細(xì)菌耐藥及應(yīng)對策略

1、細(xì)菌耐藥及應(yīng)對策略Contents 難治細(xì)菌感染特點(diǎn)-抗生素選擇 新型抗生素藥代-適應(yīng)癥 -抗生素經(jīng)驗(yàn)治療 NI預(yù)防及細(xì)菌耐藥控制策略Introduction (1)抗生素-耐藥危機(jī):抗生素大量面市-正常菌群失調(diào),耐藥菌群層出不窮醫(yī)院感染常見細(xì)菌對抗生素敏感性下降: 細(xì)菌針對抗生素選擇性壓力突變有關(guān) 醫(yī)生使用抗生素習(xí)慣有關(guān)廣譜抗生素廣,濫- 天然耐藥細(xì)菌成為臨床常見菌出現(xiàn)超耐藥菌 (MRSA, VRE, S.m)200 種抗生素都有相應(yīng)耐藥菌耐藥細(xì)菌間, 世界范圍內(nèi)傳播耐藥株引起院內(nèi)感染: 住院時間 醫(yī)療費(fèi)用人類面臨感染威脅日益嚴(yán)重Introduction (2)選藥難度大, 治療棘手,病死率

2、高G-b超廣譜-內(nèi)酰胺,頭孢菌素酶,碳青酶烯酶-治療困境研究耐藥性及抗菌手段連續(xù)監(jiān)測細(xì)菌變遷藥敏, 臨床和實(shí)驗(yàn)室足夠認(rèn)識高度重視: 三代頭胞耐藥動態(tài)抗生素使用的量, 頻率與耐藥有直接關(guān)系減緩抗菌藥物對細(xì)菌耐藥選擇性壓力, 延緩耐藥性產(chǎn)生 穩(wěn)定高敏的藥物, 控制醫(yī)院感染提高臨床感染治療水平提高臨床感染治療水平合理用藥和減少藥源性疾病是提高醫(yī)療質(zhì)量系統(tǒng)工程微生物與抗微生物的關(guān)系難治細(xì)菌感染特點(diǎn)及抗生素選擇腸球菌-Enterococcus條件致病菌-組織臟器嚴(yán)重感染為醫(yī)院感染致病菌NISS將其列為醫(yī)院感染第二病原菌位居金葡, 凝固酶陰性葡萄球菌, 大腸埃希氏菌后泌尿道(尿路置管), 皮膚軟組織(腹部

3、,骨盆), 生殖道, 膽道引起下呼吸道感染比例上升 (7升至2)嚴(yán)重:菌血癥 (其-引起3-心內(nèi)膜炎), 腦膜炎和腹腔患有危重基礎(chǔ)疾病和免疫功能低下 -發(fā)病,病死率高分離菌為多重耐藥菌 (ARE, HLAR, VRE)治療難題腸球菌感染特點(diǎn)主要存在于人類/動物腸道廣分布于自然界:水, 空氣, 塵埃4組: 鳥腸,糞腸和屎腸, 耐久腸球菌, E.sulfureus致病:最常見糞腸 8595%; 屎腸球菌 510%感染途徑: -自身腸道菌群引起內(nèi)源性感染 - 醫(yī)護(hù):手,器械 (靜脈插管,心電監(jiān)護(hù)儀,聽診器,呼吸機(jī)) - 環(huán)境, 患者用品細(xì)菌附著力強(qiáng), 傳播廣泛,患者間交叉?zhèn)鞑ナ且鸶腥局饕蚰c球菌-常

4、見危險因素常見危險因素腸球菌屬感染腸球菌屬感染 耐萬古酶素腸球菌感染耐萬古酶素腸球菌感染 (VRE)免疫功能低下 應(yīng)用萬古霉素 (30d)腫瘤 廣譜抗生素:頭胞他定,亞安培南糖尿病 氨基糖甙類,氟喹多酮類腎功能不全 住院時間應(yīng)用糖皮質(zhì)激素 住血液病房和住非隔離ICU天數(shù)多發(fā)性創(chuàng)傷 病情嚴(yán)重性外科手術(shù) 中性粒細(xì)胞下降入住ICU (死亡率 12.6-57%) 骨髓移植*侵襲性操作, 機(jī)械通氣 (下呼吸道感染)腸球菌屬細(xì)菌耐藥性較其它G+-具有更強(qiáng)的固有耐藥性尤屎腸球菌對頭胞菌素,克林霉素, 磺胺類, 氨基糖甙類呈天然耐藥頭胞類,氯霉素,紅霉素普遍耐藥可單獨(dú)存在/多重耐藥 (屎腸球菌)高度耐慶大,及

