11細胞及其介導的體液免疫應答1

1、1B細胞及其介導的體液免疫應答（細胞及其介導的體液免疫應答（1）張 偉 娟Department of ImmunologyShanghai Medical College, Fudan UniversityTel： 2一、B細胞的分化發(fā)育二、B細胞活化的調控機制B 細胞的抗原識別系統(tǒng)BCR 復合物B 細胞活化共受體復合物（coreceptor complex）其他輔助分子2. B 細胞抗原識別后的信號轉導3. B 細胞激活后信號轉導的負性調控機制4. B細胞亞群及功能 掌握5. B 細胞活化異常與免疫疾病主要內容主要內容掌握掌握3 掌握掌握BCR特點、細胞表面主要膜分子及其作用特點、細胞表面主

2、要膜分子及其作用 掌握掌握B細胞亞群及其生物學功能細胞亞群及其生物學功能 掌握初次體液免疫應答和再次體液免疫應答的規(guī)律掌握初次體液免疫應答和再次體液免疫應答的規(guī)律 熟悉熟悉B細胞分化發(fā)育過程細胞分化發(fā)育過程要求要求4B LymphocyteF得名于鳥類法氏囊（得名于鳥類法氏囊（Bursa of Fabricius）和哺乳）和哺乳動物骨髓（動物骨髓（Bone Marrow）。）。F人的人的B祖細胞最早出現(xiàn)在妊娠第祖細胞最早出現(xiàn)在妊娠第8周的胚肝中。周的胚肝中。F妊娠中期以后，妊娠中期以后，B祖細胞在骨髓中完成其發(fā)育。祖細胞在骨髓中完成其發(fā)育。6Martin Raff and Cooper col

3、laborated to identify precursor (pre)-B cells in murine fetal liver and marrow.Early production of intracellular IgM by B-lymphocyte precursors in mouse. Nature. 1976;259:224-226.Immunofluorescent studies of the development of pre-B cells, B lymphocytes and immunoglobulin isotype diversity in humans

4、. Eur J Immunol. 1977;7:804-810.Martin RaffMax Cooper7B-cell development in mice and humans has been extensively studied, and the functional rearrangement of the Ig loci is a sine qua non.This occurs via an error-prone process involving the combinatorial rearrangement of the V, D, and J gene segment

5、s in the H chain locus and the V and J gene segments in the L chain loci.Susumu Tonegawa was awarded the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 1987 for this discovery.Susumu Tonegawa（利根川進）Nobel Prize winner in 1987Cell. 1978;15:1-14.組合多樣性鏈接多樣性受體編輯體細胞高頻突變89The discovery of the recombination activa

6、ting genes 1/2 (RAG-1/2) in the late 1980s by David Baltimore and colleagues provided the mechanistic explanation for the initial steps of DNA strand breakage in both Ig and T-cell receptor rearrangement.Cell. 1989;59:1035-1048.Science. 1990;248:1517-1523.David Baltimore1975 Recipient of Nobel Prize

7、 in Physiology or Medicine for their discoveries concerning the interaction between tumour viruses and the genetic material of the cell BCR and TCRHeavy Chain Gene FamilyGerm line gene organizationIntrons separate exons coding for H chain domainsHeavy chain genes， on chromosome 14; Vn=65, Dn=27PL V1

8、PLVnPL V2D2 D3D1DnCCC3C 2 C C 1C 1C 4 CJ2J3J5J1J4ECH1 CH2 CH3CH4，C 23J6V65-D30-J6-C9Light Chain Gene FamiliesGerm line gene organizationJ 1C 1EJ 2C 2EJ 3C 3EJ 4C 4EPLV1PLV nPLV 2Lambda light chain genes, on chromosome 22; n=30V70100-(J-C)4PLV1PLV nPLV 2J 2 J 3J 5C EJ 1J 4Kappa light chain genes, on

