重癥哮喘和激素治療進展

1、重癥哮喘和激素治療進展亞太地區(qū)哮喘現(xiàn)狀研究調查亞太地區(qū)哮喘現(xiàn)狀研究調查（AIRIAPAIRIAP） 調查目的：對哮喘患者對疾病的認知程度，態(tài)度，調查目的：對哮喘患者對疾病的認知程度，態(tài)度，行為等進行調查。行為等進行調查。 參加參加 國家：中國、香港、臺灣、韓國、馬來西亞、菲國家：中國、香港、臺灣、韓國、馬來西亞、菲律賓、新加坡和越南。共抽取律賓、新加坡和越南。共抽取108108，000000個家庭。個家庭。 中國在北京、上海、廣州進行，隨機抽取中國在北京、上海、廣州進行，隨機抽取2699926999個個家庭，共有家庭，共有400400戶哮喘家庭接受調查。戶哮喘家庭接受調查。關關 鍵鍵 發(fā)發(fā) 現(xiàn)

2、現(xiàn) 之之 一一 我國哮喘患者對自身病情的認知與他們實際的癥狀尚有較大的距離9%9%5%5%55%55%13%13%16%16%2%2%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%ChinaEvery nightMore than once a weekOnce a weekLess than once a weekNot in past 4 weeksNaGINA GINA 診治指南診治指南無睡眠障礙無睡眠障礙 中國的調查發(fā)現(xiàn)中國的調查發(fā)現(xiàn) 43% 43% 的哮喘患者有睡眠障礙的哮喘患者有睡眠障礙 27% 27% 至少每周一次至少每周一次過去過去4 4 周出現(xiàn)睡眠障礙周出

3、現(xiàn)睡眠障礙Have Lost Work/School Days in the Past Year Due to Asthma20%25%0%5%10%15%20%25%30%35%40%ChinaAdultsChildrenGINA GINA 診治指南診治指南沒有誤工和誤學沒有誤工和誤學中國的調查發(fā)現(xiàn)中國的調查發(fā)現(xiàn)25%(20%)25%(20%)在過去一年出現(xiàn)誤工和誤學在過去一年出現(xiàn)誤工和誤學42%38%16%4%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%ChinaNeverNot in past yearIn past yearEvery visitNo肺功能檢查的頻

4、率肺功能檢查的頻率GINA GINA 診治指南診治指南肺功能正常或接近正常肺功能正?；蚪咏Ｖ袊恼{查發(fā)現(xiàn)中國的調查發(fā)現(xiàn)超過超過 42% 42% 的患者的患者從來沒有作過肺功能檢查從來沒有作過肺功能檢查關關 鍵鍵 發(fā)發(fā) 現(xiàn)現(xiàn) 之之 二二 預防性治療是哮喘防治的關鍵所在，而吸預防性治療是哮喘防治的關鍵所在，而吸入皮質激素是最有效的預防性治療手段。入皮質激素是最有效的預防性治療手段。 中國哮喘患者使用吸入皮質激素治療哮喘中國哮喘患者使用吸入皮質激素治療哮喘 的比率非常之低。的比率非常之低。目前美國使用吸入皮質激素患者的比率目前美國使用吸入皮質激素患者的比率 在美國，在美國，8686的中度哮喘患者

5、長期的中度哮喘患者長期吸入皮質激素吸入皮質激素目前中國使用吸入皮質激素患者的比率目前中國使用吸入皮質激素患者的比率9%9%6%6%14%14%0.20%0.20%10%10%6%6%15%15%8%8%10%10%0%0%4%4%8%8%12%12%16%16%亞太亞太中國中國香港香港韓國韓國馬來西亞馬來西亞菲律賓菲律賓新加坡新加坡臺灣臺灣越南越南醫(yī)生為哮喘患者制定的長期治療計劃醫(yī)生為哮喘患者制定的長期治療計劃18%18%15%15%16%16%17%17%15%15%24%24%15%15%15%15%34%34%0%0%5%5%10%10%15%15%20%20%25%25%30%30%3

6、5%35%亞太中國香港韓國馬來西亞菲律賓新加坡臺灣越南GINAGINA 治療綱領治療綱領 亞太地區(qū)哮喘現(xiàn)狀研究結果亞太地區(qū)哮喘現(xiàn)狀研究結果 不影響睡眠不影響睡眠 高達高達 2727% % 的哮喘患者至少每周有一次影的哮喘患者至少每周有一次影響睡眠響睡眠 不因病耽誤學習或工作不因病耽誤學習或工作 去年去年(22(22% )% )的成年患者誤工，的成年患者誤工，4949的兒童的兒童患者耽誤患者耽誤 了了 學學 習習 無需無需( (或很少需要或很少需要) )醫(yī)院急診或住院醫(yī)院急診或住院 3333% % 的患者于去年在醫(yī)院接受急診的患者于去年在醫(yī)院接受急診 其中其中 1515% % 的患者在去年住院的

