型糖尿病的現(xiàn)代認(rèn)知與SGLT2抑制劑的作用機(jī)制

1、1編輯ppt2型糖尿病的現(xiàn)代認(rèn)知與型糖尿病的現(xiàn)代認(rèn)知與SGLT2抑制劑的作用機(jī)制抑制劑的作用機(jī)制2內(nèi)內(nèi) 容容SGLT2抑制劑：抑制劑：從理論基礎(chǔ)到臨床實(shí)踐從理論基礎(chǔ)到臨床實(shí)踐腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用T2DM病理生理機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)知病理生理機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)知糖尿病流行病學(xué)特點(diǎn)糖尿病流行病學(xué)特點(diǎn)3編輯pptIDF世界地圖世界地圖(第第7版版)：全球糖尿病患病人數(shù)逐年上升全球糖尿病患病人數(shù)逐年上升預(yù)計的預(yù)計的2015和和2040年全球不同地區(qū)糖尿病患者數(shù)量年全球不同地區(qū)糖尿病患者數(shù)量北美和加勒比海北美和加勒比海歐洲歐洲西太平洋西太平洋東南亞東南亞非洲非洲拉丁美洲拉丁美洲中東和北非中東和

2、北非Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015.4編輯ppt糖尿病廣泛流行帶來巨大負(fù)擔(dān)糖尿病廣泛流行帶來巨大負(fù)擔(dān)Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015紀(jì)立農(nóng)等.中國糖尿病雜志, 2014; 22(7): 594-598.每11位成年人中就有1位糖尿病患者近70%的中國T2DM患者HbA1c未達(dá)標(biāo)每6秒就有一位患者因糖尿病死亡全球健康支出有12%用于糖尿病5內(nèi)內(nèi) 容容SGLT2抑制劑：抑制劑：從理論基礎(chǔ)到臨床實(shí)踐從理論基礎(chǔ)到臨床實(shí)踐腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用T2DM病理生理機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)知病理生理機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)

3、知糖尿病流行病學(xué)特點(diǎn)糖尿病流行病學(xué)特點(diǎn)6編輯pptDeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795.高血糖高血糖胰島細(xì)胞胰島素分泌受損胰島素分泌受損胰島細(xì)胞胰高血糖素分泌增多胰高血糖素分泌增多 葡萄糖重吸收增加葡萄糖重吸收增加肝糖生成增多肝糖生成增多神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙腸促胰素反應(yīng)減低腸促胰素反應(yīng)減低脂解作用增強(qiáng)脂解作用增強(qiáng)肌肉組織葡萄糖攝取減少肌肉組織葡萄糖攝取減少糖尿病發(fā)病機(jī)制：糖尿病發(fā)病機(jī)制：“八重奏八重奏”導(dǎo)致高血糖導(dǎo)致高血糖7編輯ppt糖尿病自然病程：糖尿病自然病程： -細(xì)胞功能進(jìn)行性衰退史細(xì)胞功能進(jìn)行性衰退史臨床糖尿病臨床糖尿病糖尿病前期糖尿病前

4、期 高胰島素血癥高胰島素血癥 胰島素抵抗胰島素抵抗 胰島素分泌異常胰島素分泌異常 第一時相分泌消失第一時相分泌消失 各種易感基因各種易感基因相互作用相互作用 環(huán)境因素環(huán)境因素 肥胖肥胖 低體力活動等低體力活動等-細(xì)胞功能(%)糖耐量異常糖耐量異常糖尿病期糖尿病期糖尿病診斷時細(xì)胞功能僅剩50%細(xì)胞功能進(jìn)行性減退，每年約下降4%-12 -10 -8-6-4-20246糖尿病診斷(年) Holman RR,et al. Diabetes Res Clin Pract. 1998 Jul;40 Suppl:S21-5.八重奏八重奏細(xì)胞細(xì)胞8編輯ppt八重奏八重奏細(xì)胞細(xì)胞T2DM患者空腹胰高糖素濃度顯著

5、升高患者空腹胰高糖素濃度顯著升高M(jìn)atsuda M , et al. Metabolism. 2002 Sep;51(9):1111-9.P0.001pg/ml9編輯pptT2DM患者肝糖生成增加患者肝糖生成增加八重奏八重奏肝臟肝臟Sharabi K, et al. Mol Aspects Med. 2015 Nov 5. pii: S0098-2997(15)30005-4. 胰島素抵抗胰島素抵抗胰島素分泌相對不足胰島素分泌相對不足HGP血糖血糖 T2DM前期出現(xiàn)胰島素抵抗，胰島素代償性分泌而維持血糖穩(wěn)態(tài); 進(jìn)展為T2DM時，胰島細(xì)胞不能繼續(xù)增加胰島素分泌，即形成胰島素分泌相對不足，肝糖（H