9、chromosome 2; n=40V85-J5-C2、免疫球蛋白基因重排（gene rearrangement）可變區(qū)基因重組的機制重組信號序列重組信號序列(recombination signal sequence, RSS)在在VH和和VL基因基因3端、端、J基因基因5端和端和D基因兩端有高度?；騼啥擞懈叨缺Ｊ氐暮塑账嵝蛄?，包括一個守的核苷酸序列，包括一個7核苷酸組成的七聚體核苷酸組成的七聚體(heptamer)和一個和一個9核苷酸組成的九聚體核苷酸組成的九聚體(nonamer)，兩者間，兩者間隔隔121或或231個核苷酸，稱為個核苷酸，稱為RSS只有間隔只有間隔12個堿基對和間隔個堿

10、基對和間隔23個堿基對的個堿基對的RSS之間發(fā)生重之間發(fā)生重組，而間隔長度相等的組，而間隔長度相等的RSS之間不發(fā)生重組，這就是之間不發(fā)生重組，這就是12/23堿基對規(guī)律堿基對規(guī)律(12/23 base pair rule)，也叫做，也叫做1+2圈規(guī)律圈規(guī)律(1+2 turn rule)u 等位排斥（等位排斥（allelic exclusion）：）：u 是指是指B細胞中位于一對染色體上的輕鏈或重鏈基細胞中位于一對染色體上的輕鏈或重鏈基因，其中只有一條染色體上的基因得到表達，先重排成功因，其中只有一條染色體上的基因得到表達，先重排成功的重鏈抑制另一條染色體上重鏈基因的重排。的重鏈抑制另一條染色

11、體上重鏈基因的重排。u 這樣對遺傳上是雜合子的個體來說，也同樣保證了這樣對遺傳上是雜合子的個體來說，也同樣保證了一個一個B細胞只表達一種輕鏈和一種重鏈，也即只表達一種特細胞只表達一種輕鏈和一種重鏈，也即只表達一種特異抗原受體。異抗原受體。u 同種型排斥（同種型排斥（isotype exclusion）：）：u 是指兩種輕鏈是指兩種輕鏈(和和鏈鏈)之間的排斥，之間的排斥， 鏈基因表鏈基因表達成功即抑制達成功即抑制鏈基因的表達。鏈基因的表達。等位排斥和同種異型排斥等位排斥和同種異型排斥組合多樣性（combinatorial diversity）連接多樣性（junctional diversity）

12、受體編輯 （receptor editing）體細胞高頻突變（somatic hypermutation） 抗體多樣性產生機制（1）胚系細胞所攜帶的遺傳信息）胚系細胞所攜帶的遺傳信息包括多副本的包括多副本的V基因、基因、D基因、基因、J基因及輕鏈重鏈基因及輕鏈重鏈等隨機配對所形成的多樣性等隨機配對所形成的多樣性以以IgH為例，按為例，按50個個VH基因、基因、30個個D基因、基因、6個個JH基因、基因、40個個V基因、基因、5個個J基因計算，固基因計算，固有多樣性可達：有多樣性可達：503064051.8106（2）接頭處的變化所產生的多樣性）接頭處的變化所產生的多樣性（junctional

13、diversity）這種變化不依賴于抗原，發(fā)生在這種變化不依賴于抗原，發(fā)生在CDR3，包括重組時編，包括重組時編碼端核苷酸的刪除、添加、碼端核苷酸的刪除、添加、P核苷酸和核苷酸和N區(qū)的形成等區(qū)的形成等有些是在原有遺傳信息基礎上的變化，如接頭處不準有些是在原有遺傳信息基礎上的變化，如接頭處不準確連接所造成的編碼框架的變化、確連接所造成的編碼框架的變化、D段閱讀框架的變化、段閱讀框架的變化、P核苷酸的形成等核苷酸的形成等有些與基因有些與基因DNA中攜帶的信息無關，如中攜帶的信息無關，如N區(qū)的形成區(qū)的形成估計估計CDR3的多樣性可達的多樣性可達1014（3）受體編輯 （receptor editin

