原料藥生產(chǎn)質(zhì)量管理培訓

1、產(chǎn)品研發(fā)與生產(chǎn)質(zhì)量管理產(chǎn)品研發(fā)與生產(chǎn)質(zhì)量管理 劉代民2013年04月學習安排 第一講 關(guān)于產(chǎn)品質(zhì)量的話題 第二講 產(chǎn)品研發(fā)與質(zhì)量控制 第三講 生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理 第四講 風險管理簡述及其應(yīng)用第一講 關(guān)于產(chǎn)品質(zhì)量的話題 一、產(chǎn)品質(zhì)量的定義 二、產(chǎn)品質(zhì)量的發(fā)展 三、質(zhì)量管理的八項基本原則 四、產(chǎn)品設(shè)計與產(chǎn)品質(zhì)量 五、產(chǎn)品生命周期一、產(chǎn)品質(zhì)量的定義 商品：符合預定用途，讓用戶安全、放心的使用。 市場：產(chǎn)品品質(zhì)符合法規(guī)要求，品質(zhì)持續(xù)穩(wěn)定且受控。 市場維護：產(chǎn)品的可追溯和可持續(xù)完善。GMP2010宗旨：最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中的污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注

2、冊要求的藥品。二、產(chǎn)品質(zhì)量的發(fā)展 質(zhì)量檢驗階段：“質(zhì)量是檢測出來的” 統(tǒng)計質(zhì)量管理階段：“質(zhì)量是生產(chǎn)出來的” 全面質(zhì)量管理階段：“質(zhì)量是設(shè)計出來的”朱蘭（J.M.Juran）螺旋模式核心：風險評價系統(tǒng)的引入，如“5W1H”三、質(zhì)量管理的八項基本原則 以顧客為關(guān)注焦點了解需求 領(lǐng)導作用統(tǒng)一目標，提供條件 全員參與核心 過程方法貫穿始終 管理的系統(tǒng)方法形成系統(tǒng) 持續(xù)改進螺旋上升 基于事實的決策方法以事實為依據(jù) 與供方互利的關(guān)系供應(yīng)商的管理四、產(chǎn)品設(shè)計與產(chǎn)品質(zhì)量可持續(xù)模式市場市場目標目標改進改進機制機制市場市場反饋反饋生產(chǎn)過程控生產(chǎn)過程控制制產(chǎn)品產(chǎn)品設(shè)計設(shè)計 可持續(xù)模式可持續(xù)模式五、產(chǎn)品生命周期 生

3、命周期（product life cycle）,簡稱PLC 定義：一種產(chǎn)品從設(shè)計之初，包括原料采集、原料制備、產(chǎn)品制造和加工、包裝、運輸、分銷，消費者使用、信息反饋和產(chǎn)品持續(xù)改進等，直至產(chǎn)品退出市場等環(huán)節(jié)組成的整個過程的生命鏈。（見下圖點為盈虧分界點。）五、產(chǎn)品生命周期（續(xù)）個人理解：從原料的原料到產(chǎn)品消亡。 “產(chǎn)品生命周期”中涉及的所有環(huán)節(jié)都有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量。 第二講 產(chǎn)品研發(fā)與質(zhì)量控制 一、工藝生命周期 二、工藝從小試研發(fā)到放大的幾個問題 三、雜質(zhì)研究與標準 四、工藝驗證 五、工藝改進一、工藝生命周期一、工藝生命周期（續(xù)）法律法規(guī)的要求：已上市化學藥品變更研究的技術(shù)指導原則（一）變更是工

4、藝研究的永恒主題一、工藝生命周期（續(xù)）工藝變更的必然性 獲取目標化合物是制備工藝研究的首要目標，實現(xiàn)工業(yè)化 生產(chǎn)是研究的終點目的 圍繞質(zhì)量和成本，不斷優(yōu)化工藝路線 中試放大研究，保證工業(yè)化生產(chǎn)工藝的可行、可控和合理 通過對工藝數(shù)據(jù)的積累和分析，建立產(chǎn)品質(zhì)量的過程控制體系 產(chǎn)品自身要求的提高和變遷 外部環(huán)境要求的不斷提高一、工藝生命周期（續(xù)） 工藝變更的目的 保證產(chǎn)品質(zhì)量:圍繞質(zhì)量，工藝不斷優(yōu)化調(diào)整。 擴大再生產(chǎn):設(shè)備調(diào)整，工藝條件變化。 商業(yè)利潤：降低成本，提高收率，增加利潤，提高產(chǎn)品競爭力。 國家政策：環(huán)保和勞保。 專利保護：避免專利侵權(quán)，申報專利保護工藝路線。一、工藝生命周期（續(xù)） 工藝研