7、患者在去年住院 維持正常活動水平維持正?；顒铀?在過去的四周中，大約十分之七在過去的四周中，大約十分之七(68(68% )% )的的患者在進行體力活動時有過哮喘癥狀患者在進行體力活動時有過哮喘癥狀 其中其中 4545% % 的患者感到哮喘限制了他們的的患者感到哮喘限制了他們的活活 動動 肺功能正?；蚪咏７喂δ苷；蚪咏?4242% % 以上的患者從未進行過肺功能測試以上的患者從未進行過肺功能測試 我國哮喘診治現(xiàn)狀調查我國哮喘診治現(xiàn)狀調查 重癥哮喘的基本概念重癥哮喘的基本概念 哮喘的糖皮質激素治療哮喘的糖皮質激素治療 甲強龍治療中重度哮喘的臨床研究甲強龍治療中重度哮喘的臨床研究 哮喘是

8、一種氣道慢性炎癥的疾患，其中哮喘是一種氣道慢性炎癥的疾患，其中許多細胞和細胞組分起到重要作用，并伴有許多細胞和細胞組分起到重要作用，并伴有氣道反應性的增加。由此而導致反復發(fā)作的氣道反應性的增加。由此而導致反復發(fā)作的喘鳴、呼吸困難、胸悶和咳嗽，特別是夜間喘鳴、呼吸困難、胸悶和咳嗽，特別是夜間和清晨出現(xiàn)，這些癥狀常伴有廣泛的但可變和清晨出現(xiàn)，這些癥狀常伴有廣泛的但可變的氣道阻塞，此種阻塞可以自行或經(jīng)治療后的氣道阻塞，此種阻塞可以自行或經(jīng)治療后緩解。緩解。 GINA GINA 文件文件20012001年年7 7月月 IL-3, IL-5GM-CSFTh-2損傷損傷炎癥炎癥IL-4,IL-13IL-9

9、, IL-4IL-3環(huán)環(huán) 境境樹突狀細胞樹突狀細胞嗜酸性粒細胞嗜酸性粒細胞肥大細胞肥大細胞嗜堿性粒細胞嗜堿性粒細胞平滑肌平滑肌神經(jīng)神經(jīng)血管血管成纖維母細胞成纖維母細胞蛋白水蛋白水解酶解酶污染污染 酶酶 病毒病毒粘液粘液重建重建高反應性高反應性氣道狹窄氣道狹窄癥狀癥狀介質介質白三烯白三烯 組織胺組織胺PGs PGs 酶酶癥狀癥狀肺功能受損肺功能受損氣道高反應性氣道高反應性 氣道阻塞氣道阻塞氣道炎癥氣道炎癥（粘液分泌（粘液分泌 水腫水腫 血漿滲出）血漿滲出）引起慢性氣道炎癥的危險因素引起慢性氣道炎癥的危險因素哮喘發(fā)病金字塔重癥哮喘重癥哮喘severe asthma 重度持續(xù)哮喘重度持續(xù)哮喘 哮喘重

10、度、嚴重發(fā)作哮喘重度、嚴重發(fā)作 脆性哮喘（脆性哮喘（brittle asthma）重度持續(xù)性哮喘重度持續(xù)性哮喘 癥狀持續(xù)存在，夜間頻繁發(fā)作癥狀持續(xù)存在，夜間頻繁發(fā)作 頻繁使用短效頻繁使用短效2 2激動劑激動劑 日常生活嚴重受限日常生活嚴重受限 一般治療效果不佳一般治療效果不佳 持續(xù)氣流受限和持續(xù)氣流受限和/ /或血氣異常或血氣異常 頻繁加重或使用全身激素頻繁加重或使用全身激素 頻繁急診治療頻繁急診治療 FEVFEV1 1，PEF60%PEF30%30%病理改變病理改變 BALBAL中性粒細胞為主炎癥，支氣管粘膜及經(jīng)支氣管肺活中性粒細胞為主炎癥，支氣管粘膜及經(jīng)支氣管肺活檢見少量嗜酸細胞和淋巴細胞

11、。檢見少量嗜酸細胞和淋巴細胞。 Wenzel et al Wenzel et al AJRCCM 1999AJRCCM 1999，20002000 哮喘持續(xù)狀態(tài)：哮喘持續(xù)狀態(tài)：BALBAL中性粒細胞為主炎癥，中性粒細胞為主炎癥，IL-8IL-8水平水平增高。增高。 Lamblin et Lamblin et alal，AJRCCM 1998AJRCCM 1998 與輕癥哮喘相似，但更為嚴重（支氣管粘膜活檢嗜酸與輕癥哮喘相似，但更為嚴重（支氣管粘膜活檢嗜酸細胞及活化的細胞及活化的T-T-淋巴細胞增高）淋巴細胞增高） Vrught et alVrught et al，JACI 1996JACI 1

