抗血小板藥物治療反應(yīng)多樣性臨床檢測和處理的中國專家建議

1、抗血小板藥物治療反應(yīng)多樣性臨床檢測和處理的中國專家建議2014血小板的黏附、活化和聚集在急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的病理生理過程中起重要作用。阿司匹林和P2Y12受體抑制劑（如氯吡格雷）作為兩類最常用的抗血小板藥物，是目前ACS和（或）PCI術(shù)后預(yù)防血栓事件的基石。研究發(fā)現(xiàn)，個體對抗血小板治療的反應(yīng)性差異與血栓、出血等不良事件顯著相關(guān)。通過血小板功能檢測可了解個體對抗血小板治療的反應(yīng)性并據(jù)此調(diào)整治療方案，可能是提高抗栓治療療效和安全性的有效手

2、段。但由于血小板功能檢測方法繁多且標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，個體化調(diào)整抗血小板治療的方案眾多，迄今為止國內(nèi)外對抗血小板治療反應(yīng)多樣性的臨床檢測和處理仍無一致意見。鑒于血栓預(yù)防的重要性及其臨床實踐中存在的諸多問題，美國心臟病學(xué)學(xué)會及歐洲心臟病學(xué)學(xué)會陸續(xù)發(fā)表了相應(yīng)的專家共識，以規(guī)范臨床診斷和治療。國內(nèi)隨著PCI例數(shù)的大幅增長，優(yōu)化抗血小板治療、改善患者預(yù)后的重要性日益凸顯。結(jié)合國內(nèi)實際情況，制定此專家建議，供臨床醫(yī)師參考。一、抗血小板治療反應(yīng)多樣性實驗研究表明，不同個體對阿司匹林和氯吡格雷治療的反應(yīng)性差異很大，低反應(yīng)或無反應(yīng)者經(jīng)治療后測得的相關(guān)實驗室血小板功能與未經(jīng)治療者相近，故最早將其稱為阿司匹林或氯吡格雷“

3、抵抗”。由于血小板功能受全身多方面因素影響而非僅限于特定藥物對血小板的直接作用，“抵抗”一詞事實上是指藥物不能作用于特定的靶點，所以用“抵抗”描述此現(xiàn)象并不確切。近年多以個體對抗血小板治療反應(yīng)降低或抗血小板治療后血小板高反應(yīng)性（high on-treatment platelet reactivity，HPR）取代“抵抗”一詞，但在許多文獻中“抵抗”仍作為習(xí)語沿用。圖1血小板反應(yīng)多樣性示意圖（ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率檢測）現(xiàn)階段由于檢測方法多樣，對上述抗血小板藥物抵抗或療效多樣性缺乏統(tǒng)一評價標(biāo)準(zhǔn)，通常是指同一種抗血小板藥物在不同患者所產(chǎn)生的不同抗血小板效應(yīng)，其中經(jīng)治療后血小板反應(yīng)性仍較高者（即

4、血小板功能檢測提示血小板活性抑制不足），血栓事件發(fā)生風(fēng)險可能較高；反之（血小板活性抑制過多）則可能引發(fā)高出血風(fēng)險。隨著血小板功能檢測方法學(xué)的改進，逐漸認(rèn)識到患者接受抗血小板藥物治療時對藥物的反應(yīng)性有很大不同，呈連續(xù)、正態(tài)（或接近正態(tài)）分布（圖1），由此提出抗血小板藥物治療反應(yīng)多樣性的概念。二、抗血小板治療反應(yīng)多樣性的發(fā)生機制和影響因素抗血小板治療反應(yīng)多樣性受多種因素影響，歸納起來主要有三方面影響因素：遺傳因素、細胞因素和臨床因素。1遺傳因素：研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林或氯吡格雷的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)通路上，細胞色素P450（cytochrome P450，CYP）2C9、CYP3A4、CYP3A5、CY

