執(zhí)業(yè)藥師考試講義藥劑學(xué)片劑上

1、第三章片劑第一節(jié)概述一、片劑的概念和特點(diǎn)（一）片劑的概念片劑是指藥物與適宜的輔料混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑，它是現(xiàn)代藥物制劑中應(yīng)用最為廣泛的重要?jiǎng)┬椭?。近四十年以來，國?nèi)外藥學(xué)工作者對片劑成型理論、崩解溶出機(jī)理以及各種新型輔料進(jìn)行了不斷的研究，片劑的生產(chǎn)技術(shù)和加工設(shè)備也得到了很大的發(fā)展，包括全粉末直接壓片、流化噴霧制粒、全自動(dòng)高速壓片機(jī)、全自動(dòng)程序控制高效包衣機(jī)等新技術(shù)、新工藝和新設(shè)備已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于國內(nèi)外的片劑生產(chǎn)實(shí)踐，從而使片劑的品種不斷增多，質(zhì)量也得到了很大的提高。（二）片劑的特點(diǎn)從上述片劑的概念中可以明顯的看出：片劑是將藥物粉末（或顆粒）加壓而制得的一種密度較高、體積較

2、小的固體制劑，生產(chǎn)的機(jī)械化、自動(dòng)化程度較高，因而產(chǎn)品的性狀穩(wěn)定，劑量準(zhǔn)確，片劑成本及售價(jià)都較低；其運(yùn)輸、貯存、攜帶及應(yīng)用也都比較方便。 二、片劑的種類和質(zhì)量要求（一）片劑的種類根據(jù)用法、用途以及制備方法的差異，同時(shí)也為了最大限度地滿足臨床的實(shí)際需要，已經(jīng)制備了各種類型的片劑。除了最常用的口服普通壓制片以外，另有含片、舌下片、口腔、貼片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡騰片、陰道片、陰道泡騰片、緩釋片、控釋片與腸溶片等，現(xiàn)分述如下：含片 系指含于口腔中，藥物緩慢溶化產(chǎn)生局部或全身作用的片劑。含片中的藥物應(yīng)是易溶性的，主要起局部消炎、殺菌、收斂、止痛或局部麻醉作用。可在局部產(chǎn)生較高的藥物濃度從而發(fā)揮較好

3、的治療作用，其硬度一般較大，以便于含服，如常用的復(fù)方草珊瑚含片等。含片應(yīng)進(jìn)行釋放度檢查。舌下片 系指置于舌下能迅速溶化，藥物經(jīng)舌下黏膜吸收發(fā)揮全身作用的片劑。舌下片中的藥物與輔料應(yīng)是易溶性的，主要適用于急癥的治療。由于舌下片中的藥物未經(jīng)過胃腸道，所以可以避免藥物受胃腸液酸堿性的影響以及酶的破壞，同時(shí)也避免了肝臟對藥物的破壞作用（首過作用），如硝酸甘油舌下片用于心絞痛的治療，吸收迅速、起效很快?？谇毁N片 系指粘貼于口腔，經(jīng)黏膜吸收后起局部或全身作用的片劑?？谇毁N片應(yīng)進(jìn)行溶出度或釋放度檢查。咀嚼片 系指于口腔中咀嚼或吮服使片劑溶化后吞服，在胃腸道中發(fā)揮作用或經(jīng)胃腸道吸收發(fā)揮全身作用的片劑。咀嚼片口

4、感、外觀均應(yīng)良好，一般應(yīng)選擇甘露醇、山梨醇、蔗糖等水溶性輔料作填充劑和黏合劑。咀嚼片的硬度應(yīng)適宜。因常加入蔗糖、薄荷油等甜味劑及食用香料調(diào)整口味，較適合于小兒服用。另外，崩解困難的藥物制成咀嚼片還可加速崩解和吸收。分散片 系指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑（在21±1的水中3分鐘即可崩解分散并通過180m孔徑的篩網(wǎng)）。分散片中的藥物應(yīng)是難溶性的。分散片可加水分散后口服，也可將分散片含于口中吮服或吞服。分散片應(yīng)進(jìn)行溶出度檢查?？扇芷?系指臨用前能溶解于水的非包衣片或薄膜包衣片劑?？扇芷瑧?yīng)溶解于水中，溶液可呈輕微乳光。可供口服、外用、含漱等用，如復(fù)方硼砂漱口片等。泡騰片 系指含有碳酸氫

5、鈉和有機(jī)酸，遇水可產(chǎn)生氣體而呈泡騰狀的片劑。泡騰片中的藥物應(yīng)是易溶性的，加水產(chǎn)生氣泡后應(yīng)能溶解。有機(jī)酸一般用枸櫞酸、酒石酸、富馬酸等。因?yàn)榕蒡v片崩解時(shí)產(chǎn)生氣泡，其現(xiàn)象比較直觀有趣，所以非常適用于兒童使用，同時(shí)也比較適用于那些直接吞服藥片有困難的病人。陰道片與陰道泡騰片 系指置于陰道內(nèi)應(yīng)用的片劑。陰道片和陰道泡騰片的形狀應(yīng)易置于陰道內(nèi)，可借助器具將陰道片送入陰道。陰道片為普通片，在陰道內(nèi)應(yīng)易溶化、溶散或融化、崩解并釋放藥物，主要起局部消炎殺菌作用，也可給予性激素類藥物。具有局部刺激性的藥物，不得制成陰道片。陰道片應(yīng)符合普通片的規(guī)定。陰道泡騰片應(yīng)符合泡騰片規(guī)定。緩釋片 系指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中緩慢地