12、996重度、嚴重度哮喘急性發(fā)作重度、嚴重度哮喘急性發(fā)作 哮喘呈暴發(fā)性發(fā)作，從哮喘發(fā)作后短時間即進入危重哮喘呈暴發(fā)性發(fā)作，從哮喘發(fā)作后短時間即進入危重狀態(tài)，臨床上難以處理，也稱難治性急性重癥哮喘狀態(tài)，臨床上難以處理，也稱難治性急性重癥哮喘（severe acute intractable asthmasevere acute intractable asthma） 急性氣道阻塞和急性氣道阻塞和/ /或血氣異?；蜓獨猱惓?過度使用短效過度使用短效2 2激動劑激動劑 需全身應用糖皮質激素需全身應用糖皮質激素 需急診治療需急診治療病理改變病理改變 急性起病的致死性哮喘：中性粒細胞浸急性起病的致死性哮喘

13、：中性粒細胞浸潤為主。潤為主。 Sur et al Sur et al，Am Rev Am Rev Respir Dis 1993Respir Dis 1993 慢性起病的致死性哮喘：嗜酸性粒細胞慢性起病的致死性哮喘：嗜酸性粒細胞浸潤為主。浸潤為主。 Carroll et alCarroll et al，ERJ 1996ERJ 1996難治性哮喘診斷標準難治性哮喘診斷標準主要標準：主要標準：為使哮喘控制到輕中度水平為使哮喘控制到輕中度水平需不間斷或基本不間斷（需不間斷或基本不間斷（1 1年中超過年中超過50%50%的時間）使用口服糖皮質激素；的時間）使用口服糖皮質激素；需要大劑量吸入糖皮質激素

14、需要大劑量吸入糖皮質激素 次要標準：次要標準：除吸入糖皮質激素外，每天需要支氣管擴張藥，如長效除吸入糖皮質激素外，每天需要支氣管擴張藥，如長效2 2受體激動劑、茶堿或白受體激動劑、茶堿或白三烯拮抗劑；三烯拮抗劑；需要每天或幾乎每天使用短效需要每天或幾乎每天使用短效2 2受體激動劑控制哮喘癥狀；受體激動劑控制哮喘癥狀；持續(xù)氣道阻塞（持續(xù)氣道阻塞（FEVFEV1 180%20%20%）; ;每年至少每年至少1 1次因哮喘急診次因哮喘急診; ;每年口服糖皮質激素至少加量每年口服糖皮質激素至少加量3 3次以上次以上; ;口服或吸入糖皮質激素減量口服或吸入糖皮質激素減量25%25%時癥狀立即惡化時癥狀立

15、即惡化; ;既往有幾乎致命的哮喘發(fā)作史。既往有幾乎致命的哮喘發(fā)作史。診斷需同時滿足至少診斷需同時滿足至少1 1條主要標準和條主要標準和2 2條次要標準條次要標準Am J Respir Crit Care Med, 2000; 62: 2341Am J Respir Crit Care Med, 2000; 62: 2341重癥哮喘重癥哮喘 哮喘持續(xù)狀態(tài)哮喘持續(xù)狀態(tài) 既往：哮喘嚴重持續(xù)發(fā)作達既往：哮喘嚴重持續(xù)發(fā)作達2424小時以上，小時以上， 經(jīng)常規(guī)藥物治療無效。經(jīng)常規(guī)藥物治療無效。 ATS ATS：哮喘從發(fā)作初期即出現(xiàn)嚴重氣流阻塞：哮喘從發(fā)作初期即出現(xiàn)嚴重氣流阻塞 或發(fā)作后哮喘病情加重，且對常

16、規(guī)或發(fā)作后哮喘病情加重，且對常規(guī)治治 療無效的急性哮喘發(fā)作。療無效的急性哮喘發(fā)作。 哮喘猝死：哮喘突然急性嚴重發(fā)作，病人在哮喘猝死：哮喘突然急性嚴重發(fā)作，病人在 24h 24h內(nèi)死亡內(nèi)死亡重癥哮喘重癥哮喘脆性哮喘（脆性哮喘（Brittle AsthmaBrittle Asthma，BABA） 1977 1977年年Tuner-WarwichTuner-Warwich報告：哮喘肺功能三種類型：報告：哮喘肺功能三種類型： 治療后治療后PEFPEF始終不能恢復正常，但有一定程度可逆；始終不能恢復正常，但有一定程度可逆； FVCFVC改變可逆而改變可逆而FEV1FEV1和和PEFPEF降低不可逆；降低

17、不可逆； FEV1FEV1和和PEFPEF在治療前后一段時間內(nèi)大幅度波動，即為在治療前后一段時間內(nèi)大幅度波動，即為“漂移者漂移者”脆性哮喘（脆性哮喘（BABA）ATSATS：突發(fā)、嚴重、危及生命的哮喘發(fā)作。突發(fā)、嚴重、危及生命的哮喘發(fā)作。重癥哮喘重癥哮喘AyresAyres：I I型型BABA：采取了正規(guī)、有力的治療措施，包括：采取了正規(guī)、有力的治療措施，包括ICS ICS （1500g/d1500g/d）或口服相當劑量激素，同時聯(lián)合吸入支）或口服相當劑量激素，同時聯(lián)合吸入支氣管擴張劑，連續(xù)觀察至少氣管擴張劑，連續(xù)觀察至少150150天，半數(shù)以上觀察日的天，半數(shù)以上觀察日的PEFPEF變異率變