5、P2C19、ABCB1、PON1、COX-1和P2Y12受體等基因變異與血小板對阿司匹林或氯吡格雷的反應(yīng)性有關(guān)。氯吡格雷是一種前體藥，經(jīng)腸道吸收后約85%90%直接被酯化為無活性產(chǎn)物，僅10%15%通過肝細胞CYP代謝成為活性藥物，因此，CYP系統(tǒng)，特別是CYP2C19對氯吡格雷活化的作用至關(guān)重要。根據(jù)CYP2C19的不同基因型表現(xiàn)，可分為4種代謝表型：（1）超快代謝型：攜帶CYP2C19等位基因*17的純合子或雜合子，即CYP2C19*17/*17或CYP2C19*17/*1（中國人群中頻率極低）。（2）快速代謝型（正常代謝型）：攜帶CYP2C19等位基因*1的純合子，即CYP2C19 *1

6、/*1。（3）中間代謝型：攜帶1個CYP2C19功能缺失（loss-of-function，LOF）等位基因和1個野生型基因的雜合子，可表現(xiàn)為CYP2C19 *1/*2，或*1/*3。（4）慢代謝型：攜帶2個LOF等位基因，可表現(xiàn)為突變純合子如CYP2C19*2/*2或*3/*3（后者較少見），也可能表現(xiàn)為突變雜合子如CYP2C19*2/*3。大型臨床研究結(jié)果表明，攜帶CYP2C19 LOF等位基因（主要是CYP2C19*2）的患者臨床預(yù)后較差，主要原因是此類患者體內(nèi)氯吡格雷活化代謝率下降，不能充分抑制血小板聚集，導(dǎo)致缺血事件率上升。Simon等對高加索人群的研究證明，攜帶任意2個LOF等位基

7、因的患者（CYP2C19*2，*3，*4，或*5）在PCI術(shù)后1年隨訪期中，比不攜帶者有更高的缺血事件率，提示CYP2C19的遺傳變異性對PCI術(shù)后的長期臨床預(yù)后影響較大。藥物代謝酶的基因多態(tài)性是影響因素之一，但并非是影響抗血小板藥物藥代和藥效的唯一因素。CYP2C19基因多態(tài)性在氯吡格雷抗血小板反應(yīng)的變異中，大約占12%的歸因效度，僅能部分解釋氯吡格雷抗血小板治療反應(yīng)多樣性。2細胞因素：細胞因素也可能影響阿司匹林或氯吡格雷的抗血小板療效，例如血小板更新的加速可能降低抗血小板藥物的治療反應(yīng)。經(jīng)肝臟代謝生成抗血小板活性代謝產(chǎn)物這一過程，通常也受CYP同工酶系基線水平和其他細胞內(nèi)因素影響。另外，P

8、2Y12和P2Y1受體的上調(diào)，以及不依賴于P2Y12受體的血小板信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可能對氯吡格雷治療反應(yīng)多樣性有一定程度影響，這一作用在一些特殊疾病情況下較明顯。如糖尿病患者體內(nèi)往往有一種或多種細胞膜受體或受體后的調(diào)節(jié)功能異常，對膜表面抗血小板藥物作用受體有潛在的影響。以上機制或可解釋一些臨床試驗中觀察到糖尿病患者體內(nèi)血小板多具有高活性，需加倍氯吡格雷劑量才能達到有效抑制血小板聚集。3臨床因素：影響抗血小板治療反應(yīng)的臨床因素很多，包括用藥劑量、服藥的依從性等。一些臨床相關(guān)因素可能影響患者基線狀態(tài)下血小板活性從而影響抗血小板治療的反應(yīng)，如ACS、糖尿病、肥胖、腎功能不全等。藥物間相互作用也是影響抗血