6、非恒速釋放藥物的片劑，如非洛地平緩釋片等。緩釋片應(yīng)符合緩釋制劑的有關(guān)要求（中國藥典2010年版二部附錄XIX D）并應(yīng)進(jìn)行釋放度檢查?？蒯屍?系指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中緩慢地恒速釋放藥物的片劑，如硫酸嗎啡控釋片等?？蒯屍瑧?yīng)符合控釋制劑的有關(guān)要求（中國藥典2010年版二部附錄XIX D）并應(yīng)進(jìn)行釋放度檢查。腸溶片 系指用腸溶性包衣材料進(jìn)行包衣的片劑。為防止藥物在胃內(nèi)分解失效、對胃的刺激或控制藥物在腸道內(nèi)定位釋放，可對片劑包腸溶衣；為治療結(jié)腸部位疾病等，可對片劑包結(jié)腸定位腸溶衣。腸溶片除另有規(guī)定外，應(yīng)進(jìn)行釋放度檢查。（二）片劑的質(zhì)量要求根據(jù)藥典附錄“制劑通則”的規(guī)定，片劑的質(zhì)量要求主要有以下幾個(gè)方面：

7、硬度適中；色澤均勻，外觀光潔；符合重量差異的要求，含量準(zhǔn)確；符合崩解時(shí)限或溶出度的要求；小劑量的藥物或作用比較劇烈的藥物，應(yīng)符合含量均勻度的要求；符合有關(guān)衛(wèi)生學(xué)的要求。第二節(jié)片劑的常用輔料從總體上看，片劑是由兩大類物質(zhì)構(gòu)成的，一類是發(fā)揮治療作用的藥物（即主藥），另一類是沒有生理活性的一些物質(zhì)，它們所起的作用主要包括填充作用、粘合作用、崩解作用和潤滑作用，有時(shí)，還起到著色作用、矯味作用以及美觀作用等，在藥劑學(xué)中，通常將這些物質(zhì)總稱為輔料。根據(jù)它們所起作用的不同，常將輔料分成如下四大類：填充劑或稀釋劑、黏合劑、崩解劑和潤滑劑。無論加入何種輔料，都應(yīng)符合藥用的要求，都不能與主藥發(fā)生反應(yīng)，也不應(yīng)妨礙主

8、藥的溶出和吸收。目前已知乳糖能降低戊巴比妥、安體舒通的吸收，淀粉能延緩水楊酸鈉的吸收，碳酸鈣能影響四環(huán)素類藥物的吸收。一、填充劑或稀釋劑填充劑或稀釋劑的主要作用是用來填充片劑的重量或體積，從而便于壓片。常用的填充劑有淀粉類、糖類、纖維素類和無機(jī)鹽類等；由壓片工藝、制劑設(shè)備等因素所決定，片劑的直徑一般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片劑中的主藥只有幾毫克或幾十毫克時(shí)，不加入適當(dāng)?shù)奶畛鋭?，將無法制成片劑，因此，填充劑在這里起到了較為重要的、增加體積助其成型的作用。（1）淀粉：在實(shí)際生產(chǎn)中，常與可壓性較好的糖粉、糊精混合使用，這是因?yàn)榈矸鄣目蓧盒暂^差，若單獨(dú)使用，會(huì)使壓出的藥片過于松散。

9、（2）糖粉：糖粉系指結(jié)晶性蔗糖經(jīng)低溫干燥粉碎后而成的白色粉末，其優(yōu)點(diǎn)在于粘合力強(qiáng)，可用來增加片劑的硬度，并使片劑的表面光滑美觀，其缺點(diǎn)在于吸濕性較強(qiáng)，長期貯存，會(huì)使片劑的硬度過大，崩解或溶出困難，除口含片或可溶性片劑外，一般不單獨(dú)使用，常與糊精、淀粉配合使用。（3）糊精：是淀粉水解中間產(chǎn)物的總稱，在冷水中溶解較慢，較易溶于熱水，不溶于乙醇。使用不當(dāng)會(huì)使片面出現(xiàn)麻點(diǎn)、水印或造成片劑崩解或溶出遲緩，很少單獨(dú)大量使用糊精作為填充劑，常與糖粉、淀粉配合使用。（4）乳糖：是一種優(yōu)良的片劑填充劑，無吸濕性，可壓性好，性質(zhì)穩(wěn)定，與大多數(shù)藥物不起化學(xué)反應(yīng)，壓成的藥片光潔美觀；由噴霧干燥法制得的乳糖為非結(jié)晶乳糖

