2型糖尿病藥物聯(lián)合治療的實(shí)施策略課件

1、12型糖尿病藥物聯(lián)合治療的意義及實(shí)施策略世紀(jì)之交治療糖尿病的認(rèn)識(shí) 以血糖為中心，全面控制代謝異常及多種危險(xiǎn)因子總原則意義預(yù)防、延緩各種并發(fā)癥及器官損害3常見糖尿病危險(xiǎn)因子u高血糖(空腹餐后)u高血壓u血脂異常u超重/肥胖u中心性脂肪堆積u凝血機(jī)制異常u纖溶功能障礙u絕經(jīng)后激素缺乏u吸煙4糖尿病治療的首要目標(biāo)全面控制血糖空腹血糖餐后血糖2型糖尿病聯(lián)合治療的意義6UKPDS血糖控制與慢性并發(fā)癥關(guān)系研究u19771997年u英國(guó) 23 個(gè)醫(yī)療中心參加u新診斷2型糖尿病 5102 例u1998年發(fā)表隨機(jī)化對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果u2000年發(fā)表流行病學(xué)觀察性研究結(jié)果7UKPDS血糖控制主要隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)新診斷2型糖

2、尿病飲食控制后 FPG 615 mmol/Ln3867常規(guī)血糖控制飲食為主，必要時(shí)一般用藥n 1138嚴(yán)格血糖控制胰島素或磺脲，必要時(shí)加強(qiáng)措施 n 2729HbA1c7.9 %隨訪期 620年中位數(shù) 11 年HbA1c7.0 %8UKPDS血糖試驗(yàn)主要RCT結(jié)果終點(diǎn)(事件數(shù)) RR下降 p 值任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)(1401)12 % 0.029微血管病變(視網(wǎng)膜.腎.神經(jīng)) (346)25 % 0.0099糖尿病相關(guān)死亡(414)10 % 0.34所有原因死亡(702) 6 %0.44心肌梗死(573)16 % 0.052卒中 (203)+11 % 0.52周圍血管病變 (47)35 % 0.1

3、5(下肢截肢或致命性病變)心衰 (116)9 %0.639UKPDS血糖與并發(fā)癥觀察性研究設(shè)計(jì) 目的2型糖尿病并發(fā)癥流行病學(xué)觀察性研究不同層次血糖控制與并發(fā)癥的關(guān)系 了解微血管病變及心血管病變出現(xiàn)是否有閾值(于某一血糖水平，并發(fā)癥急驟上升)10u納入3642例患者作事件相對(duì)危險(xiǎn)性研究u由每例患者年HbA1c測(cè)定均值算出逐年HbA1c總平均值u每例按HbA1c總平均值進(jìn)行分層，各層及HbA1c中位數(shù)如下：6% (5.6), 67% (6.5), 78% (7.5), 89 % (8.4)9 10 %u研究中含6 %空腹血糖(調(diào)節(jié))減退者(血糖110125 mg/dl)u事件發(fā)生率計(jì)算法：發(fā)生某一

4、并發(fā)癥例數(shù)除以隨訪的人年數(shù)，以事件數(shù)/1000人年計(jì)算u上述計(jì)算事件發(fā)生率按性別、種族、糖尿病診斷時(shí)年齡、糖尿病病程加以校正u按基線血壓、血脂、吸煙等因子校正后，仍然有效UKPDS血糖控制與慢性并發(fā)癥關(guān)系研究11UKPDS血糖與并發(fā)癥觀察性研究結(jié)果 RR下降率 終點(diǎn) (事件數(shù)) (以HbA1c6%為1) p值 HbA1c每下降1%任何糖尿病的相關(guān)終點(diǎn) (1255) 21 % 0.0001微血管病變終點(diǎn)(323)37 % 0.0001糖尿病相關(guān)死亡(346)21 % 0.0001所有原因死亡(597)14 % 0.0001心肌梗死(496)14 % 0.0001卒中(162)12 %0.035周

