中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性的研究進展

1、中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性的研究進展                 【關鍵詞】 抗藥性，多藥;抗藥性，腫瘤;抗腫瘤藥，植物;綜述文獻腫瘤誘導化療不易緩解或緩解后極易復發(fā)，重要原因是腫瘤細胞的耐藥現(xiàn)象多藥耐藥性。多藥耐藥性（multidrug resistance，MDR）是指腫瘤細胞對一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生抗藥性的同時，對結(jié)構(gòu)和作用機制不同的抗癌藥物產(chǎn)生交叉耐藥性。MDR的形成機制十分復雜，腫瘤細胞可通過不同途徑導致MDR的產(chǎn)生。同時，單個

2、MDR細胞可同時存在多種抗藥性的機制，一種或幾種聯(lián)合作用均可導致MDR的產(chǎn)生。MDR是腫瘤化療急需解決的難題，對其發(fā)生機制的研究和開發(fā)逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性的藥物是當前腫瘤研究中的重要課題。隨著中醫(yī)藥對腫瘤化療減毒增效及逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性研究的深入，尋找開發(fā)逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性的高效、低毒中醫(yī)藥已成目前中醫(yī)腫瘤內(nèi)科研究的重要課題1?，F(xiàn)對近年來中醫(yī)在開發(fā)逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性方面的研究綜述如下。3 單味藥3.1 人參 已證實人參對一些腫瘤細胞有增殖抑制作用，人參中的人參皂甙可抑制腫瘤血管形成及腫瘤轉(zhuǎn)移。人參皂甙Rg3對耐順鉑人肺腺癌細胞系A549DDP逆轉(zhuǎn)呈劑量依賴性、時間依賴性。以Rg3（10mol）預處理

3、癌細胞A549DDP12、24、36及48h后，耐藥相關蛋白MDR1、MRP、mRNA表達減弱，呈時間依賴性，而LRP表達無明顯時間依賴性14 。人參皂甙Rb1對人肝癌的BEL-7402細胞-天然長春新堿（VCR）耐藥對VCR的體外增敏作用有類似維拉帕米（VRP）逆轉(zhuǎn)MDR的作用10 。人參皂苷Rb2的濃度、時間依賴性可抑制子宮內(nèi)膜癌細胞向再構(gòu)筑基底膜的浸潤?；|(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）與基底膜浸潤有關，進一步研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb2可抑制MMP-2的活性15 。3.2 八角金盤 八角金盤具有DNA Topo異構(gòu)酶抑制劑作用。2種MDR的KB細胞系均對從八角金盤提取物中的提取物產(chǎn)生的細胞毒高

4、敏感。但對 已知的3種成分體外單獨研究既不是Topo異構(gòu)酶抑制劑，又不能產(chǎn)生細胞毒活性。3種成分的混合物似乎通過阻礙細胞對藥物聚集的選擇性發(fā)揮作用。也可能是其他成分或混合物具有抗DNA Topo異構(gòu)酶的活性16 。3.3 砷劑 砷劑主要是指雄黃主要成分為硫化砷（AsS）和砒霜有效成分為三氧化二砷（As 2 O 3 ）。砷化合物能與組織蛋白質(zhì)中的巰基（-SH）結(jié)合，使多種酶失活。谷胱苷肽S-轉(zhuǎn)移酶（GSTs）酶的催化活性部位有巰基參與，砷劑還可與次巰基結(jié)合，部分逆轉(zhuǎn)耐藥。三氧化二砷對阿霉素耐藥的MCF-7.ADM體外有逆轉(zhuǎn)作用。三氧化二砷在非毒性劑量可增加MCF-7.ADM細胞內(nèi)ADM的含量，逆

