CCB抗動脈粥樣硬化循證與機(jī)制

1、CCB抗動脈粥樣硬化循證與機(jī)制鈣拮抗劑鈣拮抗劑5050年的發(fā)展歷程年的發(fā)展歷程CCB類降壓藥誕生類降壓藥誕生*多種功效，及適應(yīng)癥多種功效，及適應(yīng)癥*因其短效，心血管事件發(fā)因其短效，心血管事件發(fā)生率高生率高 維拉帕米維拉帕米 1963硝苯地平硝苯地平 1972地爾硫卓地爾硫卓 1974非洛地平非洛地平 1981尼群地平尼群地平 1981依拉地平依拉地平 1983貝尼地平貝尼地平 1988 硝苯地平控釋片硝苯地平控釋片1987維拉帕米緩釋片維拉帕米緩釋片1982; COER 1991氨氯地平氨氯地平 1986拉西地平拉西地平1989樂卡地平樂卡地平1989阿折地平阿折地平 1989緩釋緩釋/控釋控

2、釋*通過緩釋通過緩釋/控釋技術(shù)獲得中長控釋技術(shù)獲得中長效的降壓效果效的降壓效果.*仍沒有預(yù)防心梗的作用仍沒有預(yù)防心梗的作用 長效制劑長效制劑*可預(yù)防各類心血管事可預(yù)防各類心血管事件件oCCB抗動脈粥樣硬化的循證依據(jù)抗動脈粥樣硬化的循證依據(jù)o動物研究和人體研究動物研究和人體研究o細(xì)胞分子生物學(xué)機(jī)制細(xì)胞分子生物學(xué)機(jī)制安慰劑安慰劑(n=49)依那普利依那普利(n=40)氨氯地平氨氯地平(n=47)00安慰劑安慰劑(n=95)依那普利依那普利(n=88)氨氯地平氨氯地平 (n=91)CAMELOT/NORMALISE: IVUS 冠狀動脈粥樣硬化斑塊體積ELSA 歐洲拉西地平抗動脈粥樣硬化研究歐洲拉西

3、地平抗動脈粥樣硬化研究o主要入選標(biāo)準(zhǔn)主要入選標(biāo)準(zhǔn)n年齡年齡 4575 歲歲nSBP: 150210 mmHg; DBP: 95115 mmHgn頸動脈超聲檢查的最大血管內(nèi)膜中層厚度頸動脈超聲檢查的最大血管內(nèi)膜中層厚度 (IMT) 320 mg/dLn胰島素胰島素依賴依賴糖尿病糖尿病n心肌梗塞心肌梗塞 (過去過去12個月之內(nèi)個月之內(nèi))n中風(fēng)中風(fēng) (過去過去6個月之內(nèi)個月之內(nèi))n頸動脈頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)史內(nèi)膜剝脫術(shù)史Zanchetti A et al. Circulation. 2002;106:2422-2427.0 1 2 3導(dǎo)入期導(dǎo)入期劑量調(diào)整期劑量調(diào)整期劑量維持期劑量維持期-1 0 1 34

4、 5 6 7 8 9 10 11 隨訪隨訪6 12 18 24 30 36 42 48 59 天天25mg氫氯噻嗪氫氯噻嗪 (如需要如需要)6mg4mg50mg100mg25mg安慰劑安慰劑阿替洛爾阿替洛爾氫氯噻嗪氫氯噻嗪 (如需要如需要)臨床檢查臨床檢查月月拜訪拜訪藥物治療藥物治療檢測項(xiàng)目檢測項(xiàng)目血壓血壓試驗(yàn)期試驗(yàn)期B超超 拉西地平拉西地平 ELSA 研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)Zanchetti A et al. Circulation. 2002;106:2422-2427.Intima 內(nèi)內(nèi)膜膜 Media 中中層層 Adventitia 外外層層頸動脈內(nèi)膜中層厚度頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)CB

5、Mmax: 雙側(cè)雙側(cè)頸總動脈頸總動脈遠(yuǎn)端遠(yuǎn)端和分叉處共四處血管壁最大和分叉處共四處血管壁最大IMT的平均值的平均值頸外動脈頸外動脈頸總動脈頸總動脈分叉分叉頸內(nèi)動脈頸內(nèi)動脈頸內(nèi)動脈頸內(nèi)動脈頸總動脈頸總動脈增厚增厚: 1.0, 1.3 mm斑斑塊塊: 1.3 mm正常正常: 1.0 mm分類分類位置位置Zanchetti A et al. Circulation. 2002;106:2422-2427.ELSA 研究終點(diǎn)研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn)主要研究終點(diǎn) 4年間頸動脈年間頸動脈 IMT (CBMmax) 變化變化次要研究終點(diǎn)次要研究終點(diǎn) 研究結(jié)束時，動脈粥樣硬化斑塊數(shù)量增加或減少患者比例研究結(jié)束時，