5、圍血管病變(41)43 % 0.0001心衰(104)16 %0.016注：卒中及心衰發(fā)生在血壓及并發(fā)癥研究中下降更為顯著12UKPDS血糖與并發(fā)癥觀察性研究結(jié)論u2型糖尿病患者，糖尿病并發(fā)癥的危險(xiǎn)與患者的高血糖明顯相關(guān)u與HbA1c正常者(6%)相比，血糖愈高并發(fā)癥發(fā)生率愈高不存在明顯的發(fā)生并發(fā)癥的血糖閾值u提示降低血糖可降低并發(fā)癥發(fā)生率u微血管病變與血糖升高的關(guān)系更為密切u大血管病變與血糖升高也有關(guān)，但還有其他致病因素，血糖亦起重要作用u卒中及心衰發(fā)生率與高血糖有關(guān)，但與高血壓關(guān)系更密切13UKPDS：2型糖尿病治療的經(jīng)驗(yàn)uUKPDS單一藥物長(zhǎng)程治療的效果v磺酰脲類(SU)、胰島素(Ins

6、)、二甲雙胍類(MET)v第1年效果最佳，空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)下降顯著v以后FPG、HbA1c逐年回升v至第6年回復(fù)到開始治療前水平14UKPDS：2型糖尿病單一藥物療效u單用格列本脲、氯磺丙脲(A)、胰島素(B)、二甲雙胍(肥胖)(C)vHbA1c控制在7%以下病例 A(%) B(%) C(%)3年5047446年3437349年24281315u血糖升高與大血管/微血管并發(fā)癥關(guān)系密切u降低血糖可降低并發(fā)癥發(fā)病率u單一藥物治療效差，逐年減退；需要及時(shí)采用聯(lián)合藥物治療UKPDS：UK Prospective Diabetes Study16UKPDS以來2型糖尿病降糖

7、治療的進(jìn)展u血糖控制目標(biāo)的改進(jìn)v空腹血糖 110 mg/dl, 126 mg/dlv餐后血糖 160 mg/dlvHbA1c 6.5 %, 7.5 %u聯(lián)合應(yīng)用作用機(jī)制不同的藥物u發(fā)輝不同類型藥物的優(yōu)點(diǎn)u避免/減輕不同類型藥物的不足之處u提高藥物療效和安全性u(píng)一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時(shí)可用3種藥物21降血糖藥物按作用機(jī)制分類u胰島素及類似物u磺脲類、格列奈類u二甲雙胍u-糖苷酶抑制劑u格列酮類研究中的新降糖藥uGLP-1 類似物，DPP-IV抑制劑uPPAR雙靶點(diǎn)(、)制劑22降血糖藥分類說明皆作用于KATP鉀通道應(yīng)用時(shí)只選其中一個(gè)品種，必要時(shí)可換品種不合用 2 種磺脲、2 種格列奈或磺脲格

8、列奈類如合用并不能提高療效，反失去每一品種的特點(diǎn)促胰島素分泌/釋放劑磺酰脲類格列奈類23 降血糖藥分類說明胰島素增敏劑雙胍類格列酮類作用機(jī)制及重點(diǎn)有別二甲雙胍：主要抑制肝糖異生及肝糖輸出格列酮類：主要提高胰島素對(duì)肌、脂肪組織的敏感性此二類藥聯(lián)合應(yīng)用明顯強(qiáng)于單用其中一類24-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖u抑制-糖苷酶，延緩單糖吸收u減輕餐后高血糖、高甘油三酯血癥u減少餐后胰島素分泌：節(jié)省胰島素/減輕細(xì)胞負(fù)擔(dān)u單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)合用藥可保持降糖作用達(dá)5年u單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖u不增加體重，反可降低體重25阿卡波糖特點(diǎn)及進(jìn)展u促進(jìn)進(jìn)餐后期(60240分鐘)腸道分泌GLP-1，對(duì)糖尿病起有益影響：抑制胰高糖素、抑