14、g） 一些完成基因重排并成功表達BCR（mIgM）的B細胞識別自身抗原后未被克隆清除，而是發(fā)生RAG基因重新活化，導致輕鏈VJ再次重排，合成新的輕鏈，替代自身反應性輕鏈，從而使BCR獲得新的特異性。 若受體編輯不成功，則該細胞凋亡。（4）體細胞高頻突變）體細胞高頻突變（somatic hypermutation）親和力成熟過程中的體細胞突變僅發(fā)生于重組后的親和力成熟過程中的體細胞突變僅發(fā)生于重組后的可變區(qū)基因及其可變區(qū)基因及其3端和端和5端端300個左右堿基以內，個左右堿基以內，而不見于恒定區(qū)，主要是點突變，也可能有插入和而不見于恒定區(qū)，主要是點突變，也可能有插入和缺失，相當于缺失，相當于“微

15、調微調”突變率比細胞中正常基因高突變率比細胞中正?；蚋?05倍倍發(fā)生在生發(fā)中心（發(fā)生在生發(fā)中心（germinal center）HV(D)J基因片段的組合VDJ組合多樣性652761100040052003004120重鏈/輕鏈11000(200+120)3.5106不準確連接多樣性增加100倍核苷酸插入多樣性增加300倍多樣性預期10101011IGH基因超突變突變頻率是其它基因的百萬倍以上抗體分子的多樣性一、一、B細胞的分化發(fā)育細胞的分化發(fā)育23B細胞在中樞免疫器官中的分化發(fā)育過程中發(fā)生的主要事件：細胞在中樞免疫器官中的分化發(fā)育過程中發(fā)生的主要事件：1、功能性、功能性B細胞（抗原）受體（

16、細胞（抗原）受體（B cell receptor，BCR）的表達；的表達；2、自身免疫耐受的形成。、自身免疫耐受的形成。24B細胞中樞免疫耐受的形成：在骨髓中發(fā)育的未成熟的B細胞通過克隆清除、受體編輯和失能等機制形成了對自身抗原的中樞免疫耐受。骨髓造血微環(huán)境骨髓造血微環(huán)境骨髓基質中的細胞因子骨髓基質中的細胞因子骨髓基質中的粘附分子骨髓基質中的粘附分子是是B細胞發(fā)育的必要條件細胞發(fā)育的必要條件26B淋巴細胞的發(fā)育淋巴細胞的發(fā)育表達CD79a/CD79b27記憶細胞記憶細胞(Ig基因成熟基因成熟)漿細胞漿細胞造血干細胞造血干細胞 祖祖/前前B細胞細胞 成熟成熟B細胞細胞 B母細胞母細胞Ig基因處于

17、基因處于種系狀態(tài)種系狀態(tài)Ig重重/輕鏈輕鏈基因重組基因重組膜表面膜表面Ig陽性陽性Ig基因趨基因趨于成熟于成熟分泌分泌Ig骨髓骨髓骨髓骨髓骨髓、粘膜骨髓、粘膜外周淋外周淋巴細胞巴細胞生發(fā)中心生發(fā)中心抗原非依賴期 抗原依賴期28B-cell developmentCLP:common lymphoid progenitorSurrogate L chains (SLCs) is a heterodimer consisting of 5 and VpreB.SLCs with the H chain to form the so-called pre-BCR in murine and huma

18、n pre-B cells.體細胞高頻突變抗體類別轉換29一、B細胞的分化發(fā)育二、B細胞活化的調控機制B 細胞的抗原識別系統(tǒng)BCR 復合物B 細胞活化共受體復合物（coreceptor complex）其他輔助分子2. B 細胞抗原識別后的信號轉導3. B 細胞激活后信號轉導的負性調控機制4. B細胞亞群及功能 掌握5. B 細胞活化異常與免疫疾病主要內容主要內容掌握掌握30二、二、B 細胞的抗原識別系統(tǒng)細胞的抗原識別系統(tǒng)（B細胞表面分子）細胞表面分子）1.BCR2.Ig(CD79a)/Ig(CD79b)3.B細胞共受體4.協(xié)同刺激受體5.其他表面分子31 CR1ICAM-1LFA-1FcRB