6、動脈粥樣硬化斑塊數(shù)量增加或減少患者比例 致死性或非致死性致死性或非致死性心血管事件發(fā)生率及總死亡率心血管事件發(fā)生率及總死亡率Zanchetti A et al. Circulation. 2002;106:2422-2427.ELSA 患者人群患者人群安全性評估安全性評估, N = 2,334 (拉西地平拉西地平: n = 1177; 阿替洛爾阿替洛爾: n = 1157)隨機(jī)分組患者接受至少一種劑量的治療隨機(jī)分組患者接受至少一種劑量的治療ITT人群人群, N = 2,035 (拉西地平拉西地平: n = 1023; 阿替洛爾阿替洛爾: n = 1012)至少有一個基線期及一個隨后的可讀掃描數(shù)

7、據(jù)的患者至少有一個基線期及一個隨后的可讀掃描數(shù)據(jù)的患者完成試驗(yàn)人群完成試驗(yàn)人群, N = 1,519 (拉西地平拉西地平: n = 755; 阿替洛爾阿替洛爾: n = 764)成為期成為期4年研究的患者年研究的患者Zanchetti A et al. Circulation. 2002;106:2422-2427.研究藥物研究藥物ITT完成研究者完成研究者阿替洛爾阿替洛爾 50 mg/d49.7%53.7%拉西地平拉西地平 4 mg/d46.6%47.6%阿替洛爾阿替洛爾 100 mg/d12.2%10.9%拉西地平拉西地平 6 mg/d11.0%17.9%阿替洛爾阿替洛爾 + 氫氯噻嗪氫氯

8、噻嗪35.9%35.5%拉西地平拉西地平 + 氫氯噻嗪氫氯噻嗪31.8%34.4%劑量調(diào)整劑量調(diào)整: 如果舒張壓下降如果舒張壓下降5mmHg，但仍不低于，但仍不低于95mmHgZanchetti A et al. Circulation. 2002;106:2422-2427.ELSA 用藥情況用藥情況Zanchetti A et al. Circulation. 2002;106:2422-2427.治療相關(guān)的變化率治療相關(guān)的變化率: 頸動脈壁頸動脈壁CBMmaxCBMmax - 完成試驗(yàn)人群完成試驗(yàn)人群Zanchetti A et al. Circulation. 2002;106:242

9、2-2427.CBMmax 平均變化平均變化(mm)P( mm / 年年 )( mm / 年年 )* 最終結(jié)果減去基線值最終結(jié)果減去基線值-40%-38%減少減少無變化無變化增多增多%P頸動脈斑塊消退患者頸動脈斑塊消退患者 - 完成試驗(yàn)完成試驗(yàn)人群人群斑塊數(shù)量變化斑塊數(shù)量變化53.9% 54.3%6050403020100Zanchetti A et al. Circulation. 2002;106:2422-2427.拉西地平拉西地平阿替阿替洛洛爾爾患者百分患者百分比比 (%)ELSA: 心腦血管事件和死亡心腦血管事件和死亡心肌梗塞心肌梗塞中風(fēng)中風(fēng)所有死亡所有死亡心絞痛住院心絞痛住院其他次

10、要心血管事件其他次要心血管事件所有嚴(yán)重不良事件所有嚴(yán)重不良事件拉西地平拉西地平(n=1177)阿替阿替洛洛爾爾(n=1157)171433171130主要心血管事件主要心血管事件心血管死亡心血管死亡8201189274131727186拉西地平拉西地平 較好較好阿替阿替洛洛爾較好爾較好相對危險性及相對危險性及95% CI事件類型事件類型 Zanchetti A et al. Circulation. 2002;106:2422-2427. 35% 18% 50% 23%+55%比較降壓藥抗動脈粥樣硬化的作用比較降壓藥抗動脈粥樣硬化的作用活性藥物活性藥物vs 安慰劑（安慰劑（IMT為主要終點(diǎn)）為

11、主要終點(diǎn)）All ACEIsHeterogeneity 2 = 18.1 P BCAPSELVAAll b bBsHeterogeneity 2 = 3.7 P PREVENTAll trialsHeterogeneity 2 = 25.9 P *Control:ActiveTrialDifference ( m/y, 95% CI)Favoursactive treatmentFavourscontrol-1000100-7 (-12 to -2) p n*Baseline IMT ( m)*Change/y( m)*-5050-6 (-12 to 0.4) p 929:1161390:39

12、344:35434:428186:1911549:1780893:912897:8941258:1259 8:712:-1211:-4Wang JG, et al. Stroke 2006;37:1933.KoshiyamaTopouchianPontremoliStantonELVERAAll trialsHeterogeneity 2 = 4.5 P *ACEIs:CCBsTrialDifference ( m/y, 95% CI)FavoursCCBsFavoursACEIs-1000100-23 (-42 to -4) p 11:1118:2116:1534:3563:63142:14

13、5n* : 680:720820:840792:7631057:1019Baseline IMT ( m)*Change/y( m)* 22:-104-80:-40-65:-110-27:-48 0:-17-5050比較比較CCBs vs ACEIs 抗動脈粥樣硬化的作用抗動脈粥樣硬化的作用（IMT為主要終點(diǎn)）為主要終點(diǎn)）Wang JG, et al. Stroke 2006;37:1933.oCCB抗動脈粥樣硬化的循證依據(jù)抗動脈粥樣硬化的循證依據(jù)o動物研究和人體研究動物研究和人體研究o細(xì)胞分子生物學(xué)機(jī)制細(xì)胞分子生物學(xué)機(jī)制High Blood Pressure and Cardiovascul