10、，其流動(dòng)性、可壓性良好，可供粉末直接壓片使用。（5）可壓性淀粉：亦稱為預(yù)膠化淀粉，本品是多功能輔料，可作填充劑，具有良好的流動(dòng)性、可壓性、自身潤滑性和干粘合性，并有較好的崩解作用。若用于粉末直接壓片時(shí)，硬脂酸鎂的用量不可超過0.5%，以免產(chǎn)生軟化效應(yīng)。（6）微晶纖維素（MCC）：微晶纖維素是纖維素部分水解而制得的聚合度較小的結(jié)晶性纖維素，具有良好的可壓性，有較強(qiáng)的結(jié)合力，壓成的片劑有較大有硬度，可作為粉末直接壓片的“干粘合劑”使用。國外產(chǎn)品的商品名為Avicel。 （7）無機(jī)鹽類：主要是一些無機(jī)鈣鹽，如硫酸鈣、磷酸氫鈣及藥用碳酸鈣（由沉降法制得，又稱為沉降碳酸鈣）等。應(yīng)注意硫酸鈣對某些主藥（四

11、環(huán)素類藥物）的吸收有干擾，此時(shí)不宜使用。（8）甘露醇：呈顆粒或粉末狀，在口中溶解時(shí)吸熱，因而有涼爽感，同時(shí)兼具一定的甜味，在口中無砂礫感，因此較適于制備咀嚼片，但價(jià)格稍貴，常與蔗糖配合使用。二、黏合劑和濕潤劑某些藥物粉末本身具有黏性，只需加入適當(dāng)?shù)囊后w就可將其本身固有的黏性誘發(fā)出來，這時(shí)所加入的液體就稱為濕潤劑；某些藥物粉末本身不具有黏性或黏性較小，需要加入淀粉漿等黏性物質(zhì)，才能使其黏合起來，這時(shí)所加入的黏性物質(zhì)就稱為黏合劑。因?yàn)樗鼈兯鸬闹饕饔脤?shí)際上都是使藥物粉末結(jié)合起來，所以也可以將濕潤劑和黏合劑總稱為結(jié)合劑。（1）蒸餾水：易發(fā)生濕潤不均勻的現(xiàn)象，最好采用低濃度的淀粉漿或乙醇代替（2）乙

12、醇：乙醇也是一種濕潤劑。可用于遇水易于分解的藥物，也可用于遇水黏性太大的藥物。中藥浸膏片常用乙醇做濕潤劑，但應(yīng)注意迅速操作，以免乙醇揮發(fā)而產(chǎn)生強(qiáng)黏性的團(tuán)塊。（3）淀粉漿：淀粉漿是片劑中最常用的黏合劑，常用8%15%的濃度，并以10%淀粉漿最為常用。淀粉漿的制法主要有煮漿和沖漿兩種方法，都是利用了淀粉能夠糊化的性質(zhì)。具體說來，沖漿是將淀粉混懸于少量（11.5倍）水中，然后根據(jù)濃度要求沖入一定量的沸水，不斷攪拌糊化而成；煮漿是將淀粉混懸于全部量的水中，在夾層容器中加熱并不斷攪拌（不宜用直火加熱，以免焦化），直至糊化。因?yàn)榈矸蹆r(jià)廉易得且黏合性良好，所以凡在使用淀粉漿能夠制粒并滿足壓片要求的情況下，大

13、多數(shù)選用淀粉漿這種黏合劑。（4）羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）：用作粘合劑的濃度一般為1%2%，其黏性較強(qiáng)，常用于可壓性較差的藥物，但應(yīng)注意是否造成片劑硬度過大或崩解超限。（5）羥丙基纖維素（HPC）：可溶于甲醇、乙醇、異丙醇和丙二醇中。本品既可做濕法制粒的黏合劑（無水），也可作為粉末直接壓片的黏合劑。（6）甲基纖維素和乙基纖維素（EC）（7）羥丙基甲基纖維素（HPMC）：這是一種最為常用的薄膜衣材料，因其溶于冷水成為黏性溶液，故亦常用其2%5%的溶液作為黏合劑使用。制備HPMC水溶液時(shí)，最好先將HPMC加入到總體積1/51/3的熱水（8090）中，充分分散與水化，然后在冷卻條件下，不斷攪拌，

14、加冷水至總體積。（8）其他黏合劑：5%20%的明膠溶液，50%70%的蔗糖溶液，3%5%的聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的水溶液或醇溶液，可用于那些可壓性很差的藥物，但應(yīng)注意這些粘合劑黏性很大，制成的片劑較硬，稍稍過量就會(huì)造成片劑的崩解超限。三、崩解劑崩解劑是使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細(xì)小顆粒的物質(zhì)，除了緩（控）釋片以及某些特殊用途的片劑以外，一般的片劑中都應(yīng)加入崩解劑。由于它們具有很強(qiáng)的吸水膨脹性，能夠瓦解片劑的結(jié)合力，使片劑從一個(gè)整體的片狀物裂碎成許多細(xì)小的顆粒，實(shí)現(xiàn)片劑的崩解，所以十分有利于片劑中主藥的溶解和吸收。（1）干淀粉：是一種最為經(jīng)典的崩解劑，含水量在8%以下，吸水性較強(qiáng)且有一定的膨脹