18、異率40%40%。IIII型型BABA：在基礎肺功能正常或良好控制的背景下，無明顯誘因：在基礎肺功能正?；蛄己每刂频谋尘跋?，無明顯誘因突然急性發(fā)作的支氣管痙攣，突然急性發(fā)作的支氣管痙攣，3h3h內(nèi)哮喘嚴重發(fā)作伴高碳酸內(nèi)哮喘嚴重發(fā)作伴高碳酸血癥，可危及生命，常需機械通氣治療。經(jīng)期前哮喘發(fā)作血癥，可危及生命，常需機械通氣治療。經(jīng)期前哮喘發(fā)作往往屬于此類型。往往屬于此類型。重度哮喘的病理改變重度哮喘的病理改變 痰中以中性粒細胞炎癥為主，痰中以中性粒細胞炎癥為主，BALFBALF及支及支氣管粘膜活檢可見嗜酸細胞及淋巴細胞。氣管粘膜活檢可見嗜酸細胞及淋巴細胞。 與與COPDCOPD不同，中性粒細胞炎癥與

19、不同，中性粒細胞炎癥與FEVFEV1 1 下下降無明顯相關性。降無明顯相關性。 氣道重建：纖維組織及氣道平滑肌增生，氣道重建：纖維組織及氣道平滑肌增生，粘膜下水腫，氣道壁增厚，管腔狹窄等。粘膜下水腫，氣道壁增厚，管腔狹窄等。 我國哮喘診治現(xiàn)狀調查我國哮喘診治現(xiàn)狀調查 重癥哮喘的基本概念重癥哮喘的基本概念 哮喘的糖皮質激素治療哮喘的糖皮質激素治療 甲強龍治療中重度哮喘的臨床研究甲強龍治療中重度哮喘的臨床研究糖皮質激素糖皮質激素- - 最有效的抗炎藥物最有效的抗炎藥物 主要作用機制多環(huán)節(jié)炎癥抑制主要作用機制多環(huán)節(jié)炎癥抑制 減少白細胞聚集，抑制炎癥反應減少白細胞聚集，抑制炎癥反應 抑制組胺和各種炎性

20、介質的釋放抑制組胺和各種炎性介質的釋放 減少毛細血管的通透性減少毛細血管的通透性 穩(wěn)定溶酶體膜，抑制水解酶的釋放穩(wěn)定溶酶體膜，抑制水解酶的釋放 松馳支氣管平滑肌松馳支氣管平滑肌 增強傳統(tǒng)的支氣管擴張劑的效果增強傳統(tǒng)的支氣管擴張劑的效果糖皮質激素糖皮質激素結結構構細細胞胞。炎炎癥癥細細胞胞嗜酸性細胞嗜酸性細胞- -淋巴細胞淋巴細胞肥大細胞肥大細胞巨噬細胞巨噬細胞 樹突狀細胞樹突狀細胞上皮細胞上皮細胞內(nèi)皮細胞內(nèi)皮細胞氣道平滑肌氣道平滑肌腺體腺體 細胞因子介質細胞因子介質 滲漏滲漏 受體受體 腺體分泌腺體分泌 數(shù)量數(shù)量（凋亡）（凋亡） 細胞因子細胞因子 數(shù)量數(shù)量 細胞因子細胞因子 數(shù)量數(shù)量糖皮質激素

21、糖皮質激素(GCS)(GCS)的抗炎作用機制的抗炎作用機制皮質激素受體皮質激素受體熱休克蛋白熱休克蛋白9090核膜核膜mRNAnGRE+GRE激素反應靶基因激素反應靶基因X 細胞因子細胞因子 誘導型一氧化氮誘導型一氧化氮合成酶合成酶 環(huán)氧酶環(huán)氧酶2 (COX-2)2 (COX-2) 磷脂酶磷脂酶 A A2 2 NKNK2 2- -受體受體 內(nèi)皮素內(nèi)皮素-1-1 脂皮素脂皮素 -1 -1 - -受體受體 內(nèi)核酶內(nèi)核酶 中性肽鏈內(nèi)切酶中性肽鏈內(nèi)切酶GCSGREGRE糖皮質激素糖皮質激素反應分子反應分子Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.常用糖皮質激素分子結構的比較常

22、用糖皮質激素分子結構的比較強的松必須在肝內(nèi)將強的松必須在肝內(nèi)將11-11-酮基轉化為酮基轉化為11-11-羥基才能有藥理作用羥基才能有藥理作用* *肝功能不全者不宜使用強的松肝功能不全者不宜使用強的松* * *新編藥物學，新編藥物學，19971997OCH33619111617HOOHC=OCH2OH20216 6 - -甲基強的甲基強的松龍松龍O269OOHC=OCH2OH強的松強的松O616HOOHC=OCH2OH強的松龍強的松龍9常用糖皮質激素藥理學特性比較常用糖皮質激素藥理學特性比較 抗炎作用抗炎作用 水鈉潴留作用水鈉潴留作用氫化可的松氫化可的松 1 1 1 1強的松強的松 4 4 0