19、 B淋巴細胞淋巴細胞CD45BCRFcRCRMHC-IICD40有絲分裂原受體有絲分裂原受體32Thomas F. TedderTuckerW. LeBienA graduate student (T.F.T.) with Max CooperA postdoctoral fellow (T.W.L.) with John Kersey.Charting the B-cell surface33Blood, 2008, 112:1570-158034Importantly, ritixumab is a chimeric CD20 mAb, which was the first mAb ap

20、proved by the Food and Drug Administration (FDA) for clinical use in cancer therapy (eg, follicular lymphoma).利妥昔單抗利妥昔單抗(Rituximab) 35B細胞抗原受體（BCR）是嵌入細胞膜類脂分子中的膜表面免疫球蛋白(mIg)，乃B細胞的特征性表面標志，也是B細胞特異性識別不同抗原表位的分子基礎。B細胞抗原受體（BCR）復合物是由識別和結合抗原的膜表面免疫球蛋白(mIg)和傳遞抗原刺激信號的Ig(CD79a)/Ig(CD79b)異二聚體非共價結合組成。通常包括1個mIg分子與 2

21、個Ig/Ig異二聚體。B B細胞抗原受體復合物細胞抗原受體復合物3637能結合特異性能結合特異性Ag，結合位點是，結合位點是VH和和VL的高變區(qū)。的高變區(qū)。mIg的胞內段短僅的胞內段短僅3個氨基酸（個氨基酸（KVK/賴纈賴），不能轉導賴纈賴），不能轉導抗原刺激信號?？乖碳ば盘?。 其其IgH鏈分為親水或疏水性鏈分為親水或疏水性COOH-末端，有分泌型和膜末端，有分泌型和膜結合型；成熟結合型；成熟B細胞的細胞的BCR主要是主要是mIgM和和mIgD。mIg特點特點3839Ig(CD79a)/Ig(CD79b)結構特點：結構特點： I型跨膜蛋白型跨膜蛋白兩者以二硫鍵連接為異源二聚體兩者以二硫鍵連接

22、為異源二聚體胞內均有胞內均有ITAM若表達缺陷，也不能誘導若表達缺陷，也不能誘導mIg的表達的表達功能：功能：1.轉導抗原與轉導抗原與BCR結合所產生的信號結合所產生的信號; 2.參與參與Ig從胞內向胞膜的轉運。從胞內向胞膜的轉運。BCR介導的介導的抗原內吞抗原內吞抗原加工和抗原加工和提呈（提呈（MHC II類分子提類分子提呈途徑）呈途徑）T細胞識細胞識別抗原別抗原TD-AgT細胞表位細胞表位B細胞表位細胞表位BCR識別抗原識別抗原41B細胞共受體復合物由B細胞表面CD19/CD21/CD81非共價相聯(lián)形成。主要作用是增強BCR與抗原結合的穩(wěn)定性并與CD79a/CD79b共同傳遞B細胞活化的第

23、一信號。CD19表達于除漿細胞之外B細胞譜系發(fā)育各個階段和FDC，參與啟動信號轉導、生發(fā)中心生成和抗體親和力成熟等。 CD21主要表達于成熟B 細胞和FDC，為C3d受體；也是B細胞上的EB病毒受體。作用：結合補體裂解片段、促進B細胞增殖（可溶性CD23分子作為配體）、FDC通過CD21固定和濃縮抗原、EB病毒通過CD21感染B細胞CD81和B淋巴細胞的增殖相關。B細胞共受體細胞共受體4243CD19作為作為B細胞的標志進行分析和細胞的標志進行分析和B細胞分選細胞分選通過結合抗原補體復合結構中的C3裂解片段C3d、C3dg，共受體復合物與BCR交聯(lián)成簇，CD19胞質區(qū)酪氨酸磷酸化，進一步招募和