5、究是貫穿整個產(chǎn)品生命周期，研發(fā)人員在產(chǎn)品研發(fā)過程中很容易忽視產(chǎn)品放大生產(chǎn)時與生產(chǎn)管理各個環(huán)節(jié)的整體關(guān)聯(lián)性。這里要重點說明的就是： 質(zhì)量源于設(shè)計 過程決定質(zhì)量 檢驗揭示品質(zhì)二、工藝從小試研發(fā)到放大的幾個問題條件條件小試小試工藝放大工藝放大設(shè)備設(shè)備玻璃器皿或儀器玻璃器皿或儀器不銹鋼或搪瓷反應(yīng)罐不銹鋼或搪瓷反應(yīng)罐溶劑溶劑一類溶劑或毒性較一類溶劑或毒性較大的二類溶劑大的二類溶劑盡量用三類溶劑或毒性較低的二類溶劑盡量用三類溶劑或毒性較低的二類溶劑攪拌與傳質(zhì)攪拌與傳質(zhì)較易實現(xiàn)反應(yīng)物的較易實現(xiàn)反應(yīng)物的均質(zhì)均質(zhì)應(yīng)重點研究攪拌槳類型或攪拌速度對反應(yīng)的影應(yīng)重點研究攪拌槳類型或攪拌速度對反應(yīng)的影響響熱量傳導熱量傳導

6、較易實現(xiàn)較易實現(xiàn)需提高供熱需提高供熱/冷設(shè)備的功率或效率，嚴格檢測不冷設(shè)備的功率或效率，嚴格檢測不用位置的反應(yīng)溫度用位置的反應(yīng)溫度原材料、試劑原材料、試劑純度級別較高純度級別較高大量采用工業(yè)級的原料大量采用工業(yè)級的原料新生成雜質(zhì)新生成雜質(zhì)原材料及反應(yīng)條件的改變可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)，原材料及反應(yīng)條件的改變可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)，需對量大的雜質(zhì)進行原因分析，并優(yōu)化工藝需對量大的雜質(zhì)進行原因分析，并優(yōu)化工藝有機溶劑殘留有機溶劑殘留量的控制量的控制干燥效率高干燥效率高干燥方式可能不同，需重新考察中試產(chǎn)品干燥方式可能不同，需重新考察中試產(chǎn)品晶型控制晶型控制溶劑材質(zhì)、結(jié)晶速度、結(jié)晶時間不同導致晶型溶劑材質(zhì)、結(jié)晶速度

7、、結(jié)晶時間不同導致晶型有所改變有所改變?nèi)龔U處理三廢處理量小、易處理量小、易處理量大量大二、工藝從小試研發(fā)到放大的幾個問題（續(xù)） 溶劑 雜質(zhì)譜 溶劑殘留 晶型三、雜質(zhì)研究與標準（一）雜質(zhì)的分類 有機雜質(zhì)：工藝引入，降解產(chǎn)物、已知或未知，揮發(fā)或不揮發(fā)通常定義為有關(guān)物質(zhì) 無機雜質(zhì)：反應(yīng)試劑、配位體、催化劑、重金屬、一般性氯化物、硫酸鹽、磷酸鹽等。 殘留溶劑：一般指有機殘留，而且是分子量較小的。三、雜質(zhì)研究與標準（續(xù)）（二）雜質(zhì)的來源 化學結(jié)構(gòu)分類：如甾體、生物堿、幾何異構(gòu)體、光學異構(gòu)體和聚合物 工藝過程：合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、中間體、副產(chǎn)物等 降解產(chǎn)物：已知、未知的 反應(yīng)物/試劑混入：殘留

8、金屬、有機物等三、雜質(zhì)研究與標準（續(xù)）（三）雜質(zhì)就是產(chǎn)品質(zhì)量的影響物質(zhì) 無關(guān)物質(zhì) - 能否確認？ 有害物質(zhì) - 能否限定？ 可控指標的確認質(zhì)量標準的建立 如： 對雜質(zhì)安全性認識及其檢測方法的靈敏程度某些雜質(zhì)限度的確定缺乏藥理毒理數(shù)據(jù)支持？ 在這種情況下，如何能讓質(zhì)控標準保證產(chǎn)品的有效/安全？三、雜質(zhì)研究與標準（續(xù)） （四）質(zhì)量標準的建立 不是僅僅建立技術(shù)指標四、工藝改進（一）優(yōu)良的工藝 可行性采用申報的工藝路線是否能夠制備出目標化合物。 可控性重現(xiàn)性要好，要能保證不同批次之間產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，并符合質(zhì)量標準的要求。 合理性工業(yè)化的可行性，工藝路線對原材料、設(shè)備、反應(yīng)條件等的要求；溶劑、試劑選用