23、.8 0.8強的松龍強的松龍 4 4 0.8 0.8甲強龍甲強龍 5 5 0 0去炎松去炎松 5 5 0 0地塞米松地塞米松 25 25 0 0甲強龍的抗炎作用比強的松強甲強龍的抗炎作用比強的松強1.251.25倍倍甲強龍的水鈉潴留作用比強的松甲強龍的水鈉潴留作用比強的松/ /強的松龍小強的松龍小常用糖皮質激素藥理學特性比較常用糖皮質激素藥理學特性比較糖皮質激素入血后糖皮質激素入血后, ,部分與血漿蛋白結合成部分與血漿蛋白結合成無生物活性的物質無生物活性的物質* * *氫化可的松在血漿中氫化可的松在血漿中( (濃度小于濃度小于25ug%)25ug%)約約有有90%90%以上與血漿蛋白結合，以上

24、與血漿蛋白結合，77%77%與與皮質激素轉運蛋白皮質激素轉運蛋白(CBG)(CBG)結合，結合，15%15%與與白蛋白結合白蛋白結合* *強的松龍約強的松龍約50%50%與血漿蛋白結合與血漿蛋白結合* *合成的糖皮質激素較天然的生物活性合成的糖皮質激素較天然的生物活性強，主要原因是與血漿蛋白結合少，強，主要原因是與血漿蛋白結合少，而游離的部分多而游離的部分多* * *甲強龍在體內(nèi)與白蛋白和甲強龍在體內(nèi)與白蛋白和CBGCBG形成弱形成弱的，可解離的結合。結合型甲強龍約的，可解離的結合。結合型甲強龍約為為40%40%，* * * *蛋白結合力蛋白結合力GCSGCS 轉運蛋白轉運蛋白(CBG)(CB

25、G) 白蛋白白蛋白氫化可的松氫化可的松 100 100 100 100強的松強的松 6 6 6868強的松龍強的松龍 58 58 6161甲強龍甲強龍 1 1 74 74去炎松去炎松 1 1 - -倍他米松倍他米松 1 100 100地塞米松地塞米松 1 100 100* * * 臨床用藥匯編臨床用藥匯編1995* * * * Data from PNU file常用糖皮質激素藥理學特性比較常用糖皮質激素藥理學特性比較氫化可的松氫化可的松強的松強的松強的松龍強的松龍甲強龍甲強龍去炎松去炎松地塞米松地塞米松22狀態(tài)下胎兒肺細胞中糖皮質激素受體親和力狀態(tài)下胎兒肺細胞中糖皮質激素受體親和力受受體體親

26、親和和力力10052201190190710常用糖皮質激素藥動學特性比較常用糖皮質激素藥動學特性比較 血漿半衰期血漿半衰期(min) (min) 生物半衰期生物半衰期(hr)(hr) 氫化可的松氫化可的松 90 90 8-12 8-12 強的松強的松 60 60 12-3612-36 強的松龍強的松龍 200 200 12-3612-36 甲強龍甲強龍 180 12-36 180 12-36 去炎松去炎松 300 300 12-3612-36 地塞米松地塞米松 100-300 100-300 36-5436-54*Data from Pharmacia&Upjohn file常用糖皮質激素藥動

27、學特性比較常用糖皮質激素藥動學特性比較 相當劑量相當劑量 HPA HPA抑制時間抑制時間 HPA HPA抑制強度抑制強度 (mg) ( (mg) (天天) )氫化可的松氫化可的松 20 20 1.25-1.50 1.25-1.50 1 1強的松強的松 5 5 1.25-1.50 1.25-1.50 4 4強的松龍強的松龍 5 5 1.25-1.50 1.25-1.50 4 4甲強龍甲強龍 4 4 1.25-1.50 1.25-1.50 5 5去炎松去炎松 4 4 2.25 2.25 5050地塞米松地塞米松 0.75 3.25 0.75 3.25 5050*Data from Pharmaci

28、a&Upjohn file常用糖皮質激素藥動學特性比較常用糖皮質激素藥動學特性比較人體血漿皮質醇分泌的正常節(jié)律人體血漿皮質醇分泌的正常節(jié)律201510508AM4PM12Mid.8AM4PM12Mid.daynightdaynight24 Hour period24 Hour period血漿皮質醇血漿皮質醇 g/100mlg/100ml*G. Delespesse, Corticotherapy常用糖皮質激素藥動學特性比較常用糖皮質激素藥動學特性比較 早晨早晨8 8點給予單劑甲強龍監(jiān)測用藥后血漿皮質醇的濃度，結果發(fā)現(xiàn)甲強龍使用后對人體正常的皮質醇分泌點給予單劑甲強龍監(jiān)測用藥后血漿皮質醇的濃度