24、結合Src家族如Lyn，以及PI3K等多種激酶，放大抗原刺激BCR信號,增強B細胞對抗原刺激的敏感性451.CD40：表達于成熟B細胞,配體為CD40L表達于活化的T細胞， CD40-CD40L相互作用給予B細胞活化第二信號，對B細胞分化和抗體產生以及類別轉換有重要作用。2. CD80和CD86：靜息B細胞不表達或低表達,活化B細胞表達增強。相應受體是T細胞表面的CD28分子,二者結合相互作用可產生協(xié)同剌激信號(T細胞活化第二信號),使T細胞激活 。3.其他黏附分子：ICAM-1（CD54）、LFA-1(CD11/CD18)，與相應配體結合后參與細胞間的接觸，具有協(xié)調刺激作用。其他輔助分子其他

25、輔助分子其他輔助分子其他輔助分子4. CD45：又名白細胞共同抗原。CD45磷酸酶通過作用于Src PTK C端調節(jié)區(qū)505位磷酸化的酪氨酸殘基脫磷酸化，解除Src PTK的抑制狀態(tài)，調控Src PTK 活性5. 絲裂原的膜結合分子：美洲商陸(PWM)對T細胞和B細胞均有致有絲分裂作用；脂多糖(LPS)可與B細胞上的LPS受體結合，刺激B細胞的活化、增殖和分化，是常用的小鼠B細胞絲裂原。6. CD20：在B細胞的增殖分化中起調節(jié)作用。是B細胞特異性標志，是治療性單抗識別的靶分子。477.CD22：特異性表達于B細胞，其胞內段含有ITIM模體，是B細胞的抑制性受體，能負調節(jié)CD19/CD21/C

26、D81共受體。8.CD32(FcR) ：FcRB亞型能負反饋調節(jié)B細胞活化和抗體分泌。其他表面分子其他表面分子489.補體受體（CR）：多數(shù)B細胞表面表達CR1和CR2(即CD35和CD21)。10.細胞因子受體：B細胞表面表達IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-5R、IL-6R、IL-7R及IFN-R等多種細胞因子受體。細胞因子通過與B細胞表面相應受體結合而參與或調節(jié)B細胞活化、增殖和分化。11. MHC：B細胞可表達MHC-類和MHC-類分子。MHC-類分子可與Th細胞表面CD4結合，增強B細胞與Th細胞間的黏附作用，并參與抗原遞呈和淋巴細胞激活。50B B細胞活化的雙信號細胞活化的

27、雙信號IFN-g , IL-4, IL-5第第2 2信號信號ThCD40 CD40LMHC-II/抗原肽抗原肽 / TCRCD4B第第1 1信號信號活性封閉活性封閉沒有沒有Th細胞的幫助細胞的幫助第第1 1信號信號BCD40 CD40LCD40 CD40L51ICAM-1LFA-1B7CD28MHCI類分子TCRCD40gp39ICAM-1LFA-1CD4CD3SlgIgIg細胞因子活化信號活化信號B細胞活化抗原加工、提呈(CD40L)B細胞T細胞活化信號活化信號Th活化IgaIgbB細胞通過表面分子與細胞通過表面分子與Th細胞的相互作用細胞的相互作用MHCII類分子B細胞和T細胞抗原識別結構

28、的主要成分的比較53一、B細胞的分化發(fā)育二、B細胞活化的調控機制B 細胞的抗原識別系統(tǒng)BCR 復合物B 細胞活化共受體復合物（coreceptor complex）其他輔助分子2. B 細胞抗原識別后的信號轉導3. B 細胞激活后信號轉導的負性調控機制4. B細胞亞群及功能 掌握5. B 細胞活化異常與免疫疾病主要內容主要內容掌握掌握三、三、B 細胞抗原識別后的信號轉導細胞抗原識別后的信號轉導l 抗原結合導致受體交聯(lián)成簇，啟動抗原結合導致受體交聯(lián)成簇，啟動B細胞的跨膜轉導細胞的跨膜轉導l 參與參與B細胞激活后跨膜信號轉導的細胞激活后跨膜信號轉導的Src PTK家族成員家族成員LYN、FYN、B

