不同途徑應(yīng)用血小板GPⅡbⅢa受體拮抗劑的進(jìn)展

1、不同途徑應(yīng)用血小板GPb/a受體拮抗劑的進(jìn)展關(guān)鍵詞: 急性冠脈綜合征PCI血小板GPb/a受體拮抗劑急性冠脈綜合征（ACS）是指急性心肌缺血引起的一組臨床癥狀，主要由不穩(wěn)定斑塊破裂繼發(fā)冠狀動脈內(nèi)血栓形成所致，在我國已經(jīng)成為一組常見的心血管疾患。急診冠狀動脈介入治療（PCI），尤其由經(jīng)驗豐富的術(shù)者完成時，可迅速有效地開通梗死相關(guān)動脈（IRA），實現(xiàn)心肌早期再灌注并降低死亡率，是急性心肌梗死（AMI）首選的治療策略。 然而，即使在當(dāng)今介入治療時代，急診PCI術(shù)后仍有550%的患者達(dá)不到最佳再灌注，即發(fā)生無復(fù)流，是影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后的獨立危險因素。 血小板GPb/a受體拮抗劑阻斷了血小板聚集的最終共同

2、通路，已被證實可以減少PCI術(shù)后無復(fù)流的發(fā)生。ACC/AHA的STEMI治療指南將圍手術(shù)期靜脈使用血小板GPb/a受體拮抗劑列為a類指征。但不容忽視的是，其出血發(fā)生率高達(dá)6%、嚴(yán)重出血率可達(dá)4%。 近期的病例報道和小規(guī)模研究顯示，同靜脈給藥途徑相比，急診PCI術(shù)中冠狀動脈內(nèi)局部應(yīng)用GPb/a受體拮抗劑顯示出相似或者優(yōu)于靜脈應(yīng)用的近遠(yuǎn)期效果，并且出血發(fā)生率更低。提示冠狀動脈內(nèi)應(yīng)用GPb/a受體拮抗劑很可能是ACS患者圍手術(shù)期抗血小板治療的新的手段和策略。 1. 血小板GPb/a受體拮抗劑的作用機(jī)制 1.1 GPb/a受體 GPb/a受體（b3）是血小板表面的粘附性糖蛋白，為整合素家族中的一種。每

3、個未激活的血小板表面大約有50000到80000個GPb/a受體分子，是血小板表面數(shù)量最多的整合素。 當(dāng)血管壁受損時，內(nèi)皮下的膠原、纖連蛋白、層粘連蛋白、vWF等成分暴露，這些物質(zhì)被血小板表面的各種整合素分子識別和結(jié)合，使血小板沉積在受損內(nèi)膜處。在ADP、凝血酶等血小板激活劑的作用下，血小板表面的GPb/a受體構(gòu)象發(fā)生改變，使得其對可溶性纖維蛋白原和vWF的親合力增加，在纖維蛋白原和vWF的橋聯(lián)作用下血小板聚集，形成血小板血栓。 血小板的激活和聚集在急性冠狀動脈綜合癥（ACS）的病理過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，GPb/a受體拮抗劑阻斷了血小板聚集的最終通路，被認(rèn)為是最有效的抗血小板藥物之一。目

4、前批準(zhǔn)上市的靜脈注射用血小板GPb/a受體拮抗劑主要有三種：阿昔單抗、替羅非班和依替巴肽。 1.2 阿昔單抗 阿昔單抗是人-鼠嵌合型單克隆抗體的Fab片段，能可逆地阻斷血小板GPb/a受體。阿昔單抗的血漿半衰期只有10-30分鐘，但是阿昔單抗與GPb/a受體親合力強(qiáng)且解離速率慢，停止輸注后24-48小時血小板功能恢復(fù)到基線水平，15天后仍能夠檢測到和血小板結(jié)合的阿昔單抗，因此其生物半衰期很長。 與小分子的GPb/a受體拮抗劑不同，阿昔單抗的結(jié)合位點位于GPb/a受體的3亞基，因此其還可作用于其他含3亞基的整合素受體，如血管平滑肌細(xì)胞的玻連蛋白（V3）和白細(xì)胞的Mac-1受體，在防止白細(xì)胞介導(dǎo)的

