新藥研究概論

1、第十六章 新藥研究概論    新藥研究是一個(gè)涉及多種學(xué)科和領(lǐng)域的系統(tǒng)工程，構(gòu)建化學(xué)結(jié)構(gòu)是創(chuàng)制新藥的起始點(diǎn)。這里新藥是指新的化學(xué)實(shí)體（new chemical entities, NCE）。藥物分子設(shè)計(jì)（molecular drug design）是新藥研究的主要途徑和手段。藥物分子設(shè)計(jì)可分為兩個(gè)階段，即先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生（lead discovery）和先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（lead optimization）。這兩部分是有機(jī)地交互聯(lián)系在一起的，屬于藥物化學(xué)研究范疇。    先導(dǎo)化合物（lead compound）又稱原

2、型物，簡(jiǎn)稱先導(dǎo)物，是通過(guò)各種途徑或方法得到的具有某種特定生物活性并且結(jié)構(gòu)新穎的化合物。先導(dǎo)物雖具有確定的藥理作用，但因其存在的某些缺陷，如藥效不夠高，選擇性作用不夠強(qiáng)，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)不合理，生物利用度不好，化學(xué)穩(wěn)定性差，或毒性較大等，并非都能直接藥用，但可作為結(jié)構(gòu)修飾和結(jié)構(gòu)改造的模型，從而最終獲得預(yù)期藥理作用的藥物。一、 先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生途徑和方法 （一）從天然生物活性物質(zhì)中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物     從天然的植物、微生物、動(dòng)物和內(nèi)源性活性物質(zhì)中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物占有重要位置，常能發(fā)現(xiàn)新的結(jié)構(gòu)類型。臨床上使用的多種藥物，例如抗生素類、維生素類、生物堿類、甾體激素類等藥物

3、等都是從天然資源中提取、分離、鑒定出的活性成分。目前，從天然資源中更多是從植物中分離有效成分，仍是尋找新藥的重要途徑。     例如我國(guó)發(fā)現(xiàn)的抗瘧新藥青蒿素(Artemisinin)。20世紀(jì)50年代，瘧疾的化學(xué)治療由于找到了氯喹(chloroquine)等有效藥物，使瘧疾的傳染得到了有效控制，但是20世紀(jì)60年代初，惡性瘧原蟲(chóng)對(duì)氯喹產(chǎn)生了耐藥性，尋找新型的抗瘧藥成為世界性的問(wèn)題。我國(guó)學(xué)者在20世紀(jì)70年代從中草藥黃花蒿（青蒿）中分離出青蒿素，與臨床上正在使用的抗瘧藥結(jié)構(gòu)類型不同，為倍半萜類化合物。青蒿素對(duì)耐氯喹的惡性瘧原蟲(chóng)感染的鼠瘧有效。青蒿素是從天然

4、生物活性物質(zhì)中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物，雖然可以作為新型抗瘧藥用于臨床，但是存在生物利用度低和復(fù)發(fā)率高的缺點(diǎn)，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，將青蒿素用硼氫化鈉還原，得到雙氫青蒿素(Dihydroarteamisinin)比青蒿素療效高一倍，雙氫青蒿素的甲基化產(chǎn)物蒿甲醚(Artemether),鼠瘧篩選表明抗瘧活性強(qiáng)于青蒿素1020倍。將雙青青蒿素制成琥珀酸單酯鈉鹽稱為青蒿琥酯(Artesunate),可制備注射劑，用于危重的腦型瘧疾。青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯均已收入中國(guó)藥典，并已在國(guó)外注冊(cè)，進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)。上述以青蒿素為例，簡(jiǎn)要說(shuō)明了先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生和先導(dǎo)化合物的優(yōu)化的過(guò)程。 （二）以生物化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物  