6、GP）生成增加，最終導(dǎo)致血糖升高10編輯ppt八重奏八重奏肌肌肉肉T2DM患者肌肉組織葡萄糖攝取減少患者肌肉組織葡萄糖攝取減少DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795大腿葡萄糖攝取大腿葡萄糖攝取時間（分）時間（分）對照組對照組全身葡萄糖攝?。╩g/kgmin）對照組11編輯ppt脂肪代謝紊亂是脂肪代謝紊亂是T2DM糖耐量受損的病理機(jī)制糖耐量受損的病理機(jī)制八重奏八重奏脂肪脂肪DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795胰島素抗脂解作用胰島素抗脂解作用血漿中血漿中FFA濃度濃度糖異生糖異生胰島素分泌胰島素分泌受損受損脂肪細(xì)胞脂肪細(xì)胞胰島素

7、抵抗胰島素抵抗胰島素增敏胰島素增敏激素激素，如脂聯(lián)素，如脂聯(lián)素炎癥反應(yīng)炎癥反應(yīng)脂肪存儲能力脂肪存儲能力脂肪細(xì)胞增大脂肪細(xì)胞增大脂肪細(xì)胞對胰島素抗脂解作用的抵抗，使血漿中FFA濃度升高，導(dǎo)致糖異生升高和胰島素抵抗脂肪細(xì)胞增大，使脂肪存儲能力下降，脂肪溢出進(jìn)入肝臟、肌肉、細(xì)胞等部位，誘發(fā)這些部位胰島素抵抗FFA濃度升高和胰島素抵抗導(dǎo)致糖異生升高，胰島素分泌受損、胰島素增敏激素分泌下降，炎癥反應(yīng)升高等，最終導(dǎo)致T2DM糖耐量受損12編輯ppt八重奏八重奏胃腸胃腸腸促胰素腸促胰素GLP-1多重調(diào)節(jié)機(jī)制，降低血糖多重調(diào)節(jié)機(jī)制，降低血糖Baggio LL, et al. Gastroenterology.

8、 2007 May;132(6):2131-57. 心臟保護(hù)作用心臟保護(hù)作用增加心輸出量增加心輸出量心臟心臟腦腦神經(jīng)保護(hù)作用神經(jīng)保護(hù)作用減低食欲減低食欲肝臟肝臟減少肝糖生成減少肝糖生成減慢胃排空減慢胃排空胃胃腸腸胰腺胰腺脂肪組織脂肪組織肌肉肌肉葡萄糖攝取和儲存葡萄糖攝取和儲存胰島素胰島素敏感性敏感性胰島素分泌胰島素分泌胰高糖素分泌胰高糖素分泌胰島素合成胰島素合成細(xì)胞增殖細(xì)胞增殖細(xì)胞凋亡減少細(xì)胞凋亡減少13編輯ppt八重奏八重奏胃腸胃腸T2DM患者患者GLP-1分泌顯著減少分泌顯著減少M(fèi)ean SE; N=54; * T2DM和NGT組的差別p.05Toft-Nielsen M, et al.

9、J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. 該研究為一項(xiàng)隨機(jī)對照研究，研究納入54例2型糖尿病患者，15例糖耐量受損的患者，33例糖耐量正常的對照組受試者。用GLP-1的C末端特異性抗體編碼方法測定，測定的是GLP-1 (7-36)酰胺及其代謝產(chǎn)物 GLP-1 (9-36)酰胺的總和GLP-1(pmol/L)時間時間(min)T2DMNGTIGT14編輯pptMatsuda M, et al. Diabetes. 1999 Sep;48(9):1801-6.八重奏八重奏腦腦葡萄糖攝入一段時間后，下丘腦部分區(qū)域受到抑制葡萄糖攝入一段時間后，下丘腦部分區(qū)

10、域受到抑制葡萄糖攝入時間（分）下丘腦核磁共振成像信號強(qiáng)度體胖者體瘦者 該研究納入10例體胖者和10例體瘦者，在受試者攝入食物后，通過核磁共振成像檢測下丘腦對食物攝入后的反應(yīng) 該研究結(jié)果表明：在葡萄糖攝入后，無論是體胖者或是體瘦者下丘腦都會出現(xiàn)一段時間的抑制效果 研究提示：下丘腦部分區(qū)域在葡萄糖攝入后一段時間內(nèi)受到抑制15內(nèi)內(nèi) 容容SGLT2抑制劑：抑制劑：從理論基礎(chǔ)到臨床實(shí)踐從理論基礎(chǔ)到臨床實(shí)踐腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用T2DM病理生理機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)知病理生理機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)知糖尿病流行病學(xué)特點(diǎn)糖尿病流行病學(xué)特點(diǎn)16腎臟負(fù)責(zé)腎臟負(fù)責(zé)20%-25%糖原異生糖原異生糖原異生糖原異生 2