15、性，較適用于水不溶性或微溶性藥物的片劑。在生產(chǎn)中，一般采用外加法、內(nèi)加法或“內(nèi)外加法”來達(dá)到預(yù)期的崩解效果。所謂外加法，就是將淀粉置于100105條件下干燥1h，壓片之前加入到干顆粒中，因此，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒之間；內(nèi)加法就是在制粒過程中加入一定量的淀粉，因此，片劑的崩解將發(fā)生在顆粒內(nèi)部。顯然，內(nèi)加一部分淀粉，然后再外加一部分淀粉的“內(nèi)外加法”，可以使片劑的崩解既發(fā)生在顆粒內(nèi)部又發(fā)生在顆粒之間，從而達(dá)到良好的崩解效果，通常外加崩解劑量占崩解劑總量的25%50%，內(nèi)加崩解劑量占崩解劑總量的75%50%（崩解劑總量一般為片重的5%20%）。（2）羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）：是一種白色無定形的

16、粉末，吸水膨脹作用非常顯著，吸水后可膨脹至原體積的300倍（有時(shí)出現(xiàn)輕微的膠黏作用），是一種性能優(yōu)良的崩解劑，價(jià)格亦較低，其用量一般為1%6%。（3）低取代羥丙基纖維素（L-HPC）：由于具有很大的表面積和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨脹率在500%700%（取代基占10%15%時(shí)），崩解后的顆粒也較細(xì)小，故而很利于藥物的溶出。一般用量為2%5%。（4）交聯(lián)聚乙烯比咯烷酮（亦稱交聯(lián)PVP）：白色、流動(dòng)性良好的粉末；在水、有機(jī)溶劑及強(qiáng)酸強(qiáng)堿溶液中均不溶解，但在水中迅速溶脹并且不會(huì)出現(xiàn)高黏度的凝膠層，因而其崩解性能十分優(yōu)越。（5）交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCNa）：當(dāng)與羧甲基淀粉鈉合

17、用時(shí)，崩解效果更好，但與干淀粉合用時(shí)崩解作用會(huì)降低。（6）泡騰崩解劑：泡騰崩解劑是一種專用于泡騰片的特殊崩解劑，最常用的是由碳酸氫納與枸櫞酸組成的混合物。四、潤滑劑在藥劑學(xué)中，潤滑劑是一個(gè)廣義的概念，是助流劑、抗黏劑和（狹義）潤滑劑的總稱，其中：（1）助流劑：是降低顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動(dòng)性的物質(zhì)；（2）抗黏劑：是防止原輔料粘著于沖頭表面的物質(zhì)；（3）（狹義）潤滑劑：是降低藥片與沖?？妆谥g摩擦力的物質(zhì)，這是真正意義上的潤滑劑。因此，一種理想的潤滑劑應(yīng)該兼具上述助流、抗黏和潤滑三種作用，但在目前現(xiàn)有的潤滑劑中，尚沒有這種理想的潤滑劑，它們往往在某一個(gè)或某兩個(gè)方面有較好的性能，但其他作用則

18、相對較差。按照習(xí)慣的分類方法，一般將具有上述任何一種作用的輔料都統(tǒng)稱為潤滑劑。硬脂酸鎂 硬脂酸鎂為疏水性潤滑劑，易與顆?；靹?，壓片后片面光滑美觀，應(yīng)用最廣。用量一般為0.1%1%，用量過大時(shí)，由于其疏水性，會(huì)造成片劑的崩解（或溶出）遲緩。另外，本品不宜用于乙酰水楊酸、某些抗生素藥物及多數(shù)有機(jī)堿鹽類藥物的片劑。微粉硅膠 本品為優(yōu)良的片劑助流劑，可用作粉末直接壓片的助流劑。滑石粉 滑石粉主要作為助流劑使用，它可將顆粒表面的凹陷處填滿補(bǔ)平，減低顆粒表面的粗糙性，從而達(dá)到降低顆粒間的摩擦力、改善顆粒流動(dòng)往的目的（但應(yīng)注意：由于壓片過程中的機(jī)械震動(dòng)，會(huì)使之與顆粒相分離），常用量一般為0.1%3%，最多不

19、要超過5%。氫化植物油 本品以噴霧干燥法制得，是一種潤滑性能良好的潤滑劑。聚乙二醇類與月桂醇硫酸鎂 二者皆為水溶性滑潤劑的典型代表。前者主要使用易溶于水的聚乙二醇4000和6000，制得的片劑崩解溶出不受影響且得到澄明的溶液；后者為目前正在開發(fā)的新型水溶性潤滑劑。第三節(jié)片劑的制備工藝按照制備工藝的時(shí)間順序，片劑的制備工藝主要包括：粉碎、過篩、混合、制粒、干燥與壓片等，關(guān)于粉碎、過篩、混合前三個(gè)工藝過程詳見第2章散劑，這里主要介紹制粒、干燥與壓片后三個(gè)工藝過程。為了掌握片劑的各種制備方法，必須了解片劑制備的兩個(gè)重要前提條件，即：用于壓片的物料（顆?；蚍勰?yīng)該具有良好的流動(dòng)性和良好的可壓性。首先