5、;   藥物以酶或受體為作用靶點(diǎn)，研究酶抑制劑及受體激動(dòng)劑和拮抗劑，可以從中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。例如由血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的作用及其天然底物的結(jié)構(gòu)研究出卡托普利等血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）類降血壓藥物；由組胺H2受體的功能和組胺的結(jié)構(gòu)，最終設(shè)計(jì)出西咪替丁等H2受體拮抗劑類抗?jié)兯幬?；其它例如乙酰膽堿酯酶抑制劑、單胺氧化酶抑制劑、碳酸酐酶抑制劑等都是臨床使用的藥物。說(shuō)明以生物化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物是一條重要途徑。 （三）基于臨床副作用的觀察發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物     例如臨床上注意到，用作抗菌藥的磺胺類藥物，對(duì)心力衰竭引起代償失調(diào)而致水

6、腫的病人有利尿作用，屬磺胺類藥物的副作用，這是因?yàn)榛前奉愃幬镆种铺妓狒敢鸬?。以磺胺類藥物為先?dǎo)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)展了碳酸酐酶抑制劑類利尿藥。 （四）基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物     例如研究地西泮的體內(nèi)代謝，將其活性中間代謝物奧沙西泮、替馬西泮發(fā)展為臨床用藥。對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）是研究非那西丁的體內(nèi)代謝發(fā)現(xiàn)的新藥。 （五）藥物合成中間體作為先導(dǎo)物    例如從合成五味子丙素的中間體，發(fā)現(xiàn)了治療肝炎降酶藥聯(lián)苯雙酯。 （六）組合化學(xué)方法產(chǎn)生先導(dǎo)物     組合化學(xué)（Comb

7、inatorial chemistry）方法可在短期內(nèi)生成數(shù)目巨大的化合物庫(kù)，配合高通量篩選（high-throughput screening, HTS），為人們提供了發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化先導(dǎo)化合物的新途徑。（七）先導(dǎo)化合物的產(chǎn)生途徑和方法尚有隨機(jī)篩選、基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物等。 二、 先導(dǎo)化合物的優(yōu)化     先導(dǎo)物一般可采用多種方法進(jìn)行優(yōu)化，常用的有剖裂物、類似物、引入雙鍵、合環(huán)和開(kāi)環(huán)、大基團(tuán)的引入、去除或置換、改變基團(tuán)的電性、生物電子等排、前體藥物設(shè)計(jì)、軟藥等。其中生物電子等排和前體藥物設(shè)計(jì)應(yīng)用較普遍。（一）生物電子等排  

8、60;  1經(jīng)典的電子等排體：最外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子都可認(rèn)為是電子等排體。    例如：降血糖藥氨磺丁脲、甲磺丁脲和氯磺丙脲是一價(jià)電子等排體-NH2, -CH3, Cl間相互取代的結(jié)果。    2生物電子等排體（非經(jīng)典的電子等排體）：分子或基團(tuán)的外電子層相似，或電子密度有相似分布，而且分子的形狀或大小相似時(shí)，都可以認(rèn)為是生物電子等排體，或稱為非經(jīng)典的電子等排體。 例如：氟尿嘧啶是用F原子取代正常代謝物尿嘧啶結(jié)構(gòu)中5位上的H原子，得到的抗代謝抗腫瘤藥。F與H外層電子數(shù)不同，但原子半徑相

9、近，為非經(jīng)典的電子等排體。     抗?jié)兯幬鬟涮娑『屠啄崽娑∈巧镫娮拥扰朋w（二）前體藥物     1前體藥物的概念： 前體藥物（簡(jiǎn)稱前藥)是一類體外活性較小或無(wú)活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用釋放出活性物質(zhì)（即原藥，又稱母藥）以發(fā)揮藥理作用的化合物。    例：抗精神病藥氟奮乃靜（6-8小時(shí)給藥一次）制成其前藥庚酸酯（2周一次）、癸酸酯（4周一次）。氟奮乃靜癸酸酯稱為癸氟奮乃靜(Fluphenazine),在體外無(wú)活性，在體內(nèi)經(jīng)代謝將酯鍵水解釋放出原藥氟奮乃靜發(fā)揮藥效，延長(zhǎng)了藥