11、5%-30%*肝糖原分解肝糖原分解 45%-50%*糖原異生糖原異生20%-25%*葡萄糖合成約葡萄糖合成約70g/d*吸收后的狀態(tài)吸收后的狀態(tài)Gerich JE. Diabet Med 2010;27:13642.乳酸乳酸甘油甘油谷氨酸谷氨酸丙氨酸丙氨酸速率，速率，mol (kgmin)0.890.170.360.02比例，比例，%4732623腎臟負(fù)責(zé)腎臟負(fù)責(zé)20%-25%糖原異生，與肝臟糖異生提供葡萄糖等量糖原異生，與肝臟糖異生提供葡萄糖等量八重奏八重奏腎臟腎臟17腎糖閾指血糖逐漸升高時引起糖尿現(xiàn)象時的血糖濃度，正常值為腎糖閾指血糖逐漸升高時引起糖尿現(xiàn)象時的血糖濃度，正常值為8.88mm

12、ol/L(160-190mg/dL)血糖超出腎糖閾，腎葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體飽和導(dǎo)致糖尿血糖超出腎糖閾，腎葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體飽和導(dǎo)致糖尿Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883.08.3mmol/L排泄閾排泄閾13.3飽和閾飽和閾25012葡萄糖的過濾率葡萄糖的過濾率/重吸收重吸收 / 排泄排泄 (mmol/min)3葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運(yùn)值葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運(yùn)值(TmG)開始出現(xiàn)糖尿開始出現(xiàn)糖尿葡萄糖濾過率通常葡萄糖濾過率通常與血糖濃度成正比與血糖濃度成正比過濾的葡萄糖

13、過濾的葡萄糖沒有排泄沒有排泄排泄的葡萄糖排泄的葡萄糖重吸收的葡萄糖重吸收的葡萄糖斜偏斜偏血糖血糖0149.6mg/dL239.6450.5腎臟葡萄糖最大重吸收量取決于腎糖閾腎臟葡萄糖最大重吸收量取決于腎糖閾八重奏八重奏腎臟腎臟182型糖尿病患者腎糖閾和型糖尿病患者腎糖閾和TmG均升高均升高2型糖尿病患者型糖尿病患者葡萄糖重吸收率葡萄糖重吸收率(mg/dL)血糖血糖 (mmol/L)健康受試者健康受試者閾值閾值斜偏斜偏TmG =317血糖血糖 (mmol/L)葡萄糖重吸收率葡萄糖重吸收率(mg/dL)閾值閾值TmG =420腎糖閾：腎糖閾：2型糖尿病患者較健康受試者升高型糖尿病患者較健康受試者升

14、高15%葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運(yùn)值（葡萄糖的最大轉(zhuǎn)運(yùn)值（TmG ）：）：2型糖尿病患者較健康受試者升高型糖尿病患者較健康受試者升高32%* P0.001 Defronzo RA , et al. Diabetes Care. 2013; 36(10):3169-76.細(xì)實(shí)線：葡萄糖濾過率粗實(shí)線：預(yù)測的重吸收率虛橫線：TmG的幾何平均數(shù)圓圈：實(shí)際重吸收率八重奏八重奏腎臟腎臟19腎糖閾升高導(dǎo)致葡萄糖重吸收增加，可引起高血糖腎糖閾升高導(dǎo)致葡萄糖重吸收增加，可引起高血糖 腎糖閾升高葡萄糖重吸收和再循環(huán)增加，引起高血糖腎糖閾升高葡萄糖重吸收和再循環(huán)增加，引起高血糖 Chao EC, et al. Nat Rev

15、 Drug Discov 2010;9:551-559;Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:13642; Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:78290.血糖經(jīng)腎臟濾過全部循環(huán)的葡萄糖血糖經(jīng)腎臟濾過全部循環(huán)的葡萄糖高于腎糖閾時高于腎糖閾時, 葡萄糖從尿中排除葡萄糖從尿中排除葡萄糖濾過葡萄糖濾過葡萄糖重吸收和再循環(huán)增加葡萄糖重吸收和再循環(huán)增加腎糖閾升高腎糖閾升高高血糖高血糖血管血管八重奏八重奏腎臟腎臟20編輯ppt高血糖