9、：優(yōu)選低毒性;環(huán)境保護和勞動保護;成本核算。四、工藝改進（續(xù)）（二）工藝變更研究存在的主要問題1） 提供的信息不全面 起始原料、關(guān)鍵中間體或試劑的內(nèi)控標準2）沒有提供或不全面 特別對于一步成鹽的工藝變更，由于起始原料對終產(chǎn)品質(zhì)量影響較大，因此應(yīng)根據(jù)起始原料的制備工藝路線提供其詳細的內(nèi)控標準，以及變更后原料藥的雜質(zhì)狀況、結(jié)構(gòu)和含量的信息四、工藝改進（續(xù)）3）關(guān)注重點的錯位 對原料藥的制備工藝進行了重大的技術(shù)革新和技術(shù)創(chuàng)造創(chuàng)造，重視收率的提高、成本的降低，忽視對產(chǎn)品的質(zhì)量變化進行研究,對工藝變更研究重視程度不夠。4） 研究工作不全面沒有根據(jù)藥物的規(guī)律進行藥物的質(zhì)量研究，注重對變更后原料藥的結(jié)構(gòu)和含

10、量進行研究，缺少對起始原料、試劑進行全面的質(zhì)量分析四、工藝改進（續(xù)） 4)工藝研究與質(zhì)量研究脫節(jié) 忽視藥物研發(fā)和生產(chǎn)的系統(tǒng)性和各環(huán)節(jié)的 整體關(guān)聯(lián)性 質(zhì)量源于設(shè)計 過程決定質(zhì)量 檢驗揭示品質(zhì)四、工藝改進（續(xù)）（三）總體思路 結(jié)構(gòu)不能改變 質(zhì)量不能降低 穩(wěn)定性不能降低五、工藝驗證第三講 生產(chǎn)過程的質(zhì)量管理 一、人、機、物、法、環(huán) 二、生產(chǎn)管理人機構(gòu)與人員 組織機構(gòu)圖：與生產(chǎn)相適應(yīng) 獨立的QA、QC：質(zhì)量保證與質(zhì)量控制 確定的崗位職責：知道要做什么 必要的上崗前培訓和繼續(xù)培訓：具備對應(yīng)技能 人員職責：不得遺漏、交叉應(yīng)有說明，每個人職責不應(yīng)過多。 關(guān)鍵人員：企業(yè)、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理負責人，QP。（在職

11、）人的影響因素：人是最不穩(wěn)定的因素培訓和監(jiān)督是不可避免的。機設(shè)備 URS適應(yīng)性（如設(shè)計、安裝、潤滑、清潔、消毒等），驗證的起點。 文件：管理文件、操作文件。 維護和維修：預防性維護計劃。 使用和清潔：按規(guī)定使用（參數(shù)范圍、標識等），按要求清潔。 校準：一般指衡器、量具、儀器儀表等用于記錄和控制的設(shè)備。 制藥用水：設(shè)備因素大于物料因素，適應(yīng)性，連續(xù)性。設(shè)備的影響因素：硬件影響從設(shè)計之初至設(shè)備更替，保持設(shè)備狀態(tài)是根本。物物料與產(chǎn)品 物料管理文件：避免污染、交叉污染、混淆和差錯。 原輔料：合理驗收和貯存，確保使用的準確性 中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品：準確標識和合理貯存 包裝材料：內(nèi)包材與印刷包裝材料管理和

12、控制要求等同原輔料 成品：成品放行前應(yīng)待驗與入庫貯存符合注冊標準要求 特殊管理的物料和產(chǎn)品：麻、精、毒、放、燃、爆等 其他：不合格的物料、中間產(chǎn)品、待包品、成品等的回收和使用。物料的影響因素：直接影響因素物料的差錯是不可逆的，因此物料和產(chǎn)品的可追溯性是減少損失的唯一措施。法文件化 文件管理：有法可依的行動指南。 質(zhì)量標準：相適應(yīng)性。 工藝規(guī)程：以注冊批準的工藝為依據(jù)。 批生產(chǎn)記錄：調(diào)查和追溯的證據(jù)。 批包裝記錄：調(diào)查和追溯的證據(jù)。 操作規(guī)程和記錄：規(guī)范化的操作程序和文書。文件的影響因素：軟件影響記錄是所有文件執(zhí)行的唯一證據(jù)，缺乏記錄的行動被視為沒有行動。環(huán)廠房與設(shè)施 大環(huán)境：廠房選址、設(shè)計、布