29、LK、LCKl B 細胞激活后的胞內信號轉導途徑細胞激活后的胞內信號轉導途徑 磷脂酰肌醇途徑、磷脂酰肌醇途徑、PI3K 激活激活PKC 途徑以及途徑以及Ras- MAPK 途徑途徑Trends in Immunology 31 (2010) 205211200 to 500 AngstromsTD-AgTI-Ag蛋白質抗原蛋白質抗原多糖、糖脂、核酸抗原多糖、糖脂、核酸抗原B 細胞激活后的胞內信細胞激活后的胞內信號轉導號轉導: 磷脂酰肌醇途磷脂酰肌醇途徑、徑、PI3K 激活激活PKC 途途徑以及徑以及Ras- MAPK 途途徑徑參與參與B細胞激活后跨膜細胞激活后跨膜信號轉導的信號轉導的Src P

30、TK家家族成員主要包括族成員主要包括LYN、FYN、BLK、LCKl CD22 分子介導的負性調控分子介導的負性調控l FcRIIb 受體介導的負性調控受體介導的負性調控l B 10 B 細胞介導的負性調控細胞介導的負性調控四、四、B B 細胞激活后信號轉導的負性調控機制細胞激活后信號轉導的負性調控機制CD22胞質區(qū)ITIM，可結合帶有SH2結構域的蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-1；SHP-1能夠作用于鄰近的信號轉導復合物上的pY脫磷酸化，是B細胞活化中的抑制性受體 BCR BCR FcRII-B FcRII-B ITIM ITIM 阻斷 B 細胞活化信號轉導 阻斷 B 細胞活化信號轉導 抗鏈抗體和

31、抗原抗體復合物通過交聯(lián)BCR和FcRII-B抑制B細胞增殖抗 BCR (mIgM) 的IgG 抗體 抗原抗體復合物抗抗BCR獨特型抗體（抗抗體，獨特型抗體（抗抗體，IgG）或抗原抗體復合物通過交聯(lián)）或抗原抗體復合物通過交聯(lián)BCR和和FcRII-B分子抑制分子抑制B細胞增殖；細胞增殖；產生抗抗體的前提必須是產生抗抗體的前提必須是BCR或相應抗體分子大量出現(xiàn)（超過免疫或相應抗體分子大量出現(xiàn)（超過免疫系統(tǒng)感知閾值、以特定獨特型為表位的自身抗原，產生相應的抗系統(tǒng)感知閾值、以特定獨特型為表位的自身抗原，產生相應的抗BCR抗體），這只能是抗體），這只能是B細胞充分激活的結果細胞充分激活的結果B細胞表面的細

32、胞表面的FcgRII-B60調節(jié)性B細胞（regulatory B cell，Breg） 近年來在人和小鼠體內均確定存在一群具有免疫抑制功能的Breg，其表面表達CD19、IgM、CD5，高表達CD24和CD1d且分泌IL-10。Breg表達BCR和B細胞激活因子（BAFF）受體，可通過產生IL-10、IL-35和TGF-，抑制病理性Th細胞亞群、其他炎性淋巴細胞和巨噬細胞等的激活，并可誘導CD4+CD25-T細胞分化為Foxp3+Treg和Tr1調節(jié)細胞。B 10 B 細胞介導的負性調控細胞介導的負性調控61五、五、B細胞亞群及功能細胞亞群及功能1.B-1細胞2.B-2細胞3.B-1細胞與B

