從腎臟角度認(rèn)識全身炎癥反應(yīng)綜合征

1、從腎臟角度認(rèn)識全身炎癥反應(yīng)綜合征1991年美國胸科醫(yī)生學(xué)會(huì)與危重感染急救醫(yī)學(xué)(ACCP/SCCM)在芝加哥聯(lián)合召開的討論會(huì)上進(jìn)一步確認(rèn)全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)的概念1。 SIRS是由感染或非感染因素刺激宿主觸發(fā)炎癥過度反應(yīng)的結(jié)果， 這些因素刺激宿主免疫系統(tǒng)， 釋放體液和細(xì)胞因子， 對血管張力和滲透性產(chǎn)生影響， 導(dǎo)致微循環(huán)障礙、 休克或器官衰竭， 即多器官功能障礙綜合征(MODS)。 SIRS是MODS的必經(jīng)之路， 而MODS是SIRS的必然發(fā)展結(jié)果。細(xì)胞因子是全身炎癥反應(yīng)綜合征的重要介質(zhì)2在SIRS和敗血癥以及繼發(fā)組織損傷時(shí)， 釋放一些不能控制的細(xì)胞因子進(jìn)入循環(huán)， 引起血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、

2、 廣泛的組織損傷， 導(dǎo)致內(nèi)臟器官的炎癥反應(yīng)。 在此過程中， 細(xì)胞因子起信息分子作用， 發(fā)出不同的細(xì)胞反應(yīng)信號， 引起細(xì)胞和體液反應(yīng)。 從單核細(xì)胞、 吞噬細(xì)胞和其它細(xì)胞釋放細(xì)胞因子后， 通過與初始信號傳遞受體結(jié)合生成第二信息， 引起細(xì)胞間信號效應(yīng)， 包括重要酶的磷酸化， 影響細(xì)胞行為基因產(chǎn)物的表達(dá)或失活。 細(xì)胞因子顯示十分廣泛的特性， 包括能啟動(dòng)細(xì)胞因子及其網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)活化， 調(diào)節(jié)受體結(jié)合能力。 特別在SIRS和器官障礙的發(fā)生機(jī)制上， 細(xì)胞因子的特殊作用是多方面的， 因?yàn)榧?xì)胞因子顯示出基因多態(tài)性和多效性。 有趣的是， SIRS也伴有釋放相反作用的炎癥分子、 可溶性腫瘤壞死因子受體(sTNFR)、 I

3、L-1受體拮抗物(IL-1ra)和IL-10， 參與調(diào)節(jié)細(xì)胞因子釋放與促炎癥因子和抗炎癥分子的平衡， 可能對炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重性起決定性作用。全身炎癥反應(yīng)綜合征和敗血癥的發(fā)生機(jī)制敗血癥的臨床特點(diǎn)是宿主對感染刺激過度反應(yīng)的結(jié)果， 盡管體內(nèi)防御機(jī)制對機(jī)體是有益的， 能中和侵入的微生物， 清除損傷的細(xì)胞和修復(fù)破壞組織， 但過度的活化可能是有害的。 近來研究表明， SIRS的關(guān)鍵步驟是感染損傷： 如內(nèi)毒素、 外毒素、 革蘭陽性(G+)細(xì)菌細(xì)胞壁成分、 病毒和真菌； 以及非感染性損傷： 細(xì)胞碎片、 補(bǔ)體成分、 免疫復(fù)合物等都可以刺激宿主免疫系統(tǒng)， 產(chǎn)生一些重要的介質(zhì)， 如激肽、 血小板活化因子(PAF)、