9、小板治療反應(yīng)性的重要因素，常見的如部分質(zhì)子泵抑制劑和鈣通道阻滯劑可干擾氯吡格雷在體內(nèi)的活化，布洛芬可與阿司匹林競爭結(jié)合COX-1等，可能降低抗血小板療效。但對于藥物間相互作用是否能導(dǎo)致臨床缺血事件增多，目前尚無充分臨床證據(jù)。三、阿司匹林治療反應(yīng)多樣性的臨床檢測建議阿司匹林反應(yīng)多樣性的檢測方法包括血栓素（thromboxane，TX）A2代謝產(chǎn)物尿11-脫氫TXB2的測定、各種誘導(dǎo)劑（如花生四烯酸等）誘導(dǎo)的血小板聚集率測定、VerifyNow阿司匹林檢測等。由于炎癥等病理條件下，體內(nèi)花生四烯酸除COX-1途徑外，還可經(jīng)COX-2途徑代謝，目前多數(shù)方法測得的結(jié)果會受炎癥、全身高反應(yīng)性等因素影響，并

10、不能反映阿司匹林的真實效果，可能導(dǎo)致阿司匹林治療低反應(yīng)或無反應(yīng)的發(fā)生率被高估。早期文獻報道，阿司匹林治療低反應(yīng)患者擇期PCI后圍術(shù)期心肌壞死的風(fēng)險較高反應(yīng)患者增高2.9倍，長期臨床缺血事件風(fēng)險亦為高反應(yīng)患者的2.83.5倍。但這些研究中，入選患者多數(shù)僅接受單一阿司匹林治療，且阿司匹林治療低反應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)多為非特異性。近年ADAPT-DES、ASCET等研究表明，在PCI術(shù)后接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者，阿司匹林治療低反應(yīng)與缺血事件并無關(guān)聯(lián)。建議：根據(jù)目前臨床研究證據(jù)，已接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者，阿司匹林治療反應(yīng)對臨床預(yù)后的判斷價值尚不明確，不推薦常規(guī)篩查。四、血小板P2Y12受體抑制劑治療反應(yīng)

11、多樣性的臨床檢測建議（一）血小板P2Y12受體抑制劑治療反應(yīng)多樣性的檢測方法目前國內(nèi)常用的評價P2Y12抑制劑療效的方法包括：光學(xué)比濁法（LTA）、VerifyNow P2Y12檢測、血管擴張刺激磷酸蛋白（VASP）、血栓彈力圖（TEG）和Plateletworks類似產(chǎn)品。1LTA檢測：是最經(jīng)典的血小板功能檢測方法，常作為診斷性研究的金標(biāo)準(zhǔn)。其檢測指標(biāo)為血小板最大聚集百分比，過高提示抗血小板藥物作用不佳，存在HPR，缺血風(fēng)險增大，過低提示血小板過度抑制，出血風(fēng)險增大。LTA的優(yōu)點是價格低廉，易于推廣普及，與臨床事件相關(guān)性很好。缺點是血樣處理及檢測過程較繁瑣，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化流程，在國外已漸為方便快

12、捷的床旁檢測方法取代。2VerifyNow P2Y12檢測：屬床旁檢測設(shè)備，其檢測指標(biāo)為血小板反應(yīng)性單位（P2Y12 reaction unit，PRU），臨床意義與血小板聚集率相同。VerifyNow的優(yōu)勢是采用全血作為標(biāo)本，可重復(fù)性好，整個檢測過程僅需3 min，在目前所有血小板功能檢測方法中耗時最短、最方便易行。已有大量文獻證實，VerifyNow的檢測結(jié)果與LTA法及臨床事件均有很好相關(guān)性。目前VerifyNow在國內(nèi)檢測費用較高，普及程度較低。3VASP檢測：其檢測結(jié)果稱為血小板反應(yīng)性指數(shù)（platelet reactivity index，PRI），目前多以PRI50%作為氯吡格雷