9、制食欲u高胰島素、正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)提示胰島素敏感性提高，尤其對(duì)較早期、血糖控制較佳者作用明顯u阿卡波糖不影響血管KATP鉀通道，提示不具有類似磺酰脲類藥物對(duì)心血管系統(tǒng)的潛在不良影響26阿卡波糖應(yīng)用于2型糖尿病的全過程并奏效u糖耐量低減（IGT）階段預(yù)防2型糖尿病，恢復(fù)正常糖耐量/減少心血管并發(fā)癥？u糖尿病早期血糖升高較輕，細(xì)胞功能尚可，單獨(dú)用藥奏效u糖尿病中后期可與各類降糖藥聯(lián)合用藥取得效果27磺脲類新品種、新劑型、新認(rèn)識(shí)u格列齊特，緩釋劑格列吡嗪，控釋劑格列美脲u磺脲類受體(SUR)結(jié)合位點(diǎn)的差別結(jié)合及解離速度的差別u不同組織SUR結(jié)合的選擇性SUR1細(xì)胞，高血糖時(shí)關(guān)閉KATP，分泌胰島素S

10、UR2A心肌細(xì)胞，缺血時(shí)KATP開放，保護(hù)心臟免因動(dòng)作電勢(shì)縮短受損SUR2B血管平滑肌細(xì)胞，調(diào)節(jié)血管張力，缺血時(shí)KATP開放，血管舒張u對(duì)心血管潛在不良影響的差別28磺脲類新品種、新劑型、新認(rèn)識(shí)u節(jié)省胰島素效果在相仿降血糖效果條件下，釋放的胰島素較少u對(duì)體重的中性作用u重度低血糖的發(fā)生率較少u降血糖的“胰外作用”，不依賴于促胰島素釋放的作用u降糖以外的效果，抗氧化應(yīng)激作用、抗血小板凝集作用29格列奈類促胰島素分泌劑：瑞格列奈、那格列奈u作用機(jī)制：關(guān)閉KATP通道u與磺脲類差別v作用更快，持續(xù)時(shí)間更短v恢復(fù)餐后早期胰島素分泌的作用更顯著v更符合生理性u(píng)控制餐后高血糖的效果更好食物吸收后低血糖發(fā)生

11、率較低u控制餐后血游離脂酸水平的作用較強(qiáng)u細(xì)胞選擇性較強(qiáng)u瑞格列奈可慎用于腎功能輕度減退者30二甲雙胍u以抑制肝糖輸出為主的胰島素增敏劑u作用機(jī)制：抑制細(xì)胞表面漿細(xì)胞抗原-1 (PC-1)表達(dá)u降低空腹及餐后作用皆效果顯著u對(duì)血脂譜具有利影響u不增加體重，有輕度降體重作用u不刺激胰島素分泌u單用甚少引起低血糖u降低PAI-1u適用于IGT，T2D早期，及較后作聯(lián)合治療u肥胖患者效果顯著31格列酮類：羅格列酮、匹格列酮u通過激活核轉(zhuǎn)錄因子PPAR調(diào)控多種與糖、脂代謝等有關(guān)基因轉(zhuǎn)錄(增強(qiáng)或抑制)，而明顯提高胰島素敏感性 (主要肌、脂組織，次要肝臟)u降低空腹及餐后血糖并降低血胰島素、C肽、胰島素原

12、u降血糖作用可維持 23 年，不減弱uHOMA 細(xì)胞功能 23 年內(nèi)不下降，反有上升u明顯降血游離脂酸作用u對(duì)血脂譜可起有利影響u多項(xiàng)指標(biāo)提示有潛在器官保護(hù)作用u多項(xiàng)結(jié)局性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)已啟動(dòng)u適用于IGT，T2D早期，及較后期作聯(lián)合治療32胰島素用于2型糖尿病u對(duì)空腹血糖達(dá)250270 mg/dl，顯示葡萄糖毒性狀態(tài)，立即用胰島素控制血糖，以迅速改善胰島素抵抗及細(xì)胞功能，數(shù)月以后可能改用或合用口服降糖藥u重癥監(jiān)護(hù)病人呈高血糖者，應(yīng)激高血糖，原潛隱糖尿病，強(qiáng)化胰島素治療控制血糖可降低死亡率u速效胰島素類似物L(fēng)ispro或Aspart用于餐前，特慢類似物glargine或detemir作為基礎(chǔ)補(bǔ)充