5、微血管損傷中可能起著關(guān)鍵作用。 1.3 小分子的GPb/a受體拮抗劑 替羅非班和依替巴肽是人工合成的小分子的GPb/a受體拮抗劑。替羅非班是一種非肽類酪氨酸衍生物，含Arg-Gly-Asp氨基酸序列（RGD）；依替巴肽是一種小分子的七肽，含Lys-Gly-Asp氨基酸序列（KGD）。這兩種氨基酸序列與纖維蛋白原、vWF識別結(jié)合GPb/a受體的位點類似，能高度特異的結(jié)合血小板GPb/a受體，是GPb/a受體特異的競爭性抑制劑。二者與受體的親合力低，解離速率快，血漿半衰期短，停止輸注后4-8小時內(nèi)血小板聚集功能恢復(fù)到基線水平。其中，替羅非班是國內(nèi)目前唯一可以應(yīng)用于臨床的血小板GPb/a受體拮抗劑。

6、 1.4 GPb/a受體拮抗劑的副作用 GPb/a受體拮抗劑最主要的不良反應(yīng)是嚴(yán)重出血和血小板減少癥。在高齡、女性、腎功能不全、低體重、糖尿病和心衰等出血高風(fēng)險的患者中更明顯。將肝素用量減少可以降低出血發(fā)生率而不增加缺血事件。減少肝素用量、早期拔鞘以及加強(qiáng)術(shù)后穿刺部位的護(hù)理可以降低出血并發(fā)癥。 臨床試驗研究顯示，約有1%的患者在應(yīng)用GPb/a受體拮抗劑后早期出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少。而且再次接受GPb/a受體拮抗劑治療的患者血小板減少的發(fā)生率增加到4%-5%。盡管阿昔單抗誘導(dǎo)的血小板減少癥多發(fā)生于治療初始，但是也有研究顯示部分患者在用藥后5-8天出現(xiàn)。血小板減少的機(jī)制目前還不清楚，有報道稱再次應(yīng)用

7、阿昔單抗后出現(xiàn)血小板減少癥的患者血漿中抗阿昔單抗包被血小板的lgG和lgM抗體增高，提示這一過程可能和免疫反應(yīng)有關(guān)。 1.5 GPb/a受體拮抗劑抗炎作用 CD40配體（CD40L）是一種重要的致動脈粥樣硬化的炎性因子，參與調(diào)節(jié)白細(xì)胞在粥樣斑塊的聚集。血小板活化時可溶性CD40L（sCD40L）大量釋放入血。體外實驗證實阿昔單抗可以抑制sCD40L的釋放，F(xiàn)urman 等報道稱ACS患者行PCI術(shù)時靜脈應(yīng)用GPb/a受體拮抗劑能夠降低循環(huán)中的sCD40L水平。以上研究提示GPb/a受體拮抗劑可能具有潛在的抗炎作用。 2血小板GPb/a受體拮抗劑的靜脈應(yīng)用 2.1 應(yīng)用于NSTE-ACS患者 早

8、期比較GPb/a受體拮抗劑有效性的試驗，EPISTENT等研究顯示阿昔單抗可以減少NSTE-ACS患者介入相關(guān)的缺血并發(fā)癥。關(guān)于小分子GPb/a受體拮抗劑在NSTE-ACS患者應(yīng)用的隨機(jī)試驗的結(jié)果也這證實類似的獲益，而且在肌鈣蛋白升高的高風(fēng)險患者中獲益更明顯。但是GUSTO-IV-ACS研究顯示不行PCI介入的NSTE-ACS患者不能從阿昔單抗獲益。 ISAR-REACT 2研究顯示，NSTE-ACS患者介入治療前給予600mg氯吡咯雷負(fù)荷量，在肌鈣蛋白陽性患者中MACE事件發(fā)生率阿昔單抗組顯著低于對照組，而肌鈣蛋白陰性患者兩組的無差異，提示阿昔單抗的獲益和肌鈣蛋白陽性相關(guān)。 SYNERGY研

9、究比較了聯(lián)合應(yīng)用GPb/a受體拮抗劑時，LWWH和普通肝素的有效性和安全性，結(jié)果顯示伊諾肝素聯(lián)合GPb/a受體拮抗劑和普通肝素一樣有效，但是有增加出血發(fā)生率的傾向。 EARLY-ACS研究比較了行PCI術(shù)的NSTE-ACS患者，造影前12小時或者造影后酌情延遲給予依替巴肽，30天死亡或者M(jìn)I聯(lián)合終點造影前給藥組并不優(yōu)于延遲組，而且TIMI嚴(yán)重出血發(fā)生率造影前給藥組更高。這一結(jié)果建議在NSTE-ACS人群中不推薦上游應(yīng)用GPb/a受體拮抗劑。 因此，ACC/AHA的UA/NSTE-MI2007指南建議，對于NSTE-ACS患者，如果24小時內(nèi)無行PCI的計劃，不推薦應(yīng)用阿昔單抗；鈣蛋白陽性的NS