4、NO、 活性氧自由基和其它介質(zhì)， 它們能影響血管張力和滲透性， 引起微循環(huán)障礙， 最后導(dǎo)致休克和器官衰竭。 SIRS是源于各種損傷引起的全身炎癥(inflammation)反應(yīng)， 而敗血癥僅限于是感染(infection)所引起的反應(yīng)。 敗血癥和SIRS初始相特點(diǎn)是生成一些過量的促炎癥體液介質(zhì)， 屬于細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)、 補(bǔ)體系統(tǒng)、 凝血和纖溶系統(tǒng)。 同時(shí)還有一些中性粒細(xì)胞、 單核細(xì)胞、 內(nèi)皮細(xì)胞和宿主反應(yīng)系統(tǒng)的其它細(xì)胞活化。 體液和細(xì)胞炎癥介質(zhì)活化， 損傷內(nèi)皮細(xì)胞， 導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙， 刺激血管活性介質(zhì)合成。 這些介質(zhì)特點(diǎn)是使血管收縮(內(nèi)皮素-1)或擴(kuò)張血管(PGI2， NO)， 常伴隨敗血癥性休

5、克。 內(nèi)毒素和細(xì)胞因子引起NO合成不僅導(dǎo)致嚴(yán)重低血壓， 降低對血管收縮物質(zhì)的反應(yīng)性， 還能抑制重要的細(xì)胞呼吸酶。 由于內(nèi)皮細(xì)胞和吞噬細(xì)胞增加粘附分子的表達(dá)， 加重由多形核白細(xì)胞(PMN)介導(dǎo)的組織損傷。 活化的白細(xì)胞在接觸內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)， 釋放毒性氧自由基、 溶酶體蛋白酶， 因此促進(jìn)血管滲透性， 引起毛細(xì)血管漏出增加， 形成間質(zhì)水腫。 由于毛細(xì)血管滲漏和供氧障礙， 致持續(xù)性低血壓， 并伴有微循環(huán)障礙， 引起組織低灌流和低氧血癥。 如果這個(gè)過程不中斷， 將導(dǎo)致急性腎功能衰竭(ARF)、 心血管和肺功能不全， 最后發(fā)生多器官衰竭。SIRS和敗血癥是一種對刺激因素不能控制的炎癥過度反應(yīng)過程， 最終引起器

6、官衰竭或死亡。 有證據(jù)表明， 與損傷刺激反應(yīng)平行的還有一種抗炎癥反應(yīng)， 稱為代償性抗炎癥反應(yīng)綜合癥(CARS)。 已明確CARS的重要介質(zhì)， 如IL-4， -10， -11， -13、 轉(zhuǎn)化生長因子-(TGF-)、 克隆刺激因子(CSF)、 sTNFR、 IL-1ra。 研究表明某些介質(zhì)， 特別是白介素對單核細(xì)胞影響較大， 表現(xiàn)抗原提呈作用， 抑制T-和B-淋巴細(xì)胞活化， 包括T-淋巴細(xì)胞特異性抗原增生， 將引起免疫抑制。 事實(shí)上， 這些介質(zhì)都能下調(diào)自身的合成， 如果機(jī)體代償性抗炎癥反應(yīng)不足， 則臨床將表現(xiàn)增加對感染的易感性。 如果促炎癥介質(zhì)與抗炎癥介質(zhì)之間不平衡， 則將出現(xiàn)SIRS或CARS

7、。 已證明， 持續(xù)存在高濃度促炎癥介質(zhì)與抗炎癥介質(zhì)將預(yù)示不良的后果。 當(dāng)SIRS為主時(shí)， 抗炎癥治療是有益的， 當(dāng)CASR占優(yōu)勢時(shí)， 刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生粒細(xì)胞刺激因子、 干擾素-、 IL-13是有幫助的。 所以辨認(rèn)在哪個(gè)過程(SIRS或CARS)， 采取不同治療措施是至關(guān)重要的。腎臟是全身炎癥反應(yīng)綜合征和敗血癥休克的靶器官3內(nèi)皮細(xì)胞損傷的結(jié)果多累及心-肺和腎， 敗血癥休克常伴有ARF， 其腎損傷的機(jī)制是復(fù)雜的， 涉及細(xì)菌產(chǎn)物和宿主反應(yīng)性。 以往多數(shù)研究局限在脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的ARF。 首先是血液動(dòng)力學(xué)改變， 引起持續(xù)性低血壓， 導(dǎo)致腎缺血及腎小球?yàn)V過率下降。 進(jìn)一步研究表明， ARF在無血液

