立體定向放射外科治療的放射生物學(xué)研究進(jìn)展-- 神經(jīng)生物學(xué)

1、立體定向放射外科治療的放射生物學(xué)研究進(jìn)展- 神經(jīng)生物學(xué)    摘要立體定向放射外科治療作為治療頭部良性病變及惡性腫瘤的一種方法，表現(xiàn)出十分理想的效果，其作用機(jī)理、治療方法與常規(guī)放療有很大的區(qū)別。本文從放射生物學(xué)角度對這一領(lǐng)域近年來的研究與進(jìn)展作一綜述。關(guān)鍵詞立體定向放射外科放射生物學(xué)自Leksell于1951年提出放射外科的概念以來，世界各地大約已有2萬多人接受過這種治療。最初這種治療工具是為功能性神經(jīng)疾病而設(shè)計的，后來發(fā)現(xiàn)可適用于更多疾病的治療，諸如動靜脈畸形（AVM）、良性聽神經(jīng)瘤、腦膜瘤、垂體腺瘤以及腦轉(zhuǎn)移瘤、惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤等。另有作者1報道治療了

2、室管膜細(xì)胞瘤、鼻咽腺瘤、胚組織瘤、松果體瘤、軟骨瘤。其最初的生物學(xué)依據(jù)是單次高劑量、小體積照射腦部導(dǎo)致灶性壞死。隨著1980年1990年間幾種新技術(shù)的發(fā)展、放射外科設(shè)備的進(jìn)步，包括從回旋加速器產(chǎn)生的粒子束、多源60Co到加速器調(diào)整后的更大射野；同時由于影像學(xué)、物理學(xué)及自動化技術(shù)的進(jìn)步，使得放射外科與適形放療更加接近2?？傊?，這一新的治療方法并不象最近20年來一些稍縱即逝的技術(shù)，它已引起眾多學(xué)者對其臨床療效、安全性及治療費(fèi)用的廣泛關(guān)注。我國近年來也逐步在引進(jìn)更多的-刀和X線刀。本文擬從放射生物學(xué)的角度，對放射外科的動物實驗研究及臨床研究作一簡要概述。一、立體定向放射外科的動物實驗研究由于立體定向

3、放射外科采用的是單次高劑量放射線損毀靶點以治療不同顱內(nèi)病變，臨床應(yīng)用于病人較慎重，并且由于取材較困難，臨床關(guān)于組織病理變化的文獻(xiàn)較少，因此動物實驗對于解釋正常組織及病理組織對立體定向放射外科治療的放射生物學(xué)反應(yīng)尤為重要。實驗動物模型的建立是研究的基礎(chǔ)，在此基礎(chǔ)上需要深入研究的關(guān)鍵問題是如何確定最佳劑量點以及如何精確地確定靶點位置、靶體積等。為了確定立體定向放射外科用于正常腦組織的劑量反應(yīng)關(guān)系，Kondziolka等3建立了一種正常大鼠腦模型，并以201個源的60Co-刀用4mm準(zhǔn)直儀照射18只大鼠的大腦右前葉，單次劑量分別為30Gy200Gy，每個劑量點2只大鼠。所有動物觀察90天后處死并作組

4、織學(xué)檢查。這一期間各劑量點未發(fā)現(xiàn)動物有任何神經(jīng)功能障礙，接受30Gy、40Gy、50Gy及60Gy照射的大鼠無病理改變，70Gy組偶見有皺縮的神經(jīng)元，80Gy組可見有極少的動脈壁增厚，100Gy組的一只大鼠在靶體積內(nèi)有明顯的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞退化和蛋白外滲，另一只有一4mm直徑的壞死區(qū)。150Gy、200Gy組的4只大鼠均有局限性的腦壞死，星形細(xì)胞增生、水腫及微出血在靶區(qū)周圍12mm均可見到。依據(jù)細(xì)胞、細(xì)胞間隙及對大鼠腦部集中一次高劑量照射的短期效應(yīng)，建立了一種劑量反應(yīng)關(guān)系。同時，Kondziolka等4建立了接種腫瘤后的實驗動物接受立體定向放射外科治療的模型。19只大鼠接種C6神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞1

5、4天后接受立體定向放射外科治療，與對照組22只接種后的大鼠65天后對比觀察。結(jié)果治療組平均生存期為39.2天，對照組為29.4天（P007）。治療組6只大鼠（32）而對照組僅1只大鼠生存了65天（P007）。治療組平均腫瘤直徑小于對照組（P0.001），而且腫瘤細(xì)胞少（P0.001），光鏡下顯示細(xì)胞水腫（P0.005），提示治療有直接的細(xì)胞毒性反應(yīng)。30Gy、40Gy、50Gy、70GyGy及100Gy各劑量點未觀察到腫瘤反應(yīng)差異。這種體內(nèi)大鼠惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型對于評價高劑量集中照射的殺癌細(xì)胞效應(yīng)具有一定的價值。人腫瘤細(xì)胞裸鼠腎囊膜下移植模型已成為一種篩選抗癌藥物的常規(guī)模型。Linskey等5