10、TE-ACS患者行PCI介入早期應(yīng)用GPb/a受體拮抗劑（Ia）。 2.2 應(yīng)用于STEMI患者 溶栓治療 半量溶栓藥物聯(lián)合GPb/a受體拮抗劑的試驗，ASSENT-3等研究顯示聯(lián)合治療組可以改善心肌灌注水平，降低再梗死的發(fā)生率，但是因為高出血風(fēng)險，特別是高齡患者顱內(nèi)出血（ICH）發(fā)生率的增加，抵消了聯(lián)合組的獲益，兩組的死亡率沒有顯著性差異。 介入治療 ADMIRAL研究顯示阿昔單抗可以降低STEMI患者30天和6個月的MACE（死亡、再?；蚣痹\血運(yùn)重建）發(fā)生率。這一獲益持續(xù)到3年。一項薈萃分析選擇了1101例接受支架置入的STEMI患者，結(jié)果顯示阿昔單抗可以減少隨訪3年時死亡和MI復(fù)合終點發(fā)

11、生率（12.9%比19%，P=0.008）。 然而，這些試驗的數(shù)據(jù)來自雙聯(lián)抗血小板應(yīng)用于臨床之前，那么，已經(jīng)使用了負(fù)荷劑量的氯吡咯雷的STEMI患者GPb/a受體拮抗劑是否也有獲益呢？在BRAVE-3研究中，800例發(fā)病24小時的STEMI患者在進(jìn)入導(dǎo)管室前給予600mg負(fù)荷劑量的氯吡咯雷。結(jié)果顯示阿昔單抗并沒有增加額外的獲益。但是BRAVE-3研究入選的患者大多為低?；颊撸豁椝C萃分析顯示阿昔單抗的獲益主要取決于基線風(fēng)險水平，因此，BRAVE 3研究的結(jié)論并不適用于高風(fēng)險的STEMI患者。 關(guān)于GPb/a受體拮抗劑應(yīng)用時機(jī)的選擇是目前爭議的熱點。小規(guī)模的隨機(jī)研究顯示急診PCI前早期應(yīng)用GPb

12、/a受體拮抗劑有增加TIMI血流的趨勢。一項包括了1662例患者的薈萃分析顯示，早期組介入前TIMI3級血流要顯著好于晚期組（23.0%比13.3%, P < 0.0001），ST段回落率更好（60.3%比54.1%, P = 0.02）。但是介入后的TIMI3級血流（90%比87.9%, P = 0.18）和心肌呈色分級的改善（49%比45.8%, P =0.18）獲益很輕微，嚴(yán)重出血發(fā)生率兩組相似（3.2%比2.9%,P = 0.68），早期組死亡率降低的獲益很輕微（3.7%比4.8%, P = 0.18）。 OnTIME 2研究5是目前唯一的關(guān)于院前應(yīng)用GPb/a受體拮抗劑的隨機(jī)試

13、驗。所有入組的STEMI患者給予阿司匹林，肝素和600mg氯吡咯雷，隨機(jī)分為院前給予大劑量的替羅非班組或PCI時依情況給予替羅非班組。院前給藥組的ST段回落率，早期組要顯著好于延遲組，且總死亡率更低（P=0.044）。這些研究建議心肌梗死的極早期，缺血時間小于3小時，院前應(yīng)用GPb/a受體拮抗劑可以獲益。 目前比較不同的GPb/a受體拮抗劑在急診PCI時有效性的研究小分子藥物并沒有顯示出劣勢。MULTISTRATEGY研究比較了745例STEMI行急診PCI治療，隨機(jī)分為高劑量替羅非班或阿昔單抗組，所有患者根據(jù)情況接受西羅莫司洗脫支架或者金屬裸支架。術(shù)后90min的50%ST段回落率，以及隨訪