5、氨基糖甙類 (HLAR)高度耐氨芐PN (ARE)耐萬古霉素 (VRE)VRE 占腸球菌總數(shù)3-5%MRSA和MRCNS - 萬古霉素 - VRE腸球菌屬細(xì)菌耐藥性屎腸球菌對幾乎所有抗生素耐藥糞腸球菌對氨芐西林和PN耐藥率相對低固有耐藥: 細(xì)胞壁堅厚,通透性低產(chǎn)生青霉素接合蛋白, 親和力減弱產(chǎn)生氨基酸糖甙類鈍化酶 (ARE) - 中度耐藥: PN/糖肽類+氨基酸糖甙類敏感 - 高度耐藥: 聯(lián)合用藥的協(xié)同作用消失 *測定氨基酸糖甙類 MIC ( 500mg/L)-指導(dǎo)抗生素美國ICU 腸球菌感染15%為VRE分為: VanA, VanB, VanC, 和VanD 萬古,替考拉寧耐藥程度不同腸球菌

6、屬抗生素選擇首選氨芐西林-敏感率80-85%萬古霉素耐藥率 5%重癥感染/氨芐西林中敏時 選擇萬古霉素/聯(lián)合氨基糖甙耐萬古霉素VanA型 (萬古及替考拉寧高耐藥) PN/氨基糖甙類有敏感性- 氨芐西林+后者 青霉素耐藥: 頭胞曲松, 噻污+ 氨基糖甙/環(huán)丙沙星VanB型 (萬古低耐,替考拉寧敏感) 替考拉寧+氨基糖甙/環(huán)丙沙星耐萬古霉素窄譜: 利奈唑胺, 鏈陽霉素類, 達(dá)托霉素及泰利霉素 腸球菌屬耐藥性變遷 1999-2003氨芐西林, 青霉素保持較穩(wěn)定的抗菌活性,耐藥率 50%.活性最強(qiáng):替考拉寧, 萬古霉素VRE90%具多種能量依賴性藥物主動外排泵和低通透性外膜屏障并協(xié)同作用-外排泵抑制劑

7、對亞胺培南, 頭胞他定,奈替米星耐藥率相對不高使用亞安培南引起銅綠假單胞菌對碳青酶烯類及其它- 內(nèi)酰胺類抗生素耐藥 23 倍控制使用后耐藥率隨之下降ICU是下呼吸道PA感染高發(fā)區(qū)銅綠假單胞菌-抗菌素選擇治療院內(nèi)晚發(fā)性肺炎主要針對其, 對其它也具活性多選擇: 五類藥間交叉耐藥不重- 內(nèi)酰胺類: 哌拉西林,哌拉西林/他唑巴坦,頭胞哌酮,頭胞哌酮/舒巴坦, 頭胞他定,頭胞匹污, 亞安培南, 美羅培南, 替卡西林/克拉維酸 加酶抑制劑vs. 不加酶顯示抑菌優(yōu)勢; 美羅培南亞安培南喹諾酮(*環(huán)丙沙星), 氨基糖甙類(阿米卡星少單多聯(lián)) 對其而言: 高耐藥潛能: 頭胞他定, 亞安培南, 環(huán)丙沙星. 慶大霉

8、素 低耐藥潛能: 哌拉西林, 阿米卡星, 頭胞哌酮,頭孢匹污, 美 羅培南The resistant rate of PAE to some antibiotics from 1999- 2003 Agent 1999 2000 2001 2002 2003 Ampicillin 100 100 100 100 100Piperacillin 48 48 48 46 56Piperacillin/tazobactam 29 27 20 24 27Amoxicillin/clavulanic acid 99 99 98 100 100Cefoperazone/sulbactam 38 37 26

9、 28 30Imipenem 26 15 24 27 40Cefuroxin sodium 99 99 99 99 100Cefotaxime 96 94 92 94 99Ceftazidime 41 25 24 25 29Amikacin 40 39 16 23 27Ciprofloxacin 42 40 38 42 40 許紅濤等, Chin J Clin Pharmacol 20: 219-221, 20041994-2001年銅綠假單孢菌耐藥變遷(32家醫(yī)院ICU, 10279 株G-b) 敏感性 MIC 90亞安培南 96-75% 16 fold頭孢他汀 92-79% 8 fold替