6、亦建立了這種模型用于評價人聽神經(jīng)鞘瘤對立體定向放射外科治療的早期反應(yīng)。結(jié)果40Gy的移植后治療組3個月后腫瘤體積比治療后2周時下降明顯，且優(yōu)于10Gy和20Gy組。腫瘤表面血管分布減少亦較20Gy明顯，10Gy組及對照組均無變化。組織學(xué)檢查顯示放射外科組小鼠含鐵血黃素沉積與血管壁玻璃樣變的發(fā)生率高于對照組，提示裸鼠腎囊膜下移植聽神經(jīng)鞘瘤對于立體定向放射外科治療后聽神經(jīng)鞘瘤的體內(nèi)放射生物學(xué)研究是一極佳的模型。此外，由于單次高劑量照射，所以顱內(nèi)靶點精確位置的確定極其重要，否則其放射生物效應(yīng)會有很大不同，且極可能對正常腦組織造成極大損害。為此，Bova等6設(shè)計了一種適于對貓進(jìn)行實驗放射外科治療的裝置

7、以研究其放射生物反應(yīng)。原理為在Kopf立體定向頭架的基礎(chǔ)上增加一種“弧”裝置，使放射源（直線加速器或60Co機(jī)）保持固定，動物平臺等中心繞弧旋轉(zhuǎn)。機(jī)械精確度的測試顯示最大誤差為0.15mm，可以精確確定靶位置。二、立體定向放射外科的臨床研究立體定向放射外科最初為治療功能性神經(jīng)疾病而設(shè)計，目前這方面的研究仍在繼續(xù)。Kihlstr0m等7研究了刀內(nèi)囊切除術(shù)治療難治性焦慮癥后病人雙側(cè)內(nèi)囊正常組織接受單次線照射后的神經(jīng)放射性表現(xiàn)。最大靶點劑量為200Gy。照射后344個月系列CT掃描和MRI被用于隨訪觀察。結(jié)果提示高劑量時觀察到的組織反應(yīng)、體積變化和時間過程比小的照射體積中觀察到的更不易預(yù)測。因此，建

8、議在將來應(yīng)使用低的放射劑量和較小的體積。另外在用CT及MRI評價刀引起的損傷時應(yīng)考慮時間因素。Simonov0等1，9采用Leksell立體定向頭架和Leksell刀以分割方式（26天）治療48例初治病人，研究了立體定向放射外科分割照射的可行性。研究中應(yīng)用LQ模式分析等劑量效應(yīng)關(guān)系，并考慮腫瘤的放射生物學(xué)、腫瘤體積、周圍重要臟器的損傷及其他因素。結(jié)論提示Leksell刀進(jìn)行立體定向分割照射是一種非常準(zhǔn)確可行的治療方法。在另一項38例各類病人的研究中，總的分割劑量20Gy60Gy，腫瘤周圍劑量為12Gy30Gy。病人可耐受Leksell頭架接受25天的治療，沒有病人出現(xiàn)并發(fā)癥，并且腫瘤周圍腦組織

9、受量最小。隨著立體定向放射外科研究的進(jìn)展，X線刀越來越多地開始應(yīng)用于腫瘤治療。Luxton等10研究認(rèn)為最終X線刀可照射30mm的病灶，但其精確度較刀略差。展望根據(jù)放射生物學(xué)原理，立體定向放射外科可治療腦良性病變已為公認(rèn)。但對于惡性腦腫瘤或單一轉(zhuǎn)移灶的治療隨著研究的進(jìn)展尚待更加優(yōu)化11。在分割照射方面，更須制定統(tǒng)一的分割方式，包括分割次數(shù)、照射劑量以及可能出現(xiàn)的遠(yuǎn)期反應(yīng)。其次，為保證靶體積、射野的準(zhǔn)確重復(fù)，病人一旦帶上頭架，需接受幾天的治療，新一代頭架病人均能耐受1，但仍需在醫(yī)院內(nèi)廣泛試用以進(jìn)一步改進(jìn)。LQ模式越來越多地被用于分析各種組織的等效劑量。靶體積究竟多大才能既保證腫瘤受到最大劑量照射又保證周圍重要臟器受量最小，也值得進(jìn)一步探討。近來X線刀除