14、8個月時的MACE發(fā)生率兩組沒有差別。但是嚴(yán)重和輕微血小板減少癥發(fā)生率阿昔單抗要更顯著（4.0%比0.8%，P=0.004）。兩項比較阿昔單抗和小分子GPb/a受體拮抗劑在急診PCI中應(yīng)用的薈萃分析顯示，術(shù)后TIMI 3級血流和ST段回落率沒有統(tǒng)計學(xué)差異，30天和8個月的死亡、再梗死、TIMI嚴(yán)重出血沒有顯著性差異。 3. 冠狀動脈內(nèi)應(yīng)用血小板GPb/a受體拮抗劑 3.1 冠狀動脈內(nèi)應(yīng)用GPb/a受體拮抗劑的可行性 和經(jīng)靜脈的全身給藥方式相比，經(jīng)冠狀動脈局部給藥不需要經(jīng)過體循環(huán)和肝臟代謝，可以將冠狀動脈微循環(huán)內(nèi)的藥物濃度提高數(shù)百倍。許多心血管活性藥物，例如腺苷、鈣通道阻滯劑、受體阻滯劑等在冠狀

15、動脈內(nèi)應(yīng)用已被證實可以改善冠狀動脈微循環(huán)。 經(jīng)冠狀動脈給予GPb/a受體局部藥物濃度高，能夠和纖維蛋白原結(jié)合的GPb/a受體數(shù)目更少。動物實驗證明血小板抑制率和GPb/a受體結(jié)合率相關(guān)。Gibson 等指出STEMI患者中，高的GPb/a受體結(jié)合率提示更高的冠狀動脈血流恢復(fù)率、更好的心肌灌注水平以及ST段完全回落率。 體外實驗顯示局部高濃度的阿昔單抗（10g/ml）可以移除和GPb/a受體結(jié)合的纖維蛋白原，提示阿昔單抗可能具有溶解新鮮血栓的作用。Carey 等報道的一例行急診PCI的STEMI患者，經(jīng)冠狀動脈應(yīng)用阿昔單抗提示更早期的ST段完全回落，CK-MB峰值提前，沒有發(fā)生遠(yuǎn)端栓塞。 3,2

16、 冠狀動脈內(nèi)應(yīng)用GPb/a受體拮抗劑的臨床試驗 3,2,1 阿昔單抗 Wohrle報道的一項研究回顧性觀察了403例ACS患者冠狀動脈介入術(shù)中經(jīng)靜脈推注或經(jīng)冠狀動脈內(nèi)推注阿昔單抗（兩組術(shù)中20mg，術(shù)后連續(xù)靜注阿昔單抗10mg 12小時）。30天時，冠狀動脈內(nèi)給藥組的MACE事件（死亡、MI、急診血運(yùn)重建）發(fā)生率明顯低于靜脈內(nèi)給藥組（10.2%比20.2%；P0.008）。這一優(yōu)勢在術(shù)前TIMI 0/1級的患者更明顯(11.8%比27.5%，P0.002；n=273)?；€分析顯示冠狀動脈內(nèi)給藥組支架置入率高于靜脈內(nèi)給藥組，但是多元分析的結(jié)果表明冠狀動脈組的臨床獲益獨立于支架的置入情況。 EA

17、SY研究的一項亞組分析，回顧性觀察了接受經(jīng)橈動脈冠狀動脈支架置入的1005例患者，其中208例患者經(jīng)冠狀動脈推注阿昔單抗，797例患者經(jīng)靜脈推注阿昔單抗。基線分析顯示冠狀動脈組患者ACS比例（75%比64%, P=0.004）和既往MI比例（53%比42%, P=0.005）要高于靜脈組，而靜脈組3處病變比例高于冠狀動脈組（2% IC比7% IV, P=0.03）。術(shù)后兩組CKMB和cTnT回落水平相似。術(shù)后30天、6個月和12個月冠狀動脈組和靜脈組的MACE發(fā)生率（2%比2%；9%比5%，P=0.04；10%比9%，P=0.50）兩組沒有顯著性差異。多元分析顯示，冠狀動脈組12個月時的預(yù)后并