13、治療低反應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。VASP檢測的優(yōu)勢在于P2Y12信號通路的特異性，且較LTA法測定更為穩(wěn)定。臨床研究表明，根據(jù)VASP檢測定義的氯吡格雷治療后HPR與臨床事件的相關(guān)性很好。其不足主要是技術(shù)操作較復(fù)雜、需流式細胞儀等設(shè)備、價格相對昂貴，在基層醫(yī)院推廣有困難。4TEG檢測：主要檢測指標(biāo)為反應(yīng)時間（R）及曲線最大振幅（MA），R反應(yīng)凝血速度，MA反映血栓形成的強度，MA越大，血栓風(fēng)險越高。TEG采用全血檢測，除檢測血小板功能外，還可了解纖溶系統(tǒng)功能，對血栓和出血風(fēng)險均可進行評價。但其檢測血小板功能的敏感性和特異性不如其他方法，且檢測所需時間較長、價格較昂貴，以往多用于外科手術(shù)圍術(shù)期。近年有文獻

14、報道TEG血小板圖不僅可檢測血小板在凝血過程中的獨立作用，還可縮短檢測時間，其檢測結(jié)果與LTA法有很好相關(guān)性。5Plateletworks：原理類似于血小板計數(shù)儀，檢測指標(biāo)亦為血小板最大聚集百分比。其優(yōu)點是采用全血標(biāo)本，操作簡便、快速、價格低廉。大樣本POPULAR研究表明，Plateletworks檢測結(jié)果與臨床事件相關(guān)性較好，但其臨床證據(jù)仍顯不足。Plateletworks目前國內(nèi)已有類似替代產(chǎn)品，但臨床證據(jù)較少，其結(jié)果解讀需慎重。上述檢測方法中，VerifyNow P2Y12和VASP檢測因具有標(biāo)準(zhǔn)化操作方法而被歐美共識所采納，但在國內(nèi)普及率不高。LTA雖存在缺點，但根據(jù)我國國情，鑒于其

15、價格低廉，對設(shè)備要求低，故仍有較大應(yīng)用空間。建議：有條件的中心推薦應(yīng)用VerifyNow或VASP檢測評價P2Y12抑制劑治療反應(yīng)，無條件的中心仍可采用LTA法，但需注意操作標(biāo)準(zhǔn)化。（二）P2Y12抑制劑治療反應(yīng)性檢測的預(yù)測價值和適用人群目前已有大量臨床研究結(jié)果表明，P2Y12抑制劑（特別是氯吡格雷）治療后的HPR是PCI術(shù)后血栓事件的獨立危險因素。ADAPT-DES研究表明，HPR者的早期和晚期支架內(nèi)血栓風(fēng)險分別為非HPR者的3.0和2.49倍，約60%的早期支架血栓事件可用HPR解釋，其預(yù)測價值在ACS患者中更明確。但由于支架血栓是小概率事件（通常3%），而HPR的發(fā)生率約20%40%，H

16、PR對支架血栓僅具有中等程度的預(yù)測價值，敏感性和特異度均有限。目前較為統(tǒng)一的觀點是，HPR不應(yīng)視為血栓事件的診斷標(biāo)志，而應(yīng)看作血栓事件的危險因素。血栓事件的判斷應(yīng)結(jié)合血小板功能檢測結(jié)果、臨床和介入手術(shù)特點綜合考慮。對于穩(wěn)定性心絞痛及ACS未接受PCI的患者，無證據(jù)表明HPR是臨床事件的獨立危險因素。ADRIE研究表明，穩(wěn)定性冠心病患者的血小板功能與臨床缺血事件無關(guān)聯(lián)。TRILOGY-ACS研究入選了未接受PCI的病情穩(wěn)定ACS患者，其血小板功能亞組分析表明，HPR不是主要臨床缺血事件的獨立危險因素，但由于研究本身存在較多缺陷（如血小板功能并非在血栓風(fēng)險最高時測量等），ACS未行PCI的患者，其