29、，結果發(fā)現(xiàn)甲強龍使用后對人體正常的皮質醇分泌影響很小，在用藥當天對人體的正常分泌影響很小，在用藥后影響很小，在用藥當天對人體的正常分泌影響很小，在用藥后2424小時就完全恢復正常。小時就完全恢復正常。201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AM4PM12Mid.8AM4PMdaynightdaynight短效激素甲基強的松龍短效激素甲基強的松龍24 Hour DayON period24 Hour DayOFF period24 Hour DayON period血漿血漿17-羥類固醇羥類固醇ug/100ml正常分泌正常分泌外源激素使用后外源激素使用后

30、G. Delespesse, Corticotherapy常用糖皮質激素藥動學特性比較常用糖皮質激素藥動學特性比較 早晨早晨8 8點給予單劑地塞米松監(jiān)測用藥后血漿皮質醇的濃度，結果發(fā)現(xiàn)地塞米松點給予單劑地塞米松監(jiān)測用藥后血漿皮質醇的濃度，結果發(fā)現(xiàn)地塞米松使用后對人體正常的皮質醇分泌影響很大，在用藥當天就顯著減少人體正常皮質醇使用后對人體正常的皮質醇分泌影響很大，在用藥當天就顯著減少人體正常皮質醇的分泌的分泌( (基本不分泌基本不分泌) )并一直持續(xù)并一直持續(xù)4848小時之久小時之久。201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AM4PM12Mid.8AM4

31、PMdaynightdaynight長效激素地塞米松長效激素地塞米松24 Hour period24 Hour period24 Hour period甲強龍的藥代動力學甲強龍的藥代動力學40.030.020.010.002 4 6 8 10 12 16 241用藥后時間用藥后時間( (小時小時) )甲強龍平均血漿濃度甲強龍平均血漿濃度 (mcg/100ml)(mcg/100ml)2424名健康志愿者一次性口服名健康志愿者一次性口服32mg32mg甲強龍甲強龍的血漿濃度曲線的血漿濃度曲線甲強龍的藥代動力學甲強龍的藥代動力學 40mg IV 40mg IM 40mg40mg IV 40mg IM

32、 40mg片劑片劑口服口服平均峰值濃度平均峰值濃度 1727 454 1727 454 357357 (ng/ml) (ng/ml) 平均平均AUC AUC 2612 2612 2597 2597 21052105 (ngxhr/ml) (ngxhr/ml)平均達峰時間平均達峰時間 0.083 0.083 1.01 1.01 1.641.64 (hr) (hr) 甲強龍甲強龍片劑口服生物利用度約為靜脈注射的片劑口服生物利用度約為靜脈注射的81%81%*Edward J.Antool etc. Journal of pharmacokinetics and Biopharmaceutics, V

33、ol 11, No.6 1983甲強龍的藥代動力學甲強龍的藥代動力學 40mg IV 40mg IM 40mg40mg IV 40mg IM 40mg片劑口服片劑口服半衰期半衰期(hr) (hr) 2.4 2.4 2.6 2.6 2.52.5血漿清除率血漿清除率/F/F* *(L/hr) 16.2 (L/hr) 16.2 16.3 16.3 20.020.0腎清除率腎清除率/F/F* * *(L/hr)(L/hr) 0.83 0.83 0.61 0.61 0.880.88平均殘留時間平均殘留時間(hr) (hr) 3.67 3.67 4.51 4.51 4.744.74平均吸收時間平均吸收時間

34、(hr) (hr) 0.84 0.84 1.071.07分布容量分布容量(V(Vareaarea/F)/F) 56.7 56.7 61.5 61.5 72.372.3* * F F等于系統(tǒng)生物利用度等于系統(tǒng)生物利用度* * *腎清除率用尿中原型復合物回收量修正的血漿清除來計算腎清除率用尿中原型復合物回收量修正的血漿清除來計算Edward J.Antool etc. Journal of pharmacokinetics and Biopharmaceutics, Vol 11, No.6 1983劑量與游離的劑量與游離的GCSGCS的關系的關系1 5 9 13 17 21 25 29 33 3

35、7 41 45 49 53 57 61 65 69 73 7780706050403020100MethylprednisolonePrednisolone使用劑量使用劑量(mg) 強的松龍在用藥量強的松龍在用藥量10mg以下時其血漿游離皮質醇濃度有劑量依賴性，以下時其血漿游離皮質醇濃度有劑量依賴性，而甲強龍無論劑量如何均無劑量依賴性而甲強龍無論劑量如何均無劑量依賴性游游離離的的活活性性GCGC甲強龍對比強的松龍甲強龍對比強的松龍 據(jù)報道甲強龍對肺組織有高度親和力，并且在抑制據(jù)報道甲強龍對肺組織有高度親和力，并且在抑制PBMCPBMC母細胞化作用上更強母細胞化作用上更強 在哮喘病人中，甲強龍對

