中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性的研究進(jìn)展

1、中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性的研究進(jìn)展                 【關(guān)鍵詞】 抗藥性，多藥;抗藥性，腫瘤;抗腫瘤藥，植物;綜述文獻(xiàn)腫瘤誘導(dǎo)化療不易緩解或緩解后極易復(fù)發(fā)，重要原因是腫瘤細(xì)胞的耐藥現(xiàn)象多藥耐藥性。多藥耐藥性（multidrug resistance，MDR）是指腫瘤細(xì)胞對(duì)一種抗腫瘤藥物產(chǎn)生抗藥性的同時(shí)，對(duì)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制不同的抗癌藥物產(chǎn)生交叉耐藥性。MDR的形成機(jī)制十分復(fù)雜，腫瘤細(xì)胞可通過不同途徑導(dǎo)致MDR的產(chǎn)生。同時(shí)，單個(gè)

2、MDR細(xì)胞可同時(shí)存在多種抗藥性的機(jī)制，一種或幾種聯(lián)合作用均可導(dǎo)致MDR的產(chǎn)生。MDR是腫瘤化療急需解決的難題，對(duì)其發(fā)生機(jī)制的研究和開發(fā)逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性的藥物是當(dāng)前腫瘤研究中的重要課題。隨著中醫(yī)藥對(duì)腫瘤化療減毒增效及逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性研究的深入，尋找開發(fā)逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性的高效、低毒中醫(yī)藥已成目前中醫(yī)腫瘤內(nèi)科研究的重要課題1。現(xiàn)對(duì)近年來中醫(yī)在開發(fā)逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性方面的研究綜述如下。3 單味藥3.1 人參 已證實(shí)人參對(duì)一些腫瘤細(xì)胞有增殖抑制作用，人參中的人參皂甙可抑制腫瘤血管形成及腫瘤轉(zhuǎn)移。人參皂甙Rg3對(duì)耐順鉑人肺腺癌細(xì)胞系A(chǔ)549DDP逆轉(zhuǎn)呈劑量依賴性、時(shí)間依賴性。以Rg3（10mol）預(yù)處理

3、癌細(xì)胞A549DDP12、24、36及48h后，耐藥相關(guān)蛋白MDR1、MRP、mRNA表達(dá)減弱，呈時(shí)間依賴性，而LRP表達(dá)無明顯時(shí)間依賴性14 。人參皂甙Rb1對(duì)人肝癌的BEL-7402細(xì)胞-天然長春新堿（VCR）耐藥對(duì)VCR的體外增敏作用有類似維拉帕米（VRP）逆轉(zhuǎn)MDR的作用10 。人參皂苷Rb2的濃度、時(shí)間依賴性可抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞向再構(gòu)筑基底膜的浸潤?；|(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）與基底膜浸潤有關(guān)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rb2可抑制MMP-2的活性15 。3.2 八角金盤 八角金盤具有DNA Topo異構(gòu)酶抑制劑作用。2種MDR的KB細(xì)胞系均對(duì)從八角金盤提取物中的提取物產(chǎn)生的細(xì)胞毒高

4、敏感。但對(duì) 已知的3種成分體外單獨(dú)研究既不是Topo異構(gòu)酶抑制劑，又不能產(chǎn)生細(xì)胞毒活性。3種成分的混合物似乎通過阻礙細(xì)胞對(duì)藥物聚集的選擇性發(fā)揮作用。也可能是其他成分或混合物具有抗DNA Topo異構(gòu)酶的活性16 。3.3 砷劑 砷劑主要是指雄黃主要成分為硫化砷（AsS）和砒霜有效成分為三氧化二砷（As 2 O 3 ）。砷化合物能與組織蛋白質(zhì)中的巰基（-SH）結(jié)合，使多種酶失活。谷胱苷肽S-轉(zhuǎn)移酶（GSTs）酶的催化活性部位有巰基參與，砷劑還可與次巰基結(jié)合，部分逆轉(zhuǎn)耐藥。三氧化二砷對(duì)阿霉素耐藥的MCF-7.ADM體外有逆轉(zhuǎn)作用。三氧化二砷在非毒性劑量可增加MCF-7.ADM細(xì)胞內(nèi)ADM的含量，逆