8、動(dòng)力學(xué)改變時(shí)也可發(fā)生， 表明LPS對腎有直接作用。 腎小球系膜細(xì)胞表達(dá)mCD14， 可能是由于脂多糖結(jié)合蛋白/脂多糖(LBP/LPS)復(fù)合物刺激合成細(xì)胞因子(IL-1， IL-6， TNF)、 趨化因子(IL-8， MCP-1， GRO， RANTE， GRO)和PAF。 同樣， 腎小管上皮細(xì)胞不能表達(dá)mCD14， 可由LPS直接刺激， 通過與sCD14反應(yīng)產(chǎn)生活性氧自由基、 促炎癥細(xì)胞因子。 這些細(xì)胞也可產(chǎn)生幾種趨化因子， 包括MCP-1、 RANTEs、 CINC、 MIP-2和IL-8。 因此腎功能受AT和去甲腎上腺素濃度增加和某些介質(zhì)(二十烷類、 細(xì)胞因子、 內(nèi)皮素、 NO和PAF)的

9、影響。 離體腎灌注試驗(yàn)表明， LPS的間接影響大于直接影響。 LPS刺激PMN產(chǎn)生的另一種介質(zhì)是PAF， PAF是由LPS刺激系膜細(xì)胞、 內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞而合成， 在內(nèi)毒素休克時(shí)， 外膜蛋白(prins)及LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞因子(如TNF、 IL-1)和PAF在血液和腎臟濃度增加。 PAF直接作用在離體的腎小球， 使系膜細(xì)胞收縮， 腎小球面積減小。 因此TNF和IL-1是通過產(chǎn)生PAF的機(jī)制收縮系膜細(xì)胞。 PAF刺激離體灌注鼠和兔的腎臟合成血栓素A， 刺激培養(yǎng)的系膜細(xì)胞生成活性氧自由基。 體內(nèi)輸入PAF導(dǎo)致腎小球?yàn)V過率(GFR)和腎內(nèi)壓力下降， 尿量和鈉排泄減少。 TNF可使腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和上皮

10、細(xì)胞內(nèi)皮素合成增加， 很低濃度內(nèi)皮素即可導(dǎo)致GFR和腎血流量(RBF)顯著減少。 事實(shí)上， 抗ET-1抗體能改善LPS灌注的腎臟功能。 此外， 內(nèi)毒素血癥增加腎臟NF-B(一種轉(zhuǎn)錄因子)和誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(iNOS)mRNA的表達(dá)， 同時(shí)常伴有低血壓、 GFR下降和腎小球內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合成酶(NOS)的抑制。 發(fā)現(xiàn)選擇性抑制iNOS可防止血壓下降和GFR降低， 恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞NOS。 與非選擇性抑制NOS對比， 進(jìn)一步降低GFR， 引起廣泛腎小球血栓， 增加死亡率。 這個(gè)結(jié)果表明， LPS導(dǎo)致局部介質(zhì)產(chǎn)生血管舒張和收縮物質(zhì)的表達(dá)不平衡， 引起腎血流量明顯下降。 最后， 表明在腎臟由LPS誘

11、導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄密碼FasL和Fas(凋亡信號受體系統(tǒng))， 在LPS誘導(dǎo)的ARF和器官衰竭中的作用。2006-12-14全身炎癥反應(yīng)綜合征的治療措施4SISR表明機(jī)體存在過度炎癥(inflammation)反應(yīng)， 進(jìn)一步發(fā)展將會(huì)導(dǎo)致敗血癥和MODS。 SIRS本身并無特異性臨床表現(xiàn)， 但積極干預(yù)SIRS的進(jìn)展是預(yù)防MODS的重要環(huán)節(jié)。 SIRS無直接的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)， 通常用一些基本的生命指標(biāo)預(yù)示SIRS是否存在， 這些指標(biāo)包括 體溫38 或90次/min； 呼吸急促， 呼吸頻率20次/min或PaCO212109/L或0.10。早期認(rèn)識SIRS， 通過調(diào)控炎癥反應(yīng)， 阻斷其發(fā)展， 可能是預(yù)防和治療MOD