20、，片劑是在較大的壓力下壓制成型的，若想制得良好的片劑，用于壓片的物料（顆?；蚍勰┚捅仨毦哂辛己玫目蓧盒浴＿@種可壓性實(shí)際上就是指物料在受壓過程中可塑性的大小，可塑性大即可壓性好，亦即易于成型，在適度的壓力下，即可壓成硬度符合要求的片劑；反之，則需選用可壓性較好的輔料來調(diào)整或改善原物料的可壓性，才能壓成合格的片劑。其次，除了可壓性的要求外，在片劑的生產(chǎn)中還要求物料具有良好的流動(dòng)性，否則，它們將難以順利地流入壓片機(jī)的?？祝蛘吡魅肓亢龆嗪錾?，造成片劑重量差異過大及含量不均勻。為了滿足這兩個(gè)前提條件，產(chǎn)生了不同的制備方法。例如，某些藥物呈立方體結(jié)晶（如氯化鉀等），具有良好的流動(dòng)性和可壓性，經(jīng)干燥即可

21、直接壓片；而另一些藥物呈鱗片狀結(jié)晶，可壓性及流動(dòng)性都很差，需加入適當(dāng)輔料及粘合劑（膠漿），制成流動(dòng)性和可壓性都較好的顆粒后再壓片，一般稱其為濕法制粒壓片，在本書中，我們將重點(diǎn)介紹這種濕法制粒壓片，這也是國內(nèi)采用最廣泛的一種片劑制備方法；同時(shí)，也對干法壓片等制備方法做一簡略的介紹。一、濕法制粒壓片本法可以較好地解決粉末流動(dòng)性差、可壓性差的問題，這里按照制軟材、制粒、干燥、整粒、壓片的生產(chǎn)工藝流程分別加以介紹。（一）制軟材將處方量的主藥和輔料粉碎并混合均勻后，置于混合機(jī)內(nèi)，加入適量的潤濕劑或黏合劑，攪拌均勻，制成松、軟、黏、濕度適宜的軟材。黏合劑的用量與原料的理化性質(zhì)及黏合劑本身的黏度皆有關(guān)?！拜p

22、握成團(tuán)，輕壓即散”。（二）制粒最簡單、最直觀的辦法，就是將軟材用手工或機(jī)械的方法擠壓通過篩網(wǎng)，例如用搖擺式顆粒機(jī)，即可制得濕顆粒。 目前市售的篩網(wǎng)有尼龍篩網(wǎng)、鍍鋅篩網(wǎng)和不銹鋼篩網(wǎng)，可根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際需求加以選擇。新的制粒方法中最典型就是流化沸騰制粒法，亦稱為“一步制粒法”物料的混合、黏結(jié)成粒、干燥等過程在同一設(shè)備內(nèi)一次完成。這種方法生產(chǎn)效率較高，既簡化了工序和設(shè)備，又節(jié)省了廠房和人力，同時(shí)制得的顆粒大小均勻，外觀圓整，流動(dòng)性好，壓成的片劑質(zhì)量也很好。這里以間歇式流化制粒機(jī)為例，簡要介紹這種方法的工作原理。流化室呈倒錐形，底部裝有60100目的不銹鋼篩網(wǎng)，它支撐物料（藥物與輔料的粉末）并將熱空氣均

23、勻分配。當(dāng)預(yù)先凈化并加熱至60左右的熱空氣經(jīng)底部篩網(wǎng)進(jìn)入流化室后，篩網(wǎng)上的物料即被這種強(qiáng)熱空氣吹起，呈現(xiàn)出沸騰狀態(tài)（即流化狀態(tài)），幾分鐘后，噴入潤濕劑或黏合劑溶液，物料中的粉末被濕潤并黏合聚結(jié)成一定大小的顆粒，水分則隨氣流蒸發(fā)逸出。此過程連續(xù)不斷地進(jìn)行，即可得到大小均勻、含水量適宜的干燥顆粒。為了防止粉塵飛揚(yáng)，設(shè)備頂部裝有回收細(xì)粉的裝置（濾袋）。這種流化沸騰制粒法的缺點(diǎn)是動(dòng)力消耗較大，另外，當(dāng)處方中含有密度差別較大的多種組分時(shí)，可能會(huì)造成片劑的重量差異較大或含量不均勻。與流化制粒相類似的另一種先進(jìn)制粒方法是噴霧干燥制粒法。該法是將待制粒的藥物、輔料與黏合劑溶液混合，制成合固體量約為50%60%

24、的混合漿狀物，用泵輸送至離心式霧化器的高壓噴嘴，在噴霧干燥器的熱空氣流中霧化成大小適宜的液滴，熱風(fēng)氣流將其迅速干燥而得到細(xì)小的、近似球形的顆粒并落入干燥器的底部。高速攪拌制粒也是近年來發(fā)展較快的另一種濕法制粒方法，這種方法是使物料的混合、制粒在密閉的不銹鋼容器內(nèi)一次完成，機(jī)內(nèi)設(shè)有雙速攪拌槳和雙速切（粉）碎刀片，攪拌槳使物料充分地混合并按一定的方向翻騰，然后加入黏合劑溶液，在連續(xù)不斷的攪拌下，黏合劑被分散、滲透到粉末狀的物料之中，這些（被潤滑的）粉末再相互黏結(jié)起來而形成稍大一些的顆粒，再經(jīng)高速旋轉(zhuǎn)的粉碎切片的粉碎作用；即可形成大小適宜的、近似球形的顆粒。這種顆粒粒度均勻、流動(dòng)性很好，能夠滿足高速