13、可模擬生理性胰島素分泌u口服降糖藥效果不佳(1種或2種)及時(shí)合用睡前NPH，按需調(diào)量，必要時(shí)全天用胰島素，有利于改善細(xì)胞功能u據(jù)臨床特點(diǎn)考慮LADA，有條件時(shí)多測(cè)GAD抗體，以合理采用胰島素治療33聯(lián)合用藥中按血糖狀況選藥按不同血糖控制要求選藥的參考u同時(shí)改善空腹及餐后高血糖磺脲類、雙胍類、格列酮類， 每日 2 次預(yù)混胰島素u主要改善餐后高血糖-糖苷酶抑制劑，格列奈類快速胰島素：Lispro，Aspartu主要改善空腹血糖睡前NPHGlargine，Detemir34不同聯(lián)合降糖療法的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，效果及安全性u(píng)非結(jié)局性指標(biāo) (臨床及實(shí)驗(yàn)室)v 血糖控制良好程度基礎(chǔ)及餐后血糖全面控制能否長(zhǎng)期維持血

14、糖穩(wěn)定v 對(duì)血胰島素水平的影響明顯增加，中度增加，影響不明顯使胰島素下降對(duì)HOMA 細(xì)胞功能測(cè)驗(yàn)長(zhǎng)期的影響v 對(duì)血脂譜的影響TC，LDL-C，HDL-C，TGv 對(duì)血游離脂酸的影響輕度降低，顯著降低35聯(lián)合降糖療法的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)u對(duì)體重的影響v明顯增加，輕度增加v不變，稍減u低血糖v發(fā)生率v嚴(yán)重程度u對(duì)器官損害的危險(xiǎn)因子的影響v尿白蛋白排量，血PAI-1水平等u反映炎癥因子的指標(biāo)vC-反應(yīng)性蛋白 (CRP)v血基質(zhì)金屬蛋白-9 (MMP-9)等36聯(lián)合降糖療法評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不同聯(lián)合療法在血糖控制相同條件對(duì)糖尿病結(jié)局發(fā)生率的影響u糖尿病相關(guān)死亡率u所有原因死亡率u微血管病變發(fā)生率v腎臟：明顯蛋白尿，腎衰v

15、視網(wǎng)膜病變v神經(jīng)病變u心血管病變(大血管病變)v心肌梗死v卒中v外周血管病變阿卡波糖可與任何其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用奏效38阿卡波糖加其他口服藥或胰島素u阿卡波糖以其獨(dú)特的作用機(jī)制可與任何其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用奏效u聯(lián)合用藥方式阿卡波糖磺脲阿卡波糖二甲雙胍阿卡波糖胰島素u對(duì)體重影響與磺脲合用，體重可降低 1 公斤以上與二甲雙胍合用，體重可降低 2 公斤以上與胰島素合用，體重降低 0.51.8 公斤39阿卡波糖與口服降糖藥合用u19942000，11 項(xiàng)安慰劑對(duì)照長(zhǎng)程試驗(yàn)v觀察在原磺脲或二甲雙胍效果不滿意基礎(chǔ)上隨機(jī)加安慰劑或阿卡波糖v餐后血糖下降 2.47 mmol/L (44.5 mg/dl)v空腹血糖

16、下降1.21 mmol/L (22 mg/dl)vHbA1c 下降0.7 %u薈萃分析 (Lebowitz)v二甲雙胍基礎(chǔ)上加用阿卡波糖HbA1c 下降 0.7 %v磺脲類基礎(chǔ)上加阿卡波糖HbA1c下降 0.85 %40阿卡波糖與口服降糖藥合用u一項(xiàng)原用磺脲類效差患者隨機(jī)雙盲加用安慰劑、阿卡波糖或二甲雙胍u與安慰劑組相比阿卡波糖組 HbA1c 下降 1.0 %二甲雙胍組 HbA1c 下降 1.2 %41阿卡波糖聯(lián)合胰島素治療u原用胰島素治療效果不滿意者u加用阿卡波糖或安慰劑比較效果u捷克報(bào)道 (療程 6 個(gè)月)阿卡波糖 HbA1c 下降 1.5 %安慰劑 HbA1c 下降 0.9 %，p0.0