16、高血糖胰島細(xì)胞胰島細(xì)胞二甲雙胍二甲雙胍噻唑烷二酮類藥物噻唑烷二酮類藥物抑制葡萄糖的生成抑制葡萄糖的生成AGI延緩碳水化合物吸收延緩碳水化合物吸收腸促胰島素腸促胰島素DPP-4 抑制劑抑制劑 胰島素分泌胰島素分泌 胰高血糖素分泌胰高血糖素分泌磺脲類藥物磺脲類藥物刺激胰島素分泌刺激胰島素分泌二甲雙胍二甲雙胍噻唑烷二酮類藥物噻唑烷二酮類藥物 葡萄糖代謝葡萄糖代謝GLP-1 RA促進(jìn)飽感、降低食欲促進(jìn)飽感、降低食欲二甲雙胍二甲雙胍 外周組織葡萄外周組織葡萄糖處置糖處置目前常用降糖藥作用于其他七種靶器官，目前常用降糖藥作用于其他七種靶器官，唯獨(dú)缺少腎臟通路唯獨(dú)缺少腎臟通路DeFronzo RA. Dia

17、betes 2009;58:77379521內(nèi)內(nèi) 容容SGLT2抑制劑：抑制劑：從理論基礎(chǔ)到臨床實(shí)踐從理論基礎(chǔ)到臨床實(shí)踐腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用腎臟在血糖調(diào)節(jié)中的作用T2DM病理生理機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)知病理生理機(jī)制的現(xiàn)代認(rèn)知糖尿病流行病學(xué)特點(diǎn)糖尿病流行病學(xué)特點(diǎn)22SGLT2抑制劑研發(fā)歷程抑制劑研發(fā)歷程23根皮苷根皮苷-SGLT抑制劑抑制劑(Phlorizin)n 提取自蘋果樹根提取自蘋果樹根 ,樹皮和果皮樹皮和果皮(1835)n 同時抑制同時抑制SGLT1 和和 SGLT2n 可引起尿可引起尿糖糖(1865)n 報導(dǎo)可治療糖尿病報導(dǎo)可治療糖尿病患者（患者（1899）n 作為降糖藥物研發(fā)作為降糖藥物研發(fā)

18、 (1987)Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Rev 200521:318.24SGLT2主要位于腎臟，在葡萄糖重吸收中起主要作用主要位于腎臟，在葡萄糖重吸收中起主要作用轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要作用部位主要作用部位功能功能SGLT1小腸、心臟、氣管和腎臟近段小管（S3段）通過小腸刷狀緣和腎臟近曲小管的鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖和半乳糖SGLT2腎臟（近端小管腎臟（近端小管S1和和S2段）段） 在腎臟近曲小管的在腎臟近曲小管的S1段的共轉(zhuǎn)段的共轉(zhuǎn)運(yùn)鈉和葡萄糖運(yùn)鈉和葡萄糖SGLT3小腸、子宮、肺、甲狀腺、睪丸轉(zhuǎn)運(yùn)鈉（不轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖）SGLT4小腸、腎臟、

19、肝臟、胃和肺轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖和甘露糖SGLT5腎皮質(zhì) 未知SGLT6脊髓、腎臟、大腦和小腸轉(zhuǎn)運(yùn)肌醇和葡萄糖Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:67181. Charles SH, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2010. 25腎臟通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)，每日濾過和重吸收腎臟通過主動轉(zhuǎn)運(yùn)，每日濾過和重吸收180g葡萄糖葡萄糖Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F108; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S2735Brown GK. J I

20、nherit Metab Dis 2000;23:237246.特定葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體特定葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT) 負(fù)責(zé)腎臟的重吸收負(fù)責(zé)腎臟的重吸收SGLT110%近端小管近端小管S1腎小球腎小球遠(yuǎn)端小管遠(yuǎn)端小管亨利袢亨利袢集合管集合管葡萄糖濾過葡萄糖濾過葡萄糖重吸收葡萄糖重吸收S310% 的葡萄糖是從的葡萄糖是從S3段重吸收段重吸收90% 的葡萄糖是從的葡萄糖是從 S1/S2 段重吸收段重吸收S2最小化葡萄糖排泄最小化葡萄糖排泄SGLT290%腎臟是葡萄糖濾過和重吸收最重要的一環(huán)腎臟是葡萄糖濾過和重吸收最重要的一環(huán)26從根皮苷到達(dá)格列凈：從基礎(chǔ)到臨床治療的飛躍從根皮苷到達(dá)格列凈：從基礎(chǔ)到臨床治療的