25、壓片機(jī)的要求，從而提高片劑的質(zhì)量和壓片效率，減輕工人的勞動(dòng)強(qiáng)度，縮短工時(shí)（制粒時(shí)間一般只需810min），黏合劑的用量也比通常的方法少20%25%。與流化沸騰制粒法相比，本法制得的顆粒密度稍大并且沒有粉塵飛揚(yáng)的缺點(diǎn)，當(dāng)然也不存在細(xì)粉的回收問題。因此，高速攪拌制粒法將在片劑的生產(chǎn)中得到愈來愈加廣泛的應(yīng)用。（三）濕顆粒的干燥1.干燥的概念和方法 干燥是利用熱能去除濕物料中水分或其他溶劑的操作過程，在制劑的生產(chǎn)中需要干燥的物料多數(shù)為濕法制粒所得的物料，但也有固體原料藥以及中藥浸膏等。干燥方法可按不同的情況進(jìn)行分類：按操作方式，可分類為連續(xù)式干燥和間歇式干燥；按操作壓力，可分類為真空干燥和常壓干燥；按

26、熱量傳遞方式，可分類為傳導(dǎo)干燥、對流干燥、輻射干燥、介電加熱干燥等。目前在制藥工業(yè)中應(yīng)用最普遍的是對流干燥。（1）常壓箱式干燥：是將濕顆粒平鋪于干燥盤內(nèi)（薄厚應(yīng)適度，一般不超過10cm），然后置于擱板上。熱空氣以水平方向通過最下層濕顆粒的表面，然后流經(jīng)加熱器，使之每通過一次濕顆粒后得到再次加熱，以保證干燥室內(nèi)上、中、下各層干燥盤內(nèi)的物料干燥均勻。這樣，每次都得到補(bǔ)充加熱的空氣依次流過以下各層擱板，最后由出口排出，也可部分地或全部地進(jìn)入下一循環(huán)。干燥速度過快時(shí)，很容易造成外殼干而顆粒內(nèi)部殘留水分過多的“虛假干燥”現(xiàn)象，給下一步的制片工藝帶來不利影響，有時(shí)也會(huì)造成可溶性成份在顆粒之間發(fā)生“遷移”而

27、影響片劑的含量均勻度。（2）流化床干燥：這種方法與流化制粒的工作原理相同，但上寬下窄的流化室底部篩網(wǎng)上放置的是待干燥的濕顆粒，這些濕顆粒在強(qiáng)熱空氣的吹動(dòng)下，上下翻騰，處于流化狀態(tài)（沸騰狀態(tài)），快速地與熱氣流進(jìn)行熱交換，蒸發(fā)的水分則隨著上升的熱氣流帶走，這種傳熱、傳質(zhì)的過程，在流化室內(nèi)連續(xù)不斷地進(jìn)行，這樣就實(shí)現(xiàn)了連續(xù)化的流化干燥與制粒相互聯(lián)接的自動(dòng)化生產(chǎn)。流化干燥法效率高，速度快，時(shí)間短，對某些熱敏感物料亦可采用，操作方便，勞動(dòng)強(qiáng)度小，自動(dòng)化程度高，所得產(chǎn)品干濕程度均勻，流動(dòng)性良好。與箱式干燥相比，由于在干燥過程中顆粒上下翻騰，互相并不緊密接觸，所以一般不會(huì)發(fā)生可溶性成份的“遷移”現(xiàn)象，片劑的含

28、量均勻度較好。除了上述這些優(yōu)點(diǎn)以外，也有其不足之處，比如設(shè)備不易清洗、細(xì)顆粒比例較高等等。（3）噴霧干燥：噴霧干燥的蒸發(fā)面積大、干燥時(shí)間非常短（數(shù)秒數(shù)十秒），溫度一般為50左右，對熱敏物料及無菌操作時(shí)較適合。干燥的制品多為松脆的顆粒，溶解性好。噴霧干燥器內(nèi)送入的料液及熱空氣經(jīng)過除菌高效濾過器濾過可獲得無菌干品，如抗菌素粉針的制備、奶粉的制備都可利用該干燥方法。（4）紅外干燥：紅外干燥是利用紅外輻射元件所發(fā)出來的紅外線對物料直接照射加熱的一種干燥方式。紅外線干燥時(shí)，由于物料表面和內(nèi)部的物料分子同時(shí)吸收紅外線，故受熱均勻、干燥快、質(zhì)量好。缺點(diǎn)是電能消耗大。（5）微波干燥：屬于介電加熱干燥器。把物料

29、置于高頻交變電場內(nèi)，從物料內(nèi)部均勻加熱，迅速干燥的方法。微波干燥器加熱迅速、均勻、干燥速度快、熱效率高；對含水物料的干燥特別有利；微波操作控制靈敏、操作方便。缺點(diǎn)是成本高，對有些物料的穩(wěn)定性有影響。因此常用于避免物料表面溫度過高或防止主藥在干燥過程中的遷移時(shí)使用。（6）冷凍干燥：是利用固體冰升華去除水分的干燥方法，詳見第8章注射劑的有關(guān)內(nèi)容。2.干燥的基本原理及影響因素（1）干燥的基本原理：在干燥過程中，水分從物料內(nèi)部移向表面，再由表面擴(kuò)散到熱空氣中。當(dāng)熱空氣與濕物料接觸時(shí)，熱空氣將熱能傳給物料，這個(gè)傳熱過程的動(dòng)力是二者的溫度差；濕物料得到熱量后，其中的水分不斷氣化并向熱空氣中移動(dòng)，這是一個(gè)傳