17、03u加拿大報(bào)道 (療程12個(gè)月)阿卡波糖使 HbA1c 下降 0.4%餐后90分鐘血糖下降 50 mg/dl胰島素用藥減少，1/3 病例減少 15 %以上聯(lián)合降糖療法的其它模式43胰島素促泌劑與胰島素增敏劑合用u針對(duì)2型糖尿病的兩大發(fā)病機(jī)制u搭配合理，臨床上可取得良好效果u有多種可能的選擇磺脲二甲雙胍磺脲格列酮格列奈二甲雙胍格列奈格列酮44磺酰脲類加二甲雙胍v空腹及餐后血糖、HbA1c皆顯著下降v對(duì)脂代謝可起有益的作用v體重的增加較單用SU明顯減少v血漿胰島素水平較低v臨床上應(yīng)用最多，歷史最久v價(jià)廉，易得45格列吡嗪(G)二甲雙胍(M)一線用藥u比利時(shí)多中心，隨機(jī)，雙盲對(duì)照試驗(yàn)u經(jīng)飲食控制、

18、鍛煉未達(dá)標(biāo)2型糖尿病患者HbA1c 7.5%至12 %隨機(jī)分至以下4種片劑組(例數(shù))1. G/M (2.5 / 250 mg) 166 2. G/M (2.5 / 500 mg) 1633. M (500 mg) 171 4. G (5 mg) 168u首12周為調(diào)節(jié)劑量期，療程24周u結(jié)果表明，對(duì)HbA1c在7.5%以上者G/M復(fù)方片有其優(yōu)越性u(píng)血糖控制得愈快、愈佳者，輕度低血糖發(fā)生率較多，但未有因之而停藥者u需作醫(yī)療處理的低血糖于G/M組及G組各有1例46格列吡嗪/二甲雙胍復(fù)方片作為一線用藥G/MG/MMG2.5/250 2.5/500 5005最終平均日劑量(mg)7.9 / 7917.

19、4 / 1477174916.7基線HbA1c均值(%)9.069.109.159.17最終HbA1c均值(%)6.936.957.677.36校正HbA1c下降值(%)- 2.15- 2.14- 1.46- 1.77HbA1c 7%病人%59.6 % 57.1 % 35.1 % 43.5 %47磺脲類羅格列酮聯(lián)合應(yīng)用u原用磺脲類治療效差的2型糖尿病患者隨機(jī)分至加安慰劑組或加羅格列酮 4 mg/天u療程26周，與安慰劑組相比，獲得以下效果：vHbA1c 降低1 %vFPG降低2.4 mmol/Lv血FFA降低15 %vHDL-C 升高10 %vLDL-C 升高 5 %48瑞格列奈(REP)與胰

20、島素增敏劑合用u124例2型糖尿病隨機(jī)分至3組單用REP，單用RSG，合用REP+RSG療程24周HbA1c下降:REP 0.25 %, RSG 0.41 %REP + RSG 1.3 %uREP, MET分別單用及二者聯(lián)合效果比較HbA1c下降:REP 0.4 %, MET 0.3 %REP + MET 1.4 %49格列奈與格列酮聯(lián)合治療u一項(xiàng)研究比較了單用納格列奈(NAT)、曲格列酮(TRO)及二者合用治療2型糖尿病的效果u病人HbA1c介于6.811.0 %u隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)安慰劑組148例NAT 150例 (60 mg/天)聯(lián)合150例TRO 151例 (600 mg/天)