18、不優(yōu)于靜脈組(HR 1.07, 95% CI 0.821.35, P=0.62)。 Galache 報道的一項單中心前瞻性的隨機(jī)研究入組了137例行冠狀動脈支架置入治療的患者，隨機(jī)分為經(jīng)冠狀動脈推注阿昔單抗組（n=72）和經(jīng)靜脈推注阿昔單抗組（n=65）。冠狀動脈組的心肌損傷標(biāo)志物cTnI水平顯著低于靜脈組。隨訪1年時兩組的MACE事件發(fā)生率并沒有顯著差異（冠狀動脈組8.5%，靜脈組6.2%）。 在行急診PCI的患者中，冠狀動脈內(nèi)應(yīng)用阿昔單抗顯示出更好的心肌灌注水平。一項比較阿昔單抗經(jīng)冠脈內(nèi)給藥和經(jīng)靜脈給藥的隨機(jī)試驗入組了154例行急診PCI的STEMI患者，隨機(jī)分入經(jīng)冠狀動脈給阿昔單抗組（0

19、.25 mg/kg ，n=77）和經(jīng)靜脈給阿昔單抗組（0.25 mg/kg ，n=77），兩組術(shù)后均持續(xù)靜脈輸注12小時（0.125g/kg/min，最大劑量10g/min）。主要終點為延遲增強(qiáng)核磁評估心肌梗死面積和微血管的阻塞范圍；次要終點為術(shù)后90分鐘ST段回落率、術(shù)后TIMI血流評分、心肌灌注評分以及30天內(nèi)出現(xiàn)的心臟不良事件。冠狀動脈組的梗死面積的中位數(shù)較靜脈組低（15.1%比23.4%，P=0.01），微血管阻塞范圍冠狀動脈組較靜脈組更?。≒=0.01），早期ST段回落率評估心肌灌注水平，冠狀動脈組ST段完全回落率明顯高于靜脈組（77.8%比70.0%，P=0.006）；心肌灌注評分

20、冠狀動脈組有增加的趨勢（P=0.09）；冠狀動脈組的MACE發(fā)生率較靜脈組有降低的趨勢（5.2%比5.6%；P=0.06； RR=0.03；95%CI，0.091.05）；術(shù)后TIMI血流兩組間沒有差異（P=0.51）。 Lee 等報道急診PCI術(shù)中經(jīng)冠狀動脈推注10mg阿昔單抗或經(jīng)靜脈推注加術(shù)后持續(xù)輸注阿昔單抗（0.25 mg/kg，0.125g/kg/min 靜注12 h），術(shù)前及術(shù)后即刻TIMI 3級血流(90.0%比89.3%, P=0.14)、術(shù)后TMPG 2/3級兩組（92.5%比96.0%, P=0.45）沒有統(tǒng)計學(xué)差異，隨訪6個月時的MACE發(fā)生率兩組也沒有顯著性差異（8.3%

21、比5.3%, P=0.62）。 Dominguez等報道的隨機(jī)試驗比較了血栓抽吸后經(jīng)冠狀動脈和經(jīng)靜脈應(yīng)用阿昔單抗對sCD40L水平的影響。連續(xù)入組了50例STEMI患者，隨機(jī)分為經(jīng)冠狀動脈推注阿昔單抗組（n=25）和經(jīng)靜脈推注阿昔單抗組（n=25），術(shù)后持續(xù)注射12小時。評估基線和給藥60min后血sCD40L水平。結(jié)果顯示兩組的sCD40L基線水平?jīng)]有顯著差異（116.6±42.13 pg/mL比124.9±43.04 pg/mL, P = 0.49），給藥60min后冠狀動脈組sCD40L水平下降了23%（P < 0.001），靜脈組sCD40L水平下降了11%（

22、P < 0.001），和靜脈組相比冠狀動脈組sCD40L水平降低更顯著（73.04±12.21 pg/mL比99.92±25.89 pg/mL, P < 0.001）。 3,2,2 替羅非班 一項比較經(jīng)冠狀動脈和經(jīng)靜脈應(yīng)用替羅非班的前瞻性隨機(jī)試驗顯示，118例年齡70歲（平均年齡75±2）的ACS患者，被隨機(jī)分到試驗組（n=58，冠狀動脈內(nèi)推注替羅非班）和對照組（n=57，靜脈內(nèi)給予替羅非班）。和對照組比較，試驗組術(shù)后即刻的TIMI血流評分和TIMI心肌灌注評分（TMPG）要優(yōu)于對照組（P= 0.016 和 0.026）。14天時試驗組的MACE事件發(fā)生率更低（3.5%比17.5%, P=0.030），但是隨訪30天的結(jié)果是相似的（7.0%比1.7%, P=0.350）。30天時試驗組的左室射血分?jǐn)?shù)要高于對照組（67.4±6.2%比60.7±4.6%, P=0.033）。14天時出血并發(fā)癥（P=0