33、-2細胞的異同4.其它B細胞亞群（自學）62B細胞亞群63 根據(jù)B細胞是否表達CD5分子，可分為CD5+B1細胞和CD5-B2細胞兩個亞群。 大部分B細胞自胎肝干細胞發(fā)育分化為表達CD5的B1細胞。 B細胞從骨髓前體細胞發(fā)育分化為不表達CD5的B2細胞。有兩個主要的B細胞亞群是從B2細胞前體分化而來，即濾泡B細胞（Fo-B）和邊緣區(qū) B細胞（Mz-B），其中Fo-B細胞是循環(huán)淋巴細胞，Mz-B細胞則主要定居于脾臟的邊緣區(qū)，在人的淋巴結中也能發(fā)現(xiàn)該細胞。64分布分布: 分布于胸腔、腹腔和腸壁固有層中分布于胸腔、腹腔和腸壁固有層中表面標志表面標志: CD5+、mIgM+、抗原識別譜：針對抗原識別譜

34、：針對TI抗原抗原應答特點應答特點: 不需要不需要Th細胞輔助，產生細胞輔助，產生IgM類低親和力類低親和力抗體、不發(fā)生抗體類別轉換、無免疫記憶抗體、不發(fā)生抗體類別轉換、無免疫記憶B-1細胞亞群細胞亞群根據(jù)是否表達CD5把B細胞分為B-1和B-2兩群細胞65 分布分布: : 體內出現(xiàn)較晚，定位于淋巴器官體內出現(xiàn)較晚，定位于淋巴器官 表面標志表面標志: CD5-: CD5-、mIgM+mIgM+、 mIgD+ mIgD+ 抗原識別譜：廣，主要識別抗原識別譜：廣，主要識別TDTD抗原抗原 應答特點應答特點: : 1) 1)直接識別抗原決定基，需要直接識別抗原決定基，需要ThTh的輔助。的輔助。 2

35、) 2)可產生高親和力抗體（可產生高親和力抗體（IgGIgG、IgAIgA、IgE)IgE) 3) 3)有抗體類型轉換、免疫記憶和再次應答有抗體類型轉換、免疫記憶和再次應答B(yǎng)-2細胞亞群細胞亞群66TI與與TD抗原抗原6768性質性質B-1細胞細胞B-2細胞細胞CD5CD23 產生時間產生時間胎兒期胎兒期出生后出生后更新方式更新方式自我更新自我更新骨髓產生骨髓產生自發(fā)性自發(fā)性Ig產生產生高高低低分泌的分泌的Ig類型類型IgM為主為主IgG為主為主體細胞突變頻率體細胞突變頻率低低/無無高高T細胞依賴細胞依賴親和力成熟親和力成熟免疫記憶免疫記憶 少少/無無 有有B-1細胞與細胞與B-2細胞的異同細

36、胞的異同69B淋巴細胞的功能淋巴細胞的功能 產生抗體產生抗體 提呈抗原提呈抗原 免疫調節(jié)免疫調節(jié)70Multifunctional attributes of B cellsBlood, 2008, 112:1570-1580.711. 產生抗體介導體液免疫應答 介導特異性體液免疫應答, 中和、調理、ADCC、參與補體的溶細胞或溶菌作用、參與I型超敏反應。2. 提呈可溶性抗原 B細胞通過BCR結合可溶性抗原，經加工后以抗原肽-MHC分子復合物形式提呈給T細胞。3. 免疫調節(jié) B細胞通過與其他細胞接觸及產生細胞因子參與免疫調節(jié)、炎癥反應及造血過程。B細胞的主要生物學功能細胞的主要生物學功能（一）

37、中和作用（一）中和作用中和毒素（細菌外毒素、昆蟲和蛇毒素）中和毒素（細菌外毒素、昆蟲和蛇毒素） 中和抗體中和抗體中和病原體中和病原體 高親和力高親和力IgG IgG 與病毒、細菌表面蛋白結合，阻止入侵細胞。與病毒、細菌表面蛋白結合，阻止入侵細胞。（二）免疫調理作用（二）免疫調理作用IgGIgG、IgA IgA 的的 Fab Fab 段與病原體結合，其段與病原體結合，其FcFc段與吞噬細段與吞噬細 胞表面胞表面FcR FcR 結合，從而促進吞噬細胞吞噬病原體。結合，從而促進吞噬細胞吞噬病原體。 抗體的調理作用抗體的調理作用 （三）激活補體（三）激活補體IgG 的Fab 段與抗原結合，F(xiàn)c 段與N