36、在哮喘病人中，甲強龍對PBMCPBMC母細胞化的抑制作母細胞化的抑制作用比強的松龍強用比強的松龍強1010倍倍Immunopharmacology 40(1998): 57-66甲強龍治療基本原則甲強龍治療基本原則 一天一次在早晨使用一天一次在早晨使用 甲強龍劑量：甲強龍劑量：0.3-1mg/kg/0.3-1mg/kg/天天 短程治療：最長短程治療：最長1010天以內(nèi)的治療，天以內(nèi)的治療， 可以突然停藥可以突然停藥 如果治療時間更長：則采用隔天療法如果治療時間更長：則采用隔天療法(ADT)(ADT)， 并逐漸減藥并逐漸減藥例：體重例：體重60kg60kg的病人用甲強龍的劑量為的病人用甲強龍的劑

37、量為0.8mg/kg/0.8mg/kg/天天每天分次每天分次劑量劑量3/d16mg每天一次劑每天一次劑量量(早晨早晨)1/d48mgmgmg甲強龍甲強龍484032241680 1 2 3 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 周周逐步減少到逐步減少到24mg/天天每隔一天，早晨給藥一次，從每隔一天，早晨給藥一次，從48mg48mg甲強龍減至甲強龍減至0mg0mg甲強龍使用的參照圖甲強龍使用的參照圖甲強龍治療支氣管哮喘特點甲強龍治療支氣管哮喘特點達峰快，達峰快，1515分鐘即達血漿峰值濃度分鐘即達血漿峰值濃度起效迅速，起效迅速，1 1小時即可發(fā)揮療效小時即可發(fā)揮療效

38、鹽皮質激素作用弱鹽皮質激素作用弱HPAHPA抑制時間短，短期使用抑制時間短，短期使用 對腎上腺皮質功能無顯著影響對腎上腺皮質功能無顯著影響快速緩解支氣管痙攣，提高通氣能力快速緩解支氣管痙攣，提高通氣能力 顯著減少哮喘的復發(fā)率、住院率、節(jié)省治療費用顯著減少哮喘的復發(fā)率、住院率、節(jié)省治療費用激素使用基本準則激素使用基本準則 緊急治療緊急治療3Ls3Ls原則：不要太晚使用原則：不要太晚使用不要太低不要太低( (劑量劑量) ) 不要太長不要太長( (時限時限) ) 短期治療短期治療 炎癥加重時炎癥加重時治療時限治療時限(10(10天天) )：可以突然停藥，不需減撤藥：可以突然停藥，不需減撤藥最佳使用劑

39、量最佳使用劑量1mg/kg/d1mg/kg/d1 1天一次早晨時使用天一次早晨時使用如果并發(fā)感染：可同時結合抗菌治療如果并發(fā)感染：可同時結合抗菌治療/ /抗病毒治療抗病毒治療激素治療的原則禁忌癥激素治療的原則禁忌癥絕對絕對 既往病史中或已既往病史中或已知有對激素治療知有對激素治療嚴重過敏反應嚴重過敏反應 全身性霉菌感染全身性霉菌感染相對相對 糖尿病糖尿病 不能控制的高血壓不能控制的高血壓 結核結核 銀屑病銀屑病 精神病史精神病史激素長期治療副作用激素長期治療副作用 CushingsCushings：8mg/d8mg/d時偶見時偶見 形態(tài)學疾患形態(tài)學疾患糖尿病糖尿病 如有此?。簩е聝?nèi)分泌失調如有

40、此?。簩е聝?nèi)分泌失調高血壓高血壓 罕見罕見高血脂高血脂 罕見罕見骨質疏松癥骨質疏松癥 8mg/d 8mg/d時少見時少見 水水/ /鈉潴留鈉潴留 合成合成GCSGCS無此作用無此作用 男性化男性化 8mg/d 8mg/d時罕見時罕見嚴重嚴重CNSCNS疾患疾患 少見，除非是有潛質者少見，除非是有潛質者Ann Med Int (1994); 145:S2 5-10哮喘急性發(fā)作期治療方案哮喘急性發(fā)作期治療方案 嚴重危重度哮喘嚴重危重度哮喘采用持續(xù)霧化吸入采用持續(xù)霧化吸入2 2激動劑或靜點沙丁胺醇激動劑或靜點沙丁胺醇 靜脈點滴氨茶堿，靜脈點滴氨茶堿，靜脈點滴糖皮質激素，病情控制后改為口服用藥，靜脈點

41、滴糖皮質激素，病情控制后改為口服用藥， 乃至吸入用藥乃至吸入用藥注意維持水電介質平衡注意維持水電介質平衡, , 糾正酸堿失衡糾正酸堿失衡氧療氧療有指征時進行機器輔助通氣有指征時進行機器輔助通氣 我國哮喘診治現(xiàn)狀調查我國哮喘診治現(xiàn)狀調查 重癥哮喘的基本概念重癥哮喘的基本概念 哮喘的糖皮質激素治療哮喘的糖皮質激素治療 甲強龍治療中重度哮喘的臨床研究甲強龍治療中重度哮喘的臨床研究甲基強的松龍治療甲基強的松龍治療急性中重度哮喘的臨床研究急性中重度哮喘的臨床研究 受試者的選擇和退出受試者的選擇和退出入組標準：入組標準： 患者年齡在患者年齡在16166060歲歲 患者臨床表現(xiàn)符合患者臨床表現(xiàn)符合19971