13、局、改造和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求。核心是能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯。 適當?shù)木S護：各功能單元布局合理，維修時不影響產(chǎn)品質(zhì)量。 鼠蟲害的防治：應(yīng)避免使用藥物、殺蟲劑、煙熏劑等。 人員進出控制：防治未經(jīng)批準人員的進入。通道應(yīng)獨立 潔凈度級別：不同級別10Pa，相同級別不同功能間保持適當壓差梯度。 產(chǎn)塵功能間的管理：相對負壓，防擴散，避免交叉污染。 中控：生產(chǎn)區(qū)可設(shè)，但不應(yīng)對產(chǎn)品質(zhì)量有質(zhì)量風險。 輔助區(qū)的管理：休息室、更衣間、盥洗室不得與生產(chǎn)區(qū)倉儲區(qū)直接想通。 環(huán)境的影響因素：間接影響因素有針對性的設(shè)立在線監(jiān)控已成為大勢所趨，強化驗證狀態(tài)的持續(xù)受控理念。二、生產(chǎn)管理 批的意義 生

14、產(chǎn)狀態(tài)標識與清場 生產(chǎn)前確認 生產(chǎn)記錄 包裝記錄 物料平衡二、生產(chǎn)管理（續(xù)） 生產(chǎn)管理的重點在什么地方？ 關(guān)鍵控制點 重要控制的工藝參數(shù) 易產(chǎn)生差錯的工藝過程和崗位 生產(chǎn)管理最終目標是什么？ 防污染、防交叉污染、防混淆、防差錯 持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品（產(chǎn)品）第四講 風險管理簡述及其應(yīng)用 一、風險管理簡述 前瞻式未雨綢繆 回顧式亡羊補牢 二、風險管理的應(yīng)用 預判性 糾偏性一、風險管理簡述（一）風險分析 風險識別 將會出現(xiàn)的問題是什么？ 風險分析 可能性有多大？ 風險評價 問題發(fā)生的后果是什么？一、風險管理簡述（續(xù)）（二）風險控制 風險是否在可以被接受的水平上？ 可以采取什么

15、樣的措施來降低、控制或消除風險？ 在控制已經(jīng)識別的風險時是否會產(chǎn)生新的風險？一、風險管理簡述（續(xù)）（三）風險審核： 在風險管理的最后階段，應(yīng)對風險管理程序的結(jié)果進行審核，包括所采取的措施是否有效，必要時是否需進行確認和驗證工作。（四）風險溝通： 風險管理的各個階段應(yīng)與風險所在部門及相關(guān)人員進行信息交換，包括對相關(guān)人員的培訓、建立監(jiān)控措施等。一、風險管理簡述（續(xù)）風險管理的主要流程一、風險管理簡述（續(xù)）定量分析與定性分析（SPD的評分或定級) 嚴重程度評估S（severity）： 風險發(fā)生結(jié)果的嚴重程度； 發(fā)生可能性評估P（probability）： 風險發(fā)生的可能性； 可檢測性評估D（dete

16、ction）： 風險發(fā)生時能夠檢測的程度； 嚴重程度評估S（severity）： 嚴重10-8后果嚴重 非常重大的GMP違規(guī)（嚴重缺陷） 影響的產(chǎn)品可能對患者造成危害 中等5-7后果嚴重程度中等 嚴重GMP違規(guī)（主要缺陷）影響的產(chǎn)品可能對患者造成不良影響 較小1-4非嚴重后果 輕微GMP違規(guī)（一般或口頭缺陷） 對產(chǎn)品質(zhì)量影響較小，對患者無不良影響發(fā)生可能性評估P（probability）： 高10-8風險很可能發(fā)生 中7-5風險可能發(fā)生 低4-2風險不太可能發(fā)生 較小1風險發(fā)生的可能性極小可檢測性評估D（detection）： 高1通過控制很可能檢 測出風險或其影響 中4-2通過控制可能檢測出

17、 風險或其影響 低9-6 通過控制不太可能檢測出風險或其影響 無10 無適當?shù)臋z測控制手段一、風險管理簡述（續(xù)）定量分析之風險指數(shù)模式 RPN=SPD評級參數(shù)評級參數(shù)1-10RPNRPN風險等風險等級級S SPD2727低低27-12527-125中中125125高高一、風險管理簡述（續(xù)）定性分析之矩陣模式風險類別風險類別等級等級低低中中高高影響的嚴影響的嚴重程度重程度S較小較小中等中等嚴重嚴重發(fā)生的可發(fā)生的可能性能性D較小、低較小、低 低、中等低、中等高高可檢測性可檢測性P高、中高、中高、中高、中低、無低、無二、風險評估的應(yīng)用（一）預判性 基于設(shè)計之初和首次驗證過程中暴露出的各類情況，以及通過系統(tǒng)分析對已經(jīng)形成事實的系統(tǒng)給予必要的評價，找出存在的風險漏洞，執(zhí)行相