10、物的作用時(shí)間，改進(jìn)了原藥作用時(shí)間短的缺點(diǎn)。     2 前藥修飾的方法     進(jìn)行前藥修飾一般是根據(jù)修飾的目的進(jìn)行設(shè)計(jì)，將藥物（原藥）與暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)（某種無(wú)毒的化合物）以共價(jià)鍵相連接形成前藥。前藥在體內(nèi)到達(dá)作用部位后，在酶或非酶（化學(xué)因素）作用下，暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)可逆的斷裂下來(lái)，釋放出有活性的原藥發(fā)揮藥理作用，但是改進(jìn)了原藥的某些缺點(diǎn)。 前藥設(shè)計(jì)通常是利用原藥分子中的醇或酚性羥基、羧基、氨基、羰基等與暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)形成酯、酰胺、亞胺等可被水解的共價(jià)鍵。    3 前藥修飾的目的

11、    （1）部位特異性 部位特異性即提高藥物對(duì)靶部位的選擇性。通常是利用靶組織存在特異酶或某種酶水平較高的生化特點(diǎn)，使前藥在特定部位釋放，提高藥物的選擇性，增強(qiáng)藥效并降低毒性。例如：利用腫瘤組織中磷酸酯酶含量高的特點(diǎn)設(shè)計(jì)己烯雌酚的前藥-己烯雌酚二磷酸酯對(duì)前列腺癌療效好。     （2）前藥增加脂溶性以提高吸收性能 多數(shù)藥物在體內(nèi)通過(guò)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被吸收，因此需要具有一定的親脂性，具有合適的P。氨芐西林口服吸收差，生物利用度為20%。為改善藥物吸收即提高生物利用度，制成前藥巴卡西林、匹氨西林，體內(nèi)幾乎定量吸收。（3）增加

12、藥物的化學(xué)穩(wěn)定性     將羧芐青霉素制成其前藥羧芐青霉素茚滿酯，對(duì)胃酸穩(wěn)定，可以口服，改善了羧芐青霉素不耐酸，口服吸收差的缺點(diǎn)。 （4）增加水溶性     在從天然生物活性物質(zhì)中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物一節(jié)中，已講過(guò)雙氫青蒿素水溶性低，不適宜制備注射劑，將雙青青蒿素制成琥珀酸單酯鈉鹽為其前藥，稱為青蒿琥酯(Artesunate),可制備注射劑，用于危重的腦型瘧疾。 （5）延長(zhǎng)作用時(shí)間     制成前藥，增加了藥物親脂性，注射給藥后貯存于局部脂肪組織中，緩緩釋放出原藥，使作用時(shí)間延長(zhǎng)。例：

13、睪酮每日給藥12次，制成前藥睪酮17-丙酸酯即丙酸睪酮，每周注射2-3次。制成前藥睪酮-17-環(huán)戊丙酸酯，每月注射1次。     抗精神病藥氟奮乃靜（6-8小時(shí)給藥一次）制成其前藥庚酸酯（2周一次）、癸酸酯（4周一次），延長(zhǎng)了藥物的作用時(shí)間。（6）消除不適異的制劑性質(zhì)     掩蓋藥物的苦味（制成水溶性極小的前藥）。例如紅霉素味苦，制成其前藥紅霉素丙酸酯，稱為依托紅霉素，在水中幾乎不溶，為紅霉素的無(wú)味口服制劑，更適合小兒服用。 制備前藥，減輕注射部位疼痛刺激。藥物水溶性小，在注射部位沉積致痛，例如氯潔霉素,水溶度3

14、mg/ml,制成前藥氯潔霉素-2-磷酸酯，水溶度150mg/ml，注射后無(wú)疼痛刺激。 （三）軟藥（Soft drug）    軟藥本身有活性，是具有治療作用的藥物，在體內(nèi)產(chǎn)生藥理作用后，經(jīng)預(yù)期方式和可控速率一步代謝轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)活性、無(wú)毒代謝物，提高了藥物的安全性和治療指數(shù)。軟藥在體內(nèi)容易被代謝失活，半衰期短。與軟藥相對(duì)應(yīng)的是硬藥(Hard drug)，硬藥是指不能被肌體代謝、或不易被代謝、或要經(jīng)過(guò)多步氧化或其它反應(yīng)而失活的藥物，硬藥不被代謝，消除半衰期長(zhǎng)。     一般認(rèn)為，藥物的毒性是在代謝過(guò)程中形成有毒的活性代謝物

