《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)皮膚不良反應(yīng)診治建議》（2019）要點(diǎn)匯總

1、免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)皮膚不良反應(yīng)診治建議（2019）要點(diǎn)1 概況免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）已成功應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌、霍奇金淋巴瘤等。常見的ICIs包括細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（cytotoxic T CTLA-4）單克隆抗體ipilimumab、程序化細(xì)胞死亡蛋白（PD-1）單克隆抗體納武利尤單抗（nivolumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）及程序化細(xì)胞死亡配體-1（PD-L1）單克隆抗體 atezolizumab。在免疫檢查點(diǎn)抑制劑使用過程中會發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAEs）。皮膚不良事件是最常見的irAEs，發(fā)生率分別為

2、ipilimumab 43%45%，納武利尤單抗和帕博利珠單抗34%。皮膚毒性可以在治療早期出現(xiàn)（治療開始后的前幾個星期），也有報道在治療結(jié)束后出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)的病例。 免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制目前尚不完全明確，但顯然是和PD-1/PD-L1和CTLA-4受體阻斷介導(dǎo)的T細(xì)胞活化相關(guān)。免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)多數(shù)較輕，嚴(yán)重的不良反應(yīng)較為罕見。大多數(shù)免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)對治療有反應(yīng)，而生物制劑對皮質(zhì)類固醇難治性疾病患者有效。2 各種皮膚不良反應(yīng)處理2.1 斑丘疹對于彌漫但程度較輕的皮疹，ESMO指南更傾向于繼續(xù)使用ICIs。NCCN指南對于系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素的患者，在癥狀改善至1級后，4周6周

3、逐步減 量停藥，推薦的治療療程比ESMO指南稍長。2.2 瘙癢NCCN指南和CSCO指南將瘙癢分為3級（表2），兩個指南對于瘙癢的處理基本一致。文獻(xiàn)報道阿瑞匹坦（80mg，每日1次，服用5d）治療納武利尤單抗引起的難治性瘙癢。2.3 苔蘚樣皮炎 治療主要是局部外用糖皮質(zhì)激素，少數(shù)情況需要口服糖皮質(zhì)激素、光療和阿維A。2.4 銀屑病治療上，可以局部使用糖皮質(zhì)激素、光療、口服阿維A、全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。文獻(xiàn)報告了1例帕博利珠單抗誘發(fā)銀屑病的晚期黑色素瘤患者，對全身性皮質(zhì)類固醇治療效果不佳，使用白介素-17A（IL-17A）抑制劑蘇金單抗 （secukinumab）后銀屑病緩解。目前認(rèn)為抗TNF-治

4、療可能效果不佳。對伴有銀屑病關(guān)節(jié)炎的患者，可以考慮使用甲氨蝶呤、全身糖皮質(zhì)激素。2.5 白癜風(fēng)白癜風(fēng)多數(shù)發(fā)生在治療后的數(shù)月，常見的為雙側(cè)對稱分布。白癜風(fēng)樣皮疹在治療停止后仍會持續(xù)。在黑色素瘤治療中，白癜風(fēng)可能是療效好的預(yù)測因子。2.6 大皰性類天皰瘡（BP）治療上可使用局部或全身皮質(zhì)類固醇。也有文獻(xiàn)報道使用利妥昔單抗和奧馬珠單抗。有報道在停止 使用ICIs數(shù)月后仍有皮疹的持續(xù)。2.7 皮膚毛細(xì)血管增生癥（CCEP）卡瑞利珠單抗單藥引發(fā)CCEP患者客觀有效率較高。卡瑞利珠單抗與阿帕 替尼或FOLFOX4化療方案（奧沙利鉑、亞葉酸鈣、氟尿嘧啶）聯(lián)合使用能夠降低CCEP發(fā)生率。CCEP的病理可表現(xiàn)為

5、真皮層內(nèi)薄壁血管呈簇狀增生，血管充血擴(kuò)張，見灶性伴血栓形成趨勢。處理上主要以局部治療防治感染，必要時可考慮激光、外科切除；伴有感染時暫停ICIs，并行抗感染治療。2.8 Stevens-Johnson綜合征出現(xiàn)StevensJohnson綜合征需要永久停用ICIs，并請皮膚科急會診，予潑尼松/甲基強(qiáng)的松龍1mg/kg/d2mg/kg/d，靜脈免疫球蛋白治療。2.9 中毒性表皮壞死松解癥（TEN）。治療上需采用糖皮質(zhì)激素和靜脈免疫球蛋白。中毒性表皮壞死松解癥死亡率高。2.10 藥疹伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀（DRESS）治療上主要采用全身糖皮質(zhì)激素。3 再次使用ICIs對于斑丘疹或者瘙癢，在癥狀恢復(fù)至1級時，可以考慮再次使用ICIs。但是對于出現(xiàn)嚴(yán)重的威脅生命的水皰性疾病，如Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥和DRESS，永久停用ICIs。4 皮膚不良反應(yīng)與療效的關(guān)系在接受抗PD-1單抗的黑色素瘤患者中，免疫相關(guān)的皮膚不良反應(yīng)白癜風(fēng)與較好的臨床療效相關(guān)。5