30、質(zhì)過程，其動(dòng)力為二者的水蒸氣分壓之差。干燥過程得以進(jìn)行的必要條件是被干物料表面所產(chǎn)生的水蒸氣分壓pW大于干燥介質(zhì)（熱空氣）的水蒸氣分壓p，即pW-p>0；如果pW-p=0，表示干燥介質(zhì)與物料中水蒸氣達(dá)到平衡，干燥即行停止；如果pW-p<0，物料不僅不能干燥反而吸潮。采用熱空氣作為干燥介質(zhì)的目的不僅是為了提供熱能，而且是為了降低干燥介質(zhì)的水蒸氣分壓p以提高吸濕能力。（2）物料中水分的性質(zhì)：研究物料中水分的性質(zhì)對提高干燥速率很有幫助。平衡水與自由水 根據(jù)物料中所含水分能否被干燥除去，可劃分平衡水和自由水，平衡水系指在一定空氣狀態(tài)下，物料表面產(chǎn)生的水蒸氣壓與空氣中水蒸氣分壓相等時(shí)，物料中

31、所含的水分叫平衡水，是干燥除不去的水分；自由水系指物料中所含大于平衡水分的那一部分水稱為自由水分，也稱為游離水，是在干燥過程中能除去的水分。各種物料的平衡水量隨空氣中相對濕度（RH）的增加而增大。結(jié)合水分與非結(jié)合水分結(jié)合水分系指主要以物理化學(xué)方式與物料結(jié)合的水分，它與物料的結(jié)合力較強(qiáng)，干燥速度緩慢。結(jié)合水分包括動(dòng)植物物料細(xì)胞壁內(nèi)的水分、物料內(nèi)毛細(xì)管中水分、可溶性固體溶液中的水分等。非結(jié)合水分系指主要以機(jī)械方式結(jié)合的水分，與物料的結(jié)合力很弱，干燥速度較快。（3）干燥速率及其影響因素：干燥速率是在單位時(shí)間內(nèi)、單位干燥面積上被干物料所能氣化的水分量。即水分量的減少值，其單位為kg/（m2·

32、s）。從物料含水量隨時(shí)間變化的干燥速率曲線圖可知：從A到B為物料短時(shí)間的預(yù)熱段；在含水量從X減少到X0的范圍內(nèi)，物料的干燥速率不隨含水量的變化而變化，保持恒定（BC段），稱為恒速干燥階段。在含水量低于X0直到平衡水分X*為止，干燥速率隨含水量的減少而降低，稱為降速干燥階段。恒速干燥階段與降速干燥階段的分界點(diǎn)稱為臨界點(diǎn)（C點(diǎn)），該點(diǎn)所對應(yīng)的含水量X0為臨界含水量。因?yàn)樯鲜霾煌稍镫A段的干燥機(jī)理不同，所以干燥速率的影響因素也不相同。在恒速干燥階段，其強(qiáng)化途徑有：提高空氣溫度或降低空氣中濕度（或水蒸氣分壓p），以提高傳熱和傳質(zhì)的推動(dòng)力；改善物料與空氣的接觸情況，提高空氣的流速使物料表面氣膜變薄，減少

33、傳熱和傳質(zhì)的阻力。在降速干燥階段，其強(qiáng)化途徑有：提高物料的溫度；改善物料的分散程度，以促進(jìn)內(nèi)部水分向表面擴(kuò)散。而改變空氣的狀態(tài)及流速對干燥的影響不大。（四）整粒與總混在上述的干燥過程中，某些顆?？赡馨l(fā)生黏連，甚至結(jié)塊。因此，要對干燥后的顆粒給予適當(dāng)?shù)恼?，以使結(jié)塊、黏連的顆粒散開，得到大小均勻一致的顆粒，這就是整粒的過程。一般采用過篩的辦法整粒，所用篩網(wǎng)要比制粒時(shí)的篩網(wǎng)稍細(xì)一些；但如果干顆粒比較疏松，宜選用稍粗一些的篩網(wǎng)整粒，此時(shí)如果選用細(xì)篩，則顆粒易被破壞，產(chǎn)生較多的細(xì)粉，不利于下一步的壓片。整粒完成后，向顆粒中加入潤滑劑（外加的崩解劑亦在此時(shí)加入），然后置于混合簡內(nèi)進(jìn)行“總混”。如果處方中