17、HPR對臨床事件的預(yù)測價值還需進一步證實。建議：（1）下列ACS且接受PCI治療的患者，建議行血小板功能檢測以指導(dǎo)P2Y12抑制劑治療方案：常規(guī)劑量氯吡格雷治療時發(fā)生了支架血栓或血栓事件如心肌梗死；臨床和介入手術(shù)結(jié)果預(yù)測血栓風(fēng)險明顯增高（如肥胖、糖尿病、腎功能不全、術(shù)中出現(xiàn)夾層、無復(fù)流等）；左主干、單支開放血管（左主干等同病變）、多支血管病變、橋血管病變及彌漫病變需多枚支架重疊置入等高危病變PCI術(shù)后。（2）未行PCI，且經(jīng)藥物治療病情穩(wěn)定的ACS或穩(wěn)定性心絞痛接受非復(fù)雜PCI者，不推薦常規(guī)HPR篩查。（三）血小板功能檢測結(jié)果預(yù)測缺血和出血事件的臨界值表1 與缺血和出血事件相關(guān)的血小板反應(yīng)性閾

18、值（治療窗）檢測方法缺血事件臨界值出血事件臨界值LTA(20 mol/L ADP)64.5%VerifyNow(PRU)20885VASP (PRI)50%16%TEG血小板圖血栓強度（mm）4731注：LTA：光學(xué)比濁法、VASP：血管擴張刺激磷酸蛋白、TEG：血栓彈力圖臨床研究結(jié)果表明，治療后存在HPR者缺血風(fēng)險增高，反之，血小板低反應(yīng)性（LPR）者，出血風(fēng)險增高，提示抗血小板治療可能存在治療窗。近期歐美相繼發(fā)表專家共識，列舉重要臨床研究發(fā)現(xiàn)的一些對預(yù)測缺血和出血事件有意義的臨界值（表1），旨在通過血小板功能檢測結(jié)果指導(dǎo)抗血小板藥物治療，使其抗血小板作用保持在治療窗內(nèi)。該策略是否安全有效，

19、還需更多臨床證據(jù)支持。缺血和出血風(fēng)險需從患者整體進行評估，除血小板功能外，還須結(jié)合臨床危險因素（如老年、貧血、糖尿病、體質(zhì)指數(shù)、慢性腎功能不全、既往缺血/出血病史、合用抗凝藥物、是否應(yīng)用作用更強的P2Y12受體抑制劑如替格瑞洛等）綜合評價。此外，考慮到族種、體質(zhì)量、飲食結(jié)構(gòu)等因素，預(yù)測中國人群缺血和出血事件的臨界值可能與歐美國家不同，也需更深入研究，以建立適合中國人群的抗血小板治療劑量和治療窗。（四）CYP基因型檢測氯吡格雷和普拉格雷均為前體藥物，需經(jīng)由肝臟CYP代謝酶的活性轉(zhuǎn)化后方能發(fā)揮藥效；而替格瑞洛本身就是活性藥物，其代謝產(chǎn)物（經(jīng)CYP3A4/5代謝）亦具有生物活性。大量研究表明，攜帶C

20、YP2C19 LOF等位基因會顯著影響氯吡格雷的抗血小板反應(yīng)性，但對普拉格雷和替格瑞洛無影響或影響較小。因此，CYP2C19基因型檢測僅對評價氯吡格雷的治療反應(yīng)有較大價值?；诒姸嗯R床研究結(jié)果，美國FDA 2010年3月發(fā)布“警告”，提醒應(yīng)用氯吡格雷后出現(xiàn)心血管不良事件與CYP2C19 LOF等位基因表達有關(guān)。我國人群CYP2C19 LOF等位基因攜帶者的比率約為歐美國家的2倍（56%比27%），但與來自歐美國家的數(shù)據(jù)比較，中國人群中CYP2C19 *2 LOF等位基因雜合子比例很高（約為45%），此部分患者對氯吡格雷治療的反應(yīng)與非攜帶者相比并無明顯減退；CYP2C19 *2 LOF等位基因純

