. 患者自愿簽署了同意顏面部復合組合異體移植術(shù)的“知情同意書”（2005102.2FK506的個體化用藥方案該患者術(shù)后4 mo共測定FK506濃度44次，1520 ng/mL為顏面部異體移植后12 wk的合適濃度，既滿足免疫抑制作用，又減少其腎毒性. 以濃度（ng/mL）/劑量（mg/kg）表示FK506口服劑量與濃度的關(guān)系(圖2，3). 將不同時間點給藥劑量和濃度谷值進行統(tǒng)計，探索出合適的給藥劑量，合適的治療窗范圍，為個體化用藥提供依據(jù)（

6、圖4）.圖1FK506全血濃度時間曲線（略）圖2術(shù)后4 mo FK506用量與谷濃度的關(guān)系（略）圖3術(shù)后4 mo FK506的用量及相應谷濃度值（略）圖4術(shù)后4 mo FK506谷濃度/劑量比值的變化趨勢（略）2.3有效性和安全性評價術(shù)后12 d血清細菌培養(yǎng)出現(xiàn)陽性，經(jīng)專家組反復論證后給予左氧氟沙星和萬古霉素及時控制感染的發(fā)生；術(shù)后1 mo被移植面部組織病理活檢：真皮內(nèi)血管周圍有較多以淋巴細胞為主的炎細胞浸潤，皮脂腺和汗腺周圍有少許單核細胞浸潤；免疫組化染色進行淋巴細胞分群（CD3，CD45RO，CD20和CD79a）4輔助診斷，經(jīng)有關(guān)專家會診得出可能有輕度的排斥反應，對FK506的劑量進行調(diào)

7、整. 術(shù)后2，3，4 mo，患者無明顯排斥反應. 用藥期間未見嚴重不良反應.3討論3.1免疫排斥顏面部組織均來源于中胚葉和外胚葉，免疫排斥機制遠較實質(zhì)性同類組織內(nèi)臟復雜的多. 因此顏面部復合組織異體移植必須采用高劑量水平上的聯(lián)合用藥，而高劑量水平的免疫抑制劑聯(lián)合應用給異體顏面部患者可能帶來巨大的風險，故對顏面部復合組織實施個體化用藥，探索出合適的治療窗是決定手術(shù)后患者被移植的顏面部復合組織能否長期存活和功能及時恢復的關(guān)鍵.3.3劑量與濃度的相關(guān)性FK506在該患者體內(nèi)用藥劑量和谷濃度成正相關(guān)，但是相關(guān)性系數(shù)與文獻報道的心臟移植10-11，肝臟移植患者13，小腸移植12相比低3倍左右. 針對此情

8、況，我們進行了濃度與劑量比值的變化趨勢的研究，發(fā)現(xiàn)自術(shù)后1025 d FK506谷濃度/用藥劑量的變化趨勢較大，給與低劑量的FK506,而其體內(nèi)血藥濃度卻出現(xiàn)上升趨勢. 我們對患者用藥情況和相關(guān)情況的病程記錄進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)患者在這階段有腹瀉癥狀，服用了奧美拉唑、法莫替丁、環(huán)丙沙星等藥物；血清細菌培養(yǎng)呈陽性，經(jīng)專家組會診，停環(huán)丙沙星，改用了萬古霉素、左氧氟沙星，癥狀得    到了有效的控制. 據(jù)文獻報道14-17，所用上述藥物可使FK506在體內(nèi)代謝速度減慢，要進行血藥濃度監(jiān)測，及時調(diào)整給藥劑量和間隔.3.4有效性和安全性換臉術(shù)后患者情況良好，實驗室

9、各項檢查指標均在正常范圍內(nèi)，病理檢查報告結(jié)果顯示未出現(xiàn)嚴重的排異反應和免疫抑制劑用量過多引起的不良反應. 免疫抑制劑用量控制在安全有效范圍內(nèi).【參考文獻】  1Devauchelle B, Badet L, Lengele B, et al. First human face allograft: early reportJ.The Lancet, 2006, 36 (9531): 203-209.2Morris PJ, Bradley JA, Doyal L, et al. Facial transplantation: a working party report from th

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