42、997年制定的我國支氣管哮喘診斷指標中年制定的我國支氣管哮喘診斷指標中 急性中重度哮喘發(fā)作的診斷標準急性中重度哮喘發(fā)作的診斷標準 知情同意知情同意排除標準：排除標準： 入組評估前入組評估前2424小時內(nèi)有靜脈或肌肉注射糖皮質激素史小時內(nèi)有靜脈或肌肉注射糖皮質激素史 存在其他肺部病變，而氣道的可逆性病變不是其主要特點存在其他肺部病變，而氣道的可逆性病變不是其主要特點 對糖皮質激素過敏對糖皮質激素過敏 存在結核病、消化性潰瘍、嚴重的呼吸道感染、肝腎功能不全存在結核病、消化性潰瘍、嚴重的呼吸道感染、肝腎功能不全治療方案治療方案研究方法：研究方法： 隨機、開放、多中心和平行對照的臨床研究隨機、開放、多

43、中心和平行對照的臨床研究 預療期預療期 治療治療期期靜脈甲強龍靜脈甲強龍 A A組：甲強龍片劑，劑量組：甲強龍片劑，劑量 8mg bid 8mg bid，口服，口服5 5天天 80mg bid 80mg bid 靜脈滴注靜脈滴注2 2天天 B B組：甲強龍片劑，劑量組：甲強龍片劑，劑量16mg bid16mg bid，口服，口服5 5天天療效評價療效評價（2 2）癥狀評分法癥狀評分法咳嗽咳嗽： 0 0： 不咳嗽不咳嗽 1 1：輕度咳嗽，間斷咳嗽，不影響生活和工作：輕度咳嗽，間斷咳嗽，不影響生活和工作 2 2：中度咳嗽，介于輕度及重度咳嗽之間：中度咳嗽，介于輕度及重度咳嗽之間 3 3：重度咳嗽，

44、晝夜咳嗽頻繁成陣咳，影響工作和睡眠：重度咳嗽，晝夜咳嗽頻繁成陣咳，影響工作和睡眠痰量痰量： 0 0：無痰：無痰 1 1：痰量少，晝夜咳痰：痰量少，晝夜咳痰101050ml50ml 2 2：痰量中，晝夜咳痰：痰量中，晝夜咳痰5151100ml100ml3 3：痰量多晝夜咳痰：痰量多晝夜咳痰100ml100ml以上以上喘息喘息： 0 0；無喘息；無喘息 1 1：輕度喘息，偶有發(fā)作，程度輕：輕度喘息，偶有發(fā)作，程度輕2 2：中度喘息，介于輕度及重度之間：中度喘息，介于輕度及重度之間 3 3：重度喘息，喘息明顯，不能平臥，影響睡眠及活動：重度喘息，喘息明顯，不能平臥，影響睡眠及活動病例入組情況和完成情

45、況病例入組情況和完成情況 入組病例數(shù)：入組病例數(shù)： 128 128 脫落病例數(shù)：脫落病例數(shù)： 1 1 脫落率（脫落率（% %） ： 0.79 0.79結結 果果- -各中心病例分布情況各中心病例分布情況沈陽軍區(qū)總醫(yī)院沈陽軍區(qū)總醫(yī)院 32 32 例例北京醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院北京醫(yī)科大學附屬第三醫(yī)院24 24 例例南京軍區(qū)總醫(yī)院南京軍區(qū)總醫(yī)院16 16 例例上海市第一人民醫(yī)院上海市第一人民醫(yī)院13 13 例例協(xié)和醫(yī)院協(xié)和醫(yī)院12 12 例例福建省人民醫(yī)院福建省人民醫(yī)院8 8 例例北京人民醫(yī)院北京人民醫(yī)院8 8 例例 北京朝陽醫(yī)院北京朝陽醫(yī)院8 8 例例瑞金醫(yī)院瑞金醫(yī)院7 7 例例治療前后癥狀評分治

46、療前后癥狀評分喘息喘息咳嗽咳嗽痰量痰量哮鳴音哮鳴音 0 00.50.51 11.51.52 22.52.53 31 12 23 34 45 56 67 7dayaverage number治療前后評分治療前后評分 P P 0.0010.001， 高、低劑量組評分高、低劑量組評分P P 0.050.05治療前后癥狀評分治療前后癥狀評分喘息喘息哮鳴音哮鳴音咳嗽咳嗽痰量痰量 0 05 510101 13 35 57 7dayaverage number喘息癥狀評分分布情況喘息癥狀評分分布情況喘息分數(shù)喘息分數(shù)正常正常+ + + + + + + + + + + + + + 0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%90%90%100%100%1 12 23 34 45 56 67 7dayaverage number咳嗽、咳痰總體改善情況分析咳嗽、咳痰總體改善情況分析