21、合子比例約為11%，其HPR及臨床缺血事件風(fēng)險均顯著增高。近年一些小樣本探索性臨床研究表明，根據(jù)CYP2C19基因型調(diào)整P2Y12抑制劑治療方案（增加氯吡格雷劑量或改用作用更強的替格瑞洛）可改善HPR，但能否提高臨床獲益還需進一步觀察。與HPR相同，CYP2C19 LOF基因型雖然是缺血事件的獨立危險因素，但單獨根據(jù)基因型預(yù)測缺血事件的價值較有限。有文獻報道，基因型在氯吡格雷抗血小板治療反應(yīng)個體差異中所起的作用約為2%12%。ARCTIC-Gene研究對1 420例行支架置入治療的患者做了CYP2C19基因型檢測，將血小板功能檢測與CYP2C19基因分析做了比較，發(fā)現(xiàn)這兩種檢測方法所呈現(xiàn)的趨勢

22、并不一致。基因型檢測呈“慢代謝型”的患者中，仍有較高比例（40.27%）對抗血小板治療反應(yīng)良好；而在基因型呈“快代謝型”的患者中，亦有一定比例（30.9%）的治療反應(yīng)不佳。單純根據(jù)血小板功能檢測或基因型分析結(jié)果，對缺血事件進行預(yù)測的效度均較低（ROC曲線下面積0.4970.523），再次提示兩者必須綜合臨床因素才可能獲得較客觀的評價。來自中國的藥物洗脫支架術(shù)后ACS患者的數(shù)據(jù)顯示，對于無或僅1個CYP2C19 LOF等位基因多態(tài)位點攜帶者，伴或不伴HPR時其缺血事件發(fā)生率分別為16.7%和2.1%，而攜帶2個LOF等位基因多態(tài)位點的患者，伴或不伴HPR時其缺血事件發(fā)生率分別達29.5%和9.7

23、%，提示在中國人群，將血小板功能檢測與基因型測定相結(jié)合可能提高缺血事件預(yù)測效能，但尚需大樣本、多中心研究進一步驗證。建議：（1）基因多態(tài)性所致血小板反應(yīng)性差異對個體臨床結(jié)果的影響尚不能肯定，不推薦常規(guī)進行CYP2C19基因型檢測。（2）PCI術(shù)后血栓高危，且計劃改變P2Y12抑制劑治療方案的患者，推薦行血小板功能檢測，建議同時行CYP2C19基因型檢測，并根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整抗血小板治療方案。五、血小板功能和（或）基因型檢測指導(dǎo)的個體化抗血小板治療根據(jù)血小板功能和（或）基因型檢測結(jié)果指導(dǎo)個體化的抗血小板治療，以期減少血栓和出血風(fēng)險，理論上是一種理想的治療策略。但迄今為止，并無充分臨床證據(jù)證實這種策

24、略的有效性。目前常用的個體化治療策略包括以下幾種。1調(diào)整阿司匹林劑量：CURRENT-OASIS，HORIZONS-AMI，PLATO等研究的數(shù)據(jù)分析表明，應(yīng)用P2Y12抑制劑的情況下，增加阿司匹林劑量并不能改善臨床事件，反而增加出血風(fēng)險。建議：在與P2Y12抑制劑合用時，即使血小板功能檢測結(jié)果提示阿司匹林治療反應(yīng)不佳，也不推薦增加阿司匹林劑量（超過100 mg/d）。2調(diào)整氯吡格雷維持量：雖然早期的小樣本臨床研究表明，針對HPR患者增加氯吡格雷的維持量可有效改善HPR和（或）減少臨床缺血事件，但近年來自GRAVITAS、ARCTIC等隨機臨床研究的結(jié)果表明，HPR患者接受高劑量（150 mg