34、有揮發(fā)油類物質(zhì)，可先從干顆粒內(nèi)篩出適量細(xì)粉，吸收揮發(fā)油，然后再與干顆粒混勻；如果處方中主藥的劑量很小或?qū)?、熱很不穩(wěn)定，則可先制成不含藥的空白干顆粒，然后加入主藥（為了保證混合均勻常將主藥溶于乙醇噴灑在干顆粒上，密封貯放數(shù)小時(shí)后壓片），這種方法常稱為“空白顆粒法”。（五）壓片1.片重的計(jì)算（1）按主藥含量計(jì)算片重：藥物制成干顆粒時(shí)，由于經(jīng)過了一系列的操作過程，原料藥必將有所損耗，所以應(yīng)對顆粒中主藥的實(shí)際含量進(jìn)行測定，然后按照下面的公式計(jì)算片重：例如，某片劑中主藥每片含量方0.2g，測得顆粒中主藥的百分含量為50%，則每片所需顆粒的重量應(yīng)為：0.2/0.5=0.4（g）即片重應(yīng)為0.4g，若以片

35、重的重量差異限度為5%計(jì)算，本品的片重上下限為0.380.42g。（2）按干顆?？傊赜?jì)算片重：在藥廠中，已考慮到原料的損耗，因而增加了投料量，則片重的計(jì)算可按公式計(jì)算（成份復(fù)雜、沒有含量測定方法的中草藥片劑只能按此公式計(jì)算）：2.壓片機(jī) 有單沖壓片機(jī)和多沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)兩大類，單沖壓片機(jī)僅適用于很小批量的生產(chǎn)和實(shí)驗(yàn)室的試制，因而這里僅做簡單的介紹。如圖34所示，單沖壓片機(jī)主要由轉(zhuǎn)動(dòng)輪、沖模沖頭及其調(diào)節(jié)裝置、飼粉器三個(gè)部分組成：轉(zhuǎn)動(dòng)輪是壓片機(jī)的動(dòng)力部分，可以電動(dòng)也可以手搖，壓力約在15噸范圍，壓片時(shí)的撞擊噪音較大（由上沖單向加壓），產(chǎn)量也很小，約為100片/分鐘；沖模沖頭指的是上沖、下沖和模圈，是直

36、接實(shí)施壓片的部分，并決定了片劑的大小、形狀和硬度；調(diào)節(jié)裝置調(diào)節(jié)的是上、下沖的位移幅度，其中壓力調(diào)節(jié)器負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)上沖下降到?？字械纳疃龋疃扔?，則加壓時(shí)上下沖間的距離愈近，壓力愈大；片重調(diào)節(jié)器負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)下沖下降的位置，位置愈低，?？字腥菁{的顆粒愈多，則片重愈大；出片調(diào)節(jié)器負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)下沖抬起的高度，使之恰好與模圈的上緣相平，從而把壓成的片劑順利地頂出模孔；飼粉器負(fù)責(zé)將顆粒填充到模孔中，并把上述下沖頂出的片劑推至收集容器中。多沖旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)是目前生產(chǎn)中使用的壓片機(jī)，有19沖、33沖、55沖等多種型號(hào)，壓力分布均勻（上、下沖同時(shí)加壓），飼粉方式合理，機(jī)械噪音很小，生產(chǎn)效率較高。51沖、55沖壓片機(jī)是效率更

37、高的高速壓片機(jī)，目前已在國內(nèi)藥廠應(yīng)用。二、干法壓片干法壓片一般包括結(jié)晶壓片法、干法制粒壓片法和粉末直接壓片法三種，現(xiàn)分述如下：（一）結(jié)晶壓片法某些流動(dòng)性和可壓性均好的結(jié)晶性藥物，只需適當(dāng)粉碎、篩分和干燥，再加入適量的崩解劑、潤滑劑即可壓成片劑，如氯化鉀、氯化鈉、硫酸亞鐵等。（二）干法制粒壓片某些藥物的可壓性及流動(dòng)性皆不好，應(yīng)該采用制粒的辦法加以改善，但是這些藥物對濕、對熱較敏感，不夠穩(wěn)定，所以，可改用干法制粒的方式壓片。即：將藥物粉末及必要的輔料混合均勻后，用適宜的設(shè)備將其壓成固體（塊狀、片狀或顆粒狀），然后再粉碎成適當(dāng)大小的干顆粒，最后壓成片劑。通常是采用液壓機(jī)將藥物與輔料的混合物壓成薄片狀固體，也可采用特制的、具有較大壓力的壓片機(jī)先壓成大型片子（亦稱為“壓大片法”），再破碎成小的顆粒后壓片。（三）粉末直接壓片避開制粒過程，將藥物粉末直接壓成片劑的方法有許多突出的優(yōu)點(diǎn)，如：省時(shí)節(jié)能、工藝簡便、工序減少、適用于濕熱條件下不穩(wěn)定的藥物等等。對輔料有特殊的需求，因?yàn)榻^大多數(shù)藥物粉末不具有良好的可壓性和流動(dòng)性，需加入輔料來彌補(bǔ)這些不足。已有許多用于粉末直接壓片的藥用輔料，如各種型號(hào)的微晶纖維素、噴霧干燥乳糖、磷酸氫鈣二水合物、可壓性淀粉、微粉硅膠（優(yōu)良的助流劑）等。壓片機(jī)的飼粉器應(yīng)加振蕩裝置，實(shí)施強(qiáng)制飼粉；另外，粉末直接壓片時(shí)，產(chǎn)生的粉