5、轉(zhuǎn)倍數(shù)為2.1倍;非毒性、低毒性劑量作用前后CST-酶活性有顯著改變，CST-mRNA的表達(dá)水平也呈不同程度的下調(diào)17 。馬藺子素是乏氧細(xì)胞放射增敏劑，且其具有逆轉(zhuǎn)MDR作用。耐順鉑A549細(xì)胞對(duì)ANKA不耐受，ANKA無毒或低毒濃度明顯增加對(duì)順鉑的敏感性，無劑量依賴。ANKA可降低耐藥細(xì)胞谷胱苷肽（GSH）水平及GST-蛋白表達(dá)，干預(yù)MRP合成，對(duì)Topo型酶有顯著抑制作用28 。5.4 雙芐基異喹啉生物堿（BBI） 輪環(huán)藤堿（CYC）、海島輪環(huán)藤堿（Insr）、海島輪環(huán)藤酚堿（Insn）、千金藤素和小檗胺，均為雙芐基異喹啉生物堿，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與某些P-gp的光親和標(biāo)記物的結(jié)構(gòu)類似，均有膜調(diào)節(jié)

6、作用，故其逆轉(zhuǎn)MDR的機(jī)制很可能與其干擾膜的功能，直接與P-gp結(jié)合有關(guān)。BBI類藥物CYC、Insr、Insn能顯著逆轉(zhuǎn)阿霉素在MCF-7.ADR及VCR在KBv200細(xì)胞內(nèi)的耐藥，且具有劑量依賴性，它們能通過增加耐藥細(xì)胞MCF-7.ADR內(nèi)的ADM積累而調(diào)節(jié)MDR，且CYC、Insr優(yōu)于VRP的逆轉(zhuǎn)作用，Insn類似VRP的逆轉(zhuǎn)作用29 。漢防己堿（TET）和去甲粉防己堿（FAN）也是雙芐基異喹啉生物堿。TET和FAN均可使P-gp表達(dá) 陽性的細(xì)胞系HCT-15中若丹明123（是P-gp的底物）的蓄積量增加22.5倍，但對(duì)P-gp表達(dá)陰性的細(xì)胞SKOV3不起作用，可提高對(duì)由P-gp介導(dǎo)的M

7、DR藥物的細(xì)胞毒性30 。TET能顯著逆轉(zhuǎn)MDR細(xì)胞的凋亡抗性，蝙蝠葛堿也為雙芐基異喹啉生物堿，千金藤素和小檗堿也有逆轉(zhuǎn)MDR的作用，且毒性較小 ,中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥性的研究進(jìn)展(4) 31 。6 展望腫瘤MDR的機(jī)制是多因素、多水平、多方面的，是機(jī)體和腫瘤細(xì)胞及腫瘤生長微環(huán)境在機(jī)體不同的生理病理狀態(tài)下共同作用的結(jié)果。一方面通過近年來分子生物學(xué)發(fā)展起來的基因芯片技術(shù)、比較基因組雜交技術(shù)（CCH）及蛋白組學(xué)和功能基因組學(xué)在耐藥與非耐藥細(xì)胞株中進(jìn)行大規(guī)模高通量的比較分析，從中尋找到腫瘤MDR基因是大有希望的。另一方面，充分發(fā)揮我國中醫(yī)藥治療腫瘤的優(yōu)勢，立足于辨證論治，從中藥尤其是中藥復(fù)方中篩選

8、MDR逆轉(zhuǎn)劑，在內(nèi)可改善、糾正機(jī)體病理狀態(tài)下異常的功能基因及蛋白組學(xué)，在外可改善腫瘤生物特性，逆轉(zhuǎn)耐藥，增強(qiáng)抗病能力。走中西醫(yī)結(jié)合道路，根據(jù)患者具體情況、腫瘤病理學(xué)及生物學(xué)特性、轉(zhuǎn)移傾向性，合理地、有計(jì)劃地制定綜合治療方案，在提高腫瘤治愈率、延長生存期、提高患者生存質(zhì)量方面，相信會(huì)開辟一條異于西醫(yī)學(xué)的新路，促進(jìn)腫瘤診治水平的提高?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】1 劉秀云，王恩忠，孫成棟，等.中醫(yī)藥防治腫瘤機(jī)制研究進(jìn)展J.山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，26（5）:396-3982 張覃沐，許長江，張予.多藥抗藥性產(chǎn)生機(jī)理J.中國藥理學(xué)通報(bào)，1994，10（4）:246-2493 Avendano C，Menend

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