25、/d）氯吡格雷治療并不能減少臨床缺血事件發(fā)生率。ELEVATE-TIMI 56研究表明，穩(wěn)定性冠心病患者，如為CYP2C19 LOF等位基因雜合子，給予3倍維持劑量氯吡格雷（225 mg/d）可獲得與無CYP2C19 LOF等位基因患者接受75 mg/d相同的血小板抑制效果，而CYP2C19 LOF等位基因純合子患者，即使將氯吡格雷維持量提高至300 mg/d仍無法獲得有效的血小板抑制效果。ELEVATE-TIMI 56后續(xù)分析還發(fā)現(xiàn)，CYP2C19 LOF等位基因攜帶者中（含雜合子和純合子），非糖尿病患者給予150 mg/d氯吡格雷治療可起效；但對糖尿病患者，氯吡格雷維持量需增加至300 m

26、g/d方能起效。建議：（1）對于常規(guī)劑量氯吡格雷治療無反應(yīng)或低反應(yīng)者（即HPR），尤其是合并糖尿病的患者，不推薦首選增加氯吡格雷劑量，應(yīng)優(yōu)先采用新型P2Y12抑制劑替代治療。（2）如存在出血高危因素，或因其他原因不能接受新型P2Y12抑制劑治療，可根據(jù)血小板功能、CYP2C19基因型和臨床特點（如有無糖尿病等）增加氯吡格雷劑量。3其他P2Y12抑制劑治療：PLATO等大樣本隨機對照研究證實，ACS患者PCI術(shù)后應(yīng)用替格瑞洛的長期療效明顯優(yōu)于氯吡格雷。一些小樣本臨床研究表明，對氯吡格雷治療不敏感或CYP2C19基因型為中間代謝型和（或）慢代謝型的患者，在換用替格瑞洛治療后，其血小板聚集亦可得到顯

27、著抑制。2013年發(fā)表的歐洲心臟病學(xué)學(xué)會穩(wěn)定冠心病治療指南推薦穩(wěn)定冠心病患者擇期PCI后應(yīng)首選氯吡格雷（，A），對于在氯吡格雷應(yīng)用期間發(fā)生支架血栓（a，C）或左主干、支架血栓高危、糖尿病等特殊患者（b，C），可選用普拉格雷或替格瑞洛。建議：（1）對于ACS接受PCI的患者，氯吡格雷和新型P2Y12抑制劑（如替格瑞洛等）均為一線用藥，在實際選擇時應(yīng)充分權(quán)衡血栓和出血風(fēng)險。臨床和病變特點以及血小板功能、基因多態(tài)性檢測結(jié)果提示缺血風(fēng)險較高者，建議首選新型P2Y12抑制劑；而出血風(fēng)險較高者（如高齡、卒中史、既往出血史、嚴(yán)重貧血或血小板數(shù)量和功能降低），建議首選氯吡格雷。（2）對于穩(wěn)定性心絞痛接受非復(fù)雜

28、PCI的患者，因血栓風(fēng)險較低，推薦首選氯吡格雷。4雙聯(lián)治療基礎(chǔ)上加用西洛他唑：西洛他唑作為PCI術(shù)后抗血小板藥物之一，在東亞國家的應(yīng)用遠多于歐美。許多研究表明，HPR患者在阿司匹林、氯吡格雷基礎(chǔ)上加用西洛他唑后，可顯著降低血小板反應(yīng)性，但其臨床獲益還需進一步驗證。六、研究方向迄今為止，幾乎所有的研究均表明，根據(jù)抗血小板治療反應(yīng)調(diào)整治療方案可顯著改善HPR狀態(tài)，但這種實驗室的獲益能否轉(zhuǎn)化為明確的臨床益處尚存爭議。其原因可能與多數(shù)研究設(shè)計本身的缺陷有關(guān)：（1）采用HPR作為入選標(biāo)準(zhǔn)，并未考慮基因檢測及其他臨床血栓高危因素，導(dǎo)致實際缺血事件發(fā)生率遠低于預(yù)期，樣本量相應(yīng)不足而得出陰性結(jié)果。（2）治療方案調(diào)整可能不盡合理，如雙倍劑量的氯吡格雷對于CYP2C19 *2純合子或雜