21、u試驗(yàn)前飲食控制至少4周療程24周，于16周提前結(jié)束u聯(lián)合治療稍優(yōu)于NAT，TRO單藥效果的相加提示可能有協(xié)同作用50格列奈與格列酮聯(lián)合治療 安慰劑 NAT TRO 聯(lián)合基線HbA1c (%)8.28.48.18.316周差別+0.5-0.6-0.8-1.7安慰劑組校正差別-1.0-1.2-2.2空腹血漿糖(mmol/L)10.410.910.310.516周差別+0.7-0.5-2.0-3.2安慰劑組校正差別-1.2-2.7-3.951二種胰島素增敏劑合用二甲雙胍(MET)+羅格列酮(RSG)u原用二甲雙胍治療效差的2型糖尿病患者隨機(jī)分至加安慰劑組或加RSG組 (8 mg/天)u療程26周，

22、與安慰劑組相比可獲得以下效果：vHbA1c 下降 1.18 %vFPG下降2.9 mmol/Lv血游離脂酸明顯下降 4.3 mg/dlvTC、LDL-C、HDL-C、TG相仿vHOMA、胰島素抵抗：降低20.4 %vHOMA、細(xì)胞功能：提高94.2 %u二種胰島素增敏劑聯(lián)合應(yīng)用可改善糖代謝，降低FFA，改善胰島素抵抗及細(xì)胞功能52 UKPDS 磺脲繼發(fā)效差加用二甲雙胍與并發(fā)癥發(fā)生率及病死率u原單用磺脲(氯磺丙脲或格列本脲)療程6年以上，繼發(fā)效差v中位數(shù)空腹血糖約9 mmol/Lv中位數(shù)HbA1c 8.2 %u于1990年調(diào)整治療方案v半數(shù)病例加用二甲雙胍(268例)v半數(shù)病例繼續(xù)單用磺酰脲(2

23、69例)53UKPDS磺脲繼發(fā)效差加用二甲雙胍對(duì)糖代謝影響隨訪時(shí)間：6.6年中位數(shù)HbA1cv磺脲加二甲雙胍 7.7 % 差別0.5 %v單用磺脲 8.2 % 中位數(shù)空腹血糖v磺脲加二甲雙胍組較單用磺酰脲組低15% 54UKPDS磺脲繼發(fā)效差加用二甲雙胍對(duì)糖尿病并發(fā)癥的影響終點(diǎn) SUMET SU所有糖尿病相關(guān)終點(diǎn) (即慢性并發(fā)癥) 8182心肌梗死(致命及非致命性)3331糖尿病相關(guān)死亡261455UKPDS磺脲加二甲雙胍與單用磺脲糖尿病相關(guān)死亡的比較終點(diǎn) SU+MET SU糖尿病相關(guān)死亡2614心肌梗死1710腎衰11卒中51猝死3256聯(lián)合療法模式u口服降糖藥加睡前胰島素(NPH)v無需住

24、院治療v小劑量NPH開始，按需逐步增加v血漿胰島素水平升高較輕微v體重增加輕微v降低夜間至空腹血糖，減輕高血糖毒性v加強(qiáng)口服降糖藥療效57v糖代謝(空腹、餐后血糖)及HbA1c皆顯著下降v低血糖發(fā)生率較多v體重增加較多v血漿胰島素水平略高v不同磺脲品種有差別磺脲類加睡前胰島素(NPH)58二甲雙胍加睡前胰島素(NPH)v糖代謝改善(空腹、餐后)及HbA1c下降皆甚顯著v低血糖發(fā)生率較低v對(duì)脂代謝可起有益的作用v體重增加較單用胰島素明顯較少v血漿胰島素水平較低v心血管危險(xiǎn)因子較少59睡前胰島素4種方案比較B InsB InsB InsB Ins 格列本脲二甲雙胍格列、雙胍晨InsHbA1c(%)-1.8-2.5-2.1-1.9體重(kg)3.90.7 0.91.2 3.60.8 4.61.0低血糖平均次數(shù)/例年3.41.0 1.80.4 3.31.6 3.91.6Ins年終劑量/晚*243369203243*用格列本脲及2次Ins者，B Ins劑量較小與低血糖較多的限制性有關(guān)60睡前胰島素(B Ins)聯(lián)合口服藥或上午胰島素的治療效果-5-5-4-4-3-3-2-2-1-10 01 12 23 34 45 5SU+InsMet+InsSU+Met+InsIns(一天兩次）一天兩次）體重（公斤）H