15、所致，軟藥設(shè)計(jì)是在藥物分子中有意引入一個(gè)特定的代謝敏感點(diǎn)（一般為易被水解的酯鍵），在體內(nèi)呈現(xiàn)藥理作用后，迅速經(jīng)一步代謝成無(wú)活性的代謝物，避免了產(chǎn)生有毒的活性代謝物，因此提高了藥物的安全性和治療指數(shù)。    例如消毒防腐藥西吡氯胺(Cetylpyridinium Chloride ，氯化十六烷基吡啶鎓),它的軟藥是N-十四烷酰氧甲基吡啶鎓，側(cè)鏈組成均為十六個(gè)原子，只是軟類似物結(jié)構(gòu)中以酯基代替了西吡氯胺側(cè)鏈中的兩個(gè)亞甲基碳原子，兩者結(jié)構(gòu)類似，均具有良好的殺菌作用。實(shí)驗(yàn)證明軟藥N-十四烷酰氧甲基吡啶鎓的毒性比西吡氯胺低40倍。   

16、0; 應(yīng)注意的是軟藥與前藥的區(qū)別，前藥本身無(wú)活性，在體內(nèi)被代謝活化，改進(jìn)了原藥的某些缺點(diǎn)。軟藥本身有活性，在體內(nèi)被一步代謝失活，減小了藥物的毒副作用，提高了安全性和治療指數(shù)。三、 定量構(gòu)效關(guān)系簡(jiǎn)介     定量構(gòu)效關(guān)系(Quantitative Structure-Activity Relationships, QSAR)是一種研究方法，是通過(guò)一定的數(shù)學(xué)模型，對(duì)分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生物效應(yīng)間的關(guān)系進(jìn)行定量解析，從而尋找出構(gòu)與活性間的量變規(guī)律。QSAR是一種新藥設(shè)計(jì)研究方法。是計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)的重要內(nèi)容。 20世紀(jì)60年代提出了三個(gè)二維定量構(gòu)效關(guān)

17、系(2D-QSAR)模型：    Hansch-藤田分析；Kier的分子連接性法；Free-Wilson模型。其中Hansch-藤田分析應(yīng)用較多。 Hansch-藤田分析采用的理化參數(shù)，雖然涉及整體分子的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)，但基本是處理分子的二維結(jié)構(gòu)，沒(méi)有考慮構(gòu)型和構(gòu)象問(wèn)題。而藥物分子與受體間的相互作用是在三維空間進(jìn)行的，定量地描述三維結(jié)構(gòu)于生物活性之間的關(guān)系，需要對(duì)藥物分子乃至受體的立體結(jié)構(gòu)及藥效構(gòu)象進(jìn)行精確表達(dá)。     三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)是以藥物分子和（或）受體分子的三維結(jié)構(gòu)特征為基礎(chǔ)，以處理分子的內(nèi)

18、能和(或)分子間相互作用的能量變化為依據(jù)，分析生物活性間的定量關(guān)系。目前最常用的方法有： Hopfinger的分子形狀分析法（Molecular shape analysis，MSA）； Cripper的距離幾何學(xué)方法(Distaance geometry，DG)； Cramer的比較分子場(chǎng)分析法(Comparative molecular field analysis ，CoMFA )。其中最常用的是比較分子場(chǎng)分析法。復(fù)習(xí)測(cè)試題 見(jiàn)：仉文升、雷小平主編藥物化學(xué)應(yīng)試指南243251頁(yè)。復(fù)習(xí)題（平時(shí)作業(yè)）：1 什么是先導(dǎo)化合物？發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物主要有哪些途徑，舉出二種從天然產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物的例子。 2