5、轉(zhuǎn)倍數(shù)為2.1倍;非毒性、低毒性劑量作用前后CST-酶活性有顯著改變，CST-mRNA的表達水平也呈不同程度的下調(diào)17 。馬藺子素是乏氧細胞放射增敏劑，且其具有逆轉(zhuǎn)MDR作用。耐順鉑A549細胞對ANKA不耐受，ANKA無毒或低毒濃度明顯增加對順鉑的敏感性，無劑量依賴。ANKA可降低耐藥細胞谷胱苷肽（GSH）水平及GST-蛋白表達，干預MRP合成，對Topo型酶有顯著抑制作用28 。5.4 雙芐基異喹啉生物堿（BBI） 輪環(huán)藤堿（CYC）、海島輪環(huán)藤堿（Insr）、海島輪環(huán)藤酚堿（Insn）、千金藤素和小檗胺，均為雙芐基異喹啉生物堿，其化學結(jié)構(gòu)與某些P-gp的光親和標記物的結(jié)構(gòu)類似，均有膜調(diào)節(jié)

6、作用，故其逆轉(zhuǎn)MDR的機制很可能與其干擾膜的功能，直接與P-gp結(jié)合有關。BBI類藥物CYC、Insr、Insn能顯著逆轉(zhuǎn)阿霉素在MCF-7.ADR及VCR在KBv200細胞內(nèi)的耐藥，且具有劑量依賴性，它們能通過增加耐藥細胞MCF-7.ADR內(nèi)的ADM積累而調(diào)節(jié)MDR，且CYC、Insr優(yōu)于VRP的逆轉(zhuǎn)作用，Insn類似VRP的逆轉(zhuǎn)作用29 。漢防己堿（TET）和去甲粉防己堿（FAN）也是雙芐基異喹啉生物堿。TET和FAN均可使P-gp表達 陽性的細胞系HCT-15中若丹明123（是P-gp的底物）的蓄積量增加22.5倍，但對P-gp表達陰性的細胞SKOV3不起作用，可提高對由P-gp介導的M

7、DR藥物的細胞毒性30 。TET能顯著逆轉(zhuǎn)MDR細胞的凋亡抗性，蝙蝠葛堿也為雙芐基異喹啉生物堿，千金藤素和小檗堿也有逆轉(zhuǎn)MDR的作用，且毒性較小 ,中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性的研究進展(4) 31 。6 展望腫瘤MDR的機制是多因素、多水平、多方面的，是機體和腫瘤細胞及腫瘤生長微環(huán)境在機體不同的生理病理狀態(tài)下共同作用的結(jié)果。一方面通過近年來分子生物學發(fā)展起來的基因芯片技術、比較基因組雜交技術（CCH）及蛋白組學和功能基因組學在耐藥與非耐藥細胞株中進行大規(guī)模高通量的比較分析，從中尋找到腫瘤MDR基因是大有希望的。另一方面，充分發(fā)揮我國中醫(yī)藥治療腫瘤的優(yōu)勢，立足于辨證論治，從中藥尤其是中藥復方中篩選

8、MDR逆轉(zhuǎn)劑，在內(nèi)可改善、糾正機體病理狀態(tài)下異常的功能基因及蛋白組學，在外可改善腫瘤生物特性，逆轉(zhuǎn)耐藥，增強抗病能力。走中西醫(yī)結(jié)合道路，根據(jù)患者具體情況、腫瘤病理學及生物學特性、轉(zhuǎn)移傾向性，合理地、有計劃地制定綜合治療方案，在提高腫瘤治愈率、延長生存期、提高患者生存質(zhì)量方面，相信會開辟一條異于西醫(yī)學的新路，促進腫瘤診治水平的提高?！緟⒖嘉墨I】1 劉秀云，王恩忠，孫成棟，等.中醫(yī)藥防治腫瘤機制研究進展J.山東中醫(yī)藥大學學報，2002，26（5）:396-3982 張覃沐，許長江，張予.多藥抗藥性產(chǎn)生機理J.中國藥理學通報，1994，10（4）:246-2493 Avendano C，Menend

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