12、S的關(guān)鍵。 因此， 除了經(jīng)典的抗感染、 器官功能支持療法， 以及進(jìn)一步監(jiān)測患者的血乳酸水平、 動(dòng)脈血酮體比率(AKBR)、 混合靜脈血氧飽和度、 胃腸粘膜pH值、 心輸出量和氧運(yùn)輸與氧消耗參數(shù)外， 近年來主要有以下新療法， 有的還處于實(shí)驗(yàn)研究階段。細(xì)胞因子療法主要包括拮抗炎性介質(zhì)釋放和阻斷其細(xì)胞毒作用， 補(bǔ)充細(xì)胞因子等。1. 血漿IL-1受體拮抗劑： 血漿IL-1先與IL-1受體結(jié)合， 阻斷靶細(xì)胞受體與相應(yīng)的細(xì)胞因子結(jié)合， 使信息轉(zhuǎn)錄無法啟動(dòng)， 有效減弱宿主對感染和炎性損害的反應(yīng)。 但需在炎癥早期使用， 可能效果最好。2. 阻斷瀑布反應(yīng)： 在細(xì)胞水平阻斷有害細(xì)胞因子的瀑布反應(yīng)， 中止瀑布反應(yīng)中

13、很多誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄的單一信號傳遞。 核因子(NF-B)在細(xì)胞因子瀑布反應(yīng)中起中心作用， 特別是在調(diào)節(jié)急性炎癥產(chǎn)生的細(xì)胞因子(TNF、 IL-1、 IL-6、 IL-8)中有重要作用。 由于氧化作用能活化NF-B， 則抗氧化作用可以阻斷NF-B依賴的細(xì)胞因子生成。3. 抗TNF抗體： 重組人抗TNF抗體對G+和革蘭陰性(G-)細(xì)菌感染、 巨噬細(xì)胞過度活躍的炎癥反應(yīng)均有作用， 但需在發(fā)生損害前或發(fā)生時(shí)立即應(yīng)用。 目前臨床研究未觀察到肯定療效， 其原因可能有： TNF-是感染早期釋放的介質(zhì)， 且半衰期極短， 患者入院時(shí)常錯(cuò)過治療時(shí)機(jī)， 難以有效地利用被動(dòng)免疫阻斷TNF-的效應(yīng)； TNF-主要通過自分泌和旁

14、分泌釋放， 在組織局部發(fā)揮作用， 靜脈應(yīng)用TNF-單克隆抗體到達(dá)組織內(nèi)部中和TNF-結(jié)合的可能性小； TNF-與其受體具有很高親和力， 使TNF-單克隆抗體可能難以發(fā)揮作用。4. 抗炎癥介質(zhì)： 已發(fā)現(xiàn)可溶性TNF-受體、 可溶性TNF受體， 可溶性IL-6受體、 纖毛反應(yīng)因子(ciliary reactive factor)、 細(xì)菌通透性蛋白(BPIP)、 IL-13、 IL-6單克隆抗體等均有拮抗炎性介質(zhì)的作用， 能明顯降低致死性內(nèi)毒素血癥動(dòng)物的死亡率。 有作者發(fā)現(xiàn)， 患者病情好轉(zhuǎn)或惡化與炎癥介質(zhì)和抗炎癥介質(zhì)之間的平衡狀態(tài)有關(guān)， 因此， 應(yīng)用抗炎癥介質(zhì)作為細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)劑， 下調(diào)或糾正炎癥介

15、質(zhì)的產(chǎn)生和功能， 可望阻止SIRS的發(fā)展并預(yù)防MODS的發(fā)生。IL-10、 IL-13、 IL-4、 TGF均是抗炎癥介質(zhì)， 可作為細(xì)胞因子的免疫調(diào)節(jié)劑治療SIRS和膿毒休克。 Mucham發(fā)現(xiàn)， IL-10與IL-13、 IL-4一樣可以對小鼠由LPS誘導(dǎo)的致死性內(nèi)毒素血癥具有保護(hù)作用， 這種保護(hù)作用是通過減少炎癥介質(zhì)TNF-、 TNF-及IL-12的產(chǎn)生來實(shí)現(xiàn)。細(xì)胞因子的應(yīng)用時(shí)機(jī)直接影響療效， 需在早期使用以阻斷炎癥介質(zhì)釋放。 抗炎癥介質(zhì)治療應(yīng)在多水平多層次同時(shí)進(jìn)行， 才能獲得預(yù)期療效。 同時(shí)使用LPS-單克隆抗體和各種介質(zhì)的單克隆抗體， 要比只使用LPS-單克隆抗體或TNF-單克隆抗體療