21、飛躍縮短間隔縮短間隔替換為親脂性基團(tuán)替換為親脂性基團(tuán)移除羥基從而增加親脂性移除羥基從而增加親脂性根皮苷根皮苷舍格列凈舍格列凈-A達(dá)格列凈達(dá)格列凈改變連接位置改變連接位置替換為一種親脂性小基團(tuán)替換為一種親脂性小基團(tuán)除去插入的基團(tuán)除去插入的基團(tuán)Han S, et al. Diabetes 2008;57:17231729與與SGLT1相比，相比，達(dá)格列凈對達(dá)格列凈對SGLT2的選擇性為的選擇性為1200倍倍口服生物利用度好，不受進(jìn)食影響口服生物利用度好，不受進(jìn)食影響半衰期半衰期17小時，可一天一次給藥小時，可一天一次給藥 27編輯pptSGLT-2抑制劑作用機(jī)制示意圖抑制劑作用機(jī)制示意圖葡萄糖重吸

22、收葡萄糖重吸收腎小球腎小球近端小管近端小管血糖正常者血糖正常者減少減少葡萄糖重吸收葡萄糖重吸收腎小球腎小球近端小管近端小管使用使用SGLT2的血糖正常者的血糖正常者GlucoseSGLT1SGLT2 InhibitorSGLT2GlucoseSGLT1SGLT2 SGLT2 抑制劑通過腎臟排泄來降低血糖28編輯pptSGLT-2 抑制劑可以降低糖尿病患者的腎糖閾抑制劑可以降低糖尿病患者的腎糖閾Farber SJ et al. J Clin Invest 1951 30(2) 125-29; Morgensen CE. Scand J Clin Lab Invest 1971; 28:101-0

23、9; Silverman M, Turner RJ. Handbook of Physiology. In: Windhager EE, ed. Oxford University Press; 1992:2017-38; Cersosimo E et al. Diabetes 2000;49:1186-93; DeFronzo RA et al. Endocrine Practice 2008 14(6): 782-90. 糖尿病患者的閾值糖尿病患者的閾值29編輯ppt達(dá)格列凈可以降低糖尿病患者腎臟的達(dá)格列凈可以降低糖尿病患者腎臟的TmG值值DeFronzo RA,et al. Diabet

24、es Care. 2013 Oct;36(10):3169-76. 糖尿病患者腎臟葡萄糖最大重吸收值顯著升高糖尿病患者腎臟葡萄糖最大重吸收值顯著升高2型糖尿病患者健康對照組基線 達(dá)格列凈 基線 達(dá)格列凈TmG: 最大重吸收率TmG(mg/min)30編輯ppt腎臟排糖：安全性研究探討腎臟排糖：安全性研究探討SGLT2抑制劑的其它安全性抑制劑的其它安全性 泌尿系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)感染泌尿系統(tǒng)及生殖系統(tǒng)感染 SGLT2抑制劑的腎臟安全性抑制劑的腎臟安全性SGLT2抑制劑對腎臟的直接作用抑制劑對腎臟的直接作用 管球反饋管球反饋 近曲小管內(nèi)鈉和糖毒性近曲小管內(nèi)鈉和糖毒性31編輯pptCherney DZ，C

25、irculation. 2014 Feb 4;129(5):587-97. 正常生理狀態(tài)正常生理狀態(tài)致密斑致密斑管球反饋正常管球反饋正常腎小球?yàn)V過腎小球?yàn)V過率正常率正常鈉離子鈉離子/葡萄葡萄糖重吸收糖重吸收管球反饋受損管球反饋受損管球反饋恢復(fù)管球反饋恢復(fù)腎小球?yàn)V腎小球?yàn)V過率升高過率升高鈉離子鈉離子/葡萄葡萄糖重吸收糖重吸收增加增加糖尿糖尿近曲小管中抑近曲小管中抑制制SGLT2致密斑細(xì)胞內(nèi)致密斑細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)鈉離子濃轉(zhuǎn)運(yùn)鈉離子濃度降低度降低致密斑細(xì)胞內(nèi)致密斑細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)鈉離子濃轉(zhuǎn)運(yùn)鈉離子濃度增加度增加腎小球?yàn)V腎小球?yàn)V過過率正?；收；肭蛐尤肭蛐用}血管收脈血管收縮縮入球小動脈入球小動脈血管舒張血管舒張入球小動入球小動脈血管正脈血管正常常糖尿病腎病早期階段糖尿病腎病早期階段發(fā)生超過濾發(fā)生超過濾SGLT2通過管球反饋通過管球反饋減少超過濾減少超過濾SGLT2SGLT2正常人、正常人、2型糖尿病患者和抑制型糖尿病患者和抑制SGLT