14、ar Prevention, 1996; 5(Supplement 3): 57前臂血流的增加 (%)正常血壓者正常血壓者高血壓患者高血壓患者樂息平治療樂息平治療2月月的高血壓患者的高血壓患者 0100200300400500600700緩激肽乙酰膽堿*高血壓患者的內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張高血壓患者的內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張BAE JH, et al. Intern Jour of Cardio, 2005 ;101 : 377-383老年冠心病患者老年冠心病患者內(nèi)皮功能內(nèi)皮功能：FMDFMD01345安慰劑 ( n= 48 )2FMD(%)樂息平 (4mg/ 天) ( n= 48 )治療前治療前治療治療

15、6個月隨訪個月隨訪apo-E 基因敲除小鼠基因敲除小鼠的主動脈粥樣硬化面積的主動脈粥樣硬化面積Cristofori P, et al. Journal of Hypertension, 2000;18:1429-1436apo-E 缺乏小鼠是與目前人類動脈粥樣硬化損害最接近的動物模型之一，標(biāo)本用油紅染色拉西地平組：3 mg/kg/天，10周對照組：賦形劑，10周oCCB抗動脈粥樣硬化的循證依據(jù)抗動脈粥樣硬化的循證依據(jù)o動物研究和人體研究動物研究和人體研究o細(xì)胞分子生物學(xué)機(jī)制細(xì)胞分子生物學(xué)機(jī)制動脈粥樣硬化形成分子機(jī)制動脈粥樣硬化形成分子機(jī)制改善內(nèi)皮功能：改善內(nèi)皮功能：大鼠主動脈內(nèi)皮細(xì)胞釋放NOC

16、respi F, et al. Neurosci Letters, 2001; 298: 171-174內(nèi)皮內(nèi)皮NO水平水平(電流測定值電流測定值)* apo-E 基因敲除小鼠基因敲除小鼠增高的血漿內(nèi)皮素水平增高的血漿內(nèi)皮素水平 apo-E 缺乏小鼠的血漿內(nèi)皮素水平顯著升高，且與其主動脈粥樣硬化損害程度密切相關(guān) C57BL/6為無apo-E 缺乏的野生型小鼠 * 對照：apo-E 缺乏小鼠 給予賦形劑Cristofori P, et al. Journal of Hypertension, 2000;18:1429-1436拉西地平治療拉西地平治療5252周對高血壓患者血清脂周對高血壓患者血清

17、脂質(zhì)過氧化酶活性的影響質(zhì)過氧化酶活性的影響Yamakado, 1994用拉西地平前用拉西地平前012453血清脂質(zhì)血清脂質(zhì)過氧化酶過氧化酶(nmol/ml)用拉西地平后用拉西地平后*67正常飲食正常飲食ApoE缺乏小鼠缺乏小鼠腎組織勻腎組織勻漿漿TBARS含量含量( nmol/g )（與高脂飲食（與高脂飲食ApoE缺乏缺乏小鼠比較）小鼠比較）0255010012575150175高脂飲食高脂飲食ApoE缺乏小鼠缺乏小鼠高脂飲食高脂飲食ApoE缺乏小鼠缺乏小鼠+拉西地平拉西地平(1mg/ Kg)高脂飲食高脂飲食ApoE缺乏小鼠缺乏小鼠+拉西地平拉西地平(3mg/ Kg)46.05.79高脂飲食高

18、脂飲食ApoEApoE缺乏小鼠腎組織過氧化反應(yīng)缺乏小鼠腎組織過氧化反應(yīng)* TBARS 為脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的主要終產(chǎn)物之一，其水平可評價氧化應(yīng)激反應(yīng)強(qiáng)度Kyselovic J, et al. J Pharmacol ExpTher, 2005; 315: 320- 328BAE JH, et al. Intern Jour of Cardio, 2005 ;101 : 377-383抗炎作用：抗炎作用：老年冠心病患者老年冠心病患者h(yuǎn)s CRP0安慰劑安慰劑 ( n= 48 )Hs-CRP(mg/ dl)樂息平樂息平 (4mg/ 天天) ( n= 48 )治療前治療前治療治療6個月隨訪個月隨訪抗炎作用：抗炎作用：TNF-誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子表達(dá) Journal of Hypertension, 1999;17: 1837-1841細(xì)胞粘附分子表達(dá)的減少 (%)氨氯地平拉西地平樂卡地平0-10-20-30-40-50-60-70-80-90ICAM-1VCAM-1E-selectino通過阻斷鈣內(nèi)流，通過阻斷鈣內(nèi)流，CCBs可能在降低血壓的同時可以預(yù)防、穩(wěn)定甚可能在降低血壓的同時可以預(yù)防、穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化性病變。至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化性病變。o有研究顯示，在冠脈，在頸動脈，有研究顯示，在冠脈，在頸