38、K 細胞、巨噬細胞、中性粒細胞的 FcRIII 結合，介導效應細胞殺傷攜帶特異性抗原的靶細胞，此為ADCC作用。（四）抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（四）抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCCADCC） IgG 和IgM 與抗原結合形成免疫復合物，通過經典途徑，激活補體系統(tǒng)，發(fā)揮殺菌、溶菌作用。 C3b結合病原體，與吞噬細胞表面C3bR結合，促進吞噬?？贵w依賴性細胞介導的細胞毒作用（抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用（ADCCADCC） （五）分泌型（五）分泌型IgAIgA的局部抗感染作用的局部抗感染作用 型超敏反應由IgE介導，、型超敏反應由IgG、IgM介導。某些自身免疫病損傷與、型超敏反應

39、有關。 （六）抗體的病理損傷（六）抗體的病理損傷抗黏附素的分泌型IgA抗體，位于呼吸道、消化道和生殖道黏膜表面，可阻止細菌、病毒和其他病原體入侵。l 免疫缺陷免疫缺陷l 超敏反應超敏反應l 自身免疫性疾病自身免疫性疾病l 促腫瘤生長促腫瘤生長六、六、B B 細胞活化異常與免疫疾病細胞活化異常與免疫疾病Abnormalities in B-cell development: immunodeficienciesB-cell abnormalities: leukemia and lymphomasAbnormalities in B-cell regulation: autoimmunity（一

40、）（一） Abnormalities in B-cell developmentThe importance of genes encoding the pre-BCR and downstream signaling molecules has been demonstrated in gene-targeted mice and patients with primary immunodeficiencies.Perhaps the best studied is the Bruton tyrosine kinase (BTK) gene mutated in X-linked agamm

41、aglobulinemia (XLA).Btk plays a central role in signaling downstream of pre-BCR and BCR activation, primarily by promoting calcium flux.All XLApatients have a block at the pro-B to large pre-B-cell transition in marrow, and a substantial reduction in the percentage of normal peripheral blood B cells

42、.Abnormalities in B-cell development and XLAHuman B-cell malignancies（二）（二） B-cell abnormalitiesMolecular crosstalk between malignant B cells, exemplified for CLL B cells, and the microenvironment.A series of checkpoints normally controls B-cell selection, both centrally in the marrow and in the per

43、ipheral lymphoid tissues; in the latter a second screening process for reactivity with peripheral self-antigens results in apoptosis, receptor editing, or anergy.However, disruption of the delicate balance between activating and inhibitory signals that regulate normal B-cell activation and longevity

44、 can predispose to pathogenic autoantibody production and autoimmunity.（三）（三）Abnormalities in B-cell regulation1. B cells in HIV infection and diseaseAlthough a close correlation between autoantibody production and systemic autoimmune disease is universally acknowledged, the precise contributions of

45、 autoantibodies and their autoantigen targets to disease pathogenesis remain to be elucidated in many human syndromes.B cells may contribute to autoimmune pathogenesis by presentation of autoantigen to T cells, or through production of proinflammatory cytokines2. Role of B cells in autoimmune diseas

46、esB cells regulate immune responses and immune system developmentB cells, autoantibodies, and T cells interact to drive many autoimmune diseasesAutoantibodies contribute to SLE pathogenesisThe relative contributions of B cells to autoimmunity vary depending on the disease (A) and the stage of disease progression (B).一、初次應答（一、初次應答（primary immune responseprimary immune response）：病原體初次侵）：病原體初次侵入機體所引發(fā)的應答。入機體所引發(fā)的應答。二、二次應答（回憶應答）二、二次應答（回憶應答） （secondary immune responsesecondary immune response）：）：初次應答的晚期，再次遭遇相同抗原刺激，記憶性淋巴細胞可初次應答的晚期，再次遭遇相同抗原