16、效要好， 存活率高。拮抗內(nèi)毒素1. 單克隆抗體及多克隆抗體： 近年研制了多種拮抗內(nèi)毒素的單克隆抗體及多克隆抗體， 已在實(shí)驗(yàn)和臨床上應(yīng)用， 然而有些抗體只對某種菌型產(chǎn)生的內(nèi)毒素有拮抗作用， 因而限制了臨床應(yīng)用。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明， 利用大腸桿菌誘導(dǎo)得到的多克隆抗體治療G-細(xì)菌感染， 存活率明顯高于對照組。 Centoxin是抗脂質(zhì)A的單克隆抗體， 治療500多例G-細(xì)菌感染患者， 結(jié)果表明， 治療組病死率明顯低于對照組。 但體外研究發(fā)現(xiàn)Centoxin無中和內(nèi)毒素活性作用， 其療效還有待證實(shí)。2. 透析： 多粘菌素B與透析器空心纖維結(jié)合有吸附內(nèi)毒素作用。 多粘菌素B-聚砜膜與脂多糖(LPS)脂質(zhì)A有

17、很強(qiáng)的親和力， 明顯降低LPS介導(dǎo)的介質(zhì)(TNF-、 IL-1)釋放， 臨床應(yīng)用有明顯效果。 Tetta報(bào)道， 先把血漿分離出來， 再通過一個(gè)樹脂罐， 能全部清除IL-1ra、 IL-1和IL-8， 清除40%80%的TNF-。3. 半乳糖： 有直接對抗內(nèi)毒素的作用， 已用于臨床。4. 細(xì)菌通透性增加蛋白(BPIP)： 存在于中性粒細(xì)胞嗜天青顆粒中， 與LPS的脂質(zhì)A具有高親和力， 明顯抑制LPS介導(dǎo)的TNF-等炎癥介質(zhì)釋放， 防止組織損傷。 Marian等利用分子克隆技術(shù)獲得重組BPIP， 也具有強(qiáng)大的抗LPS作用， 對注射LPS的小鼠有明顯的保護(hù)作用， 病死率從100%降至6.25%， 有

18、可能成為阻斷SIRS的有效治療手段。5. CD14單克隆抗體： 可阻斷LPS與單核細(xì)胞表面受體CD14的結(jié)合， 阻止單核細(xì)胞激活， 對內(nèi)毒素血癥動(dòng)物有保護(hù)作用， 但尚處于實(shí)驗(yàn)階段?？寡趸瘎┖脱踝杂苫宄齽┏Ｓ玫挠袆e嘌呤醇、 維生素C、 谷胱苷肽、 維生素E、 維生素A、 超氧化物歧化酶(SOD)、 過氧化氫酶、 黃嘌呤氧化抑制劑、 雷米替丁等藥物， 能抑制缺血再灌注組織釋放的氧自由基， 從而抑制一系列瀑布反應(yīng)， 對SIRS的防治有一定作用， 尤其SOD、 別嘌呤醇， 已用于臨床治療ARDS。非類固醇抗炎藥物環(huán)氧化酶抑制劑(阿司匹林、 布洛芬)通過抑制環(huán)氧化酶活性， 減少血栓素A2和前列腺素(PG)合成， 減輕臟器損害。 前列腺素E2(PGE2)增高可激活腺苷酸環(huán)化酶， 使cAMP增高， 抑制TNF-基因轉(zhuǎn)錄， 降低mRNA蓄積， 從而抑制TNF-釋放。 因此凡能影響PGE2水平的藥物， 如己酮可可堿、 多巴酚丁胺、 布洛芬等