10、卡西林/克拉維酸 83-58% 4 fold阿米卡星 83%哌拉西林/三唑巴坦 81%頭孢哌酮/舒巴坦 72%頭孢匹污 71%環(huán)丙沙星 75-63% 王輝, 陳民均. 代表中國 NPRS (nosocomial pathogens resistance surveillance) 銅綠假單胞菌-抗菌素選擇重癥主張聯(lián)合用藥 (耐藥率高) : 氨基糖甙類/喹諾酮+- 內(nèi)酰胺類(耐藥率降7%) 聯(lián)合氨基糖甙類黃金治療方案 優(yōu)選喹諾酮聯(lián)合- 內(nèi)酰胺類 (.降10%) 難治: 聯(lián)合大環(huán)內(nèi)脂類破壞BF 等有意義優(yōu)選作用相當(dāng)?shù)湍退帩撃芟拗聘吣退帩撃芏刂颇退幝手委熓÷?0-70%病死率高多藥耐藥銅綠假單胞

11、菌-危險因素:對亞安培南,頭胞他啶, 哌拉西林環(huán)丙沙星4藥耐藥接受亞安培南/美羅培南史15d前-獨(dú)立危險因素 危險因素最大 (RCPA), 且包括對另三種也耐藥機(jī)械通氣,人工氣道建立尤ICU內(nèi)MDRP傳播: 包括住院時間長是否能恢復(fù)相應(yīng)抗生素敏感性為判斷預(yù)后指標(biāo)未恢復(fù)為死亡危險因素治療依然困難 王輝等, 中華結(jié)核呼吸 2004, 27(1): 31-35鮑曼不動桿菌Acinetobacter baumannii一非發(fā)酵G-桿菌 廣分布于水, 人體皮膚,口腔黏膜,呼吸道,泌尿道,尤醫(yī)院環(huán)境條件致病菌耐受肥皂, 醫(yī)務(wù)者手上最常分離的G-菌重要院內(nèi)感染致病菌: 非發(fā)酵菌第二, 不動桿菌屬首位可選擇抗

12、生素窄, 耐藥速度產(chǎn)生快且多重耐藥常合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病泛耐菌出現(xiàn): 美羅培南對其耐藥率12.5%生命力很強(qiáng), 易造成爆發(fā)流行較高的病死率鮑曼不動桿菌-危險因素 可引起呼吸道, 泌尿道,菌血癥嚴(yán)重感染下呼吸道感染為主: 尤ICU內(nèi)醫(yī)院獲得性肺炎(NP)及VAP高危因素: ICU/RICU 機(jī)械通氣: 氣管插管, 氣管切開,吸痰管 供氧濕化瓶儲水染菌, 鼻導(dǎo)管給氧- 感染 高耐藥潛能三代頭胞菌素, 高檔抗生素使用史 介入性導(dǎo)管留置天數(shù) ICU 住院天數(shù), 疾病嚴(yán)重性 免疫抑制劑, 和機(jī)體抵抗力低下者鮑曼不動桿菌-耐藥性在醫(yī)院感染標(biāo)本中檢出耐藥速度產(chǎn)生相當(dāng)快,多重耐藥株,對三代頭孢: 噻污, 曲松,

13、他啶高抗性耐亞胺培南較低: 美羅培南對其耐藥率12.5%其它多重耐藥在增加: -內(nèi)酰胺類,喹諾酮類,氨基糖甙類 哌拉西林/他唑巴坦及其它50%醫(yī)院間傳播的亞胺培南耐藥不動桿菌出現(xiàn): 泛耐株/革蘭陰性MRSA1994-2001常用抗生素對不動桿菌屬抗菌活性-32 hospital, 450 strains of noscomial nonfermenting, Agent Year R% I% S% MIC值值亞安培南亞安培南 1994 12 3 85 0.6 2001 3 1 96 0.5頭孢他啶 1994 9 15 76 6.1 2001 44 4 52 18.4頭孢吡污 2000 44 8

14、 49 12.0 2001 9 54 9.9頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦舒巴坦 1996 5 7 88 2.5 2001 16 15 69 6.1替卡西林/克拉維酸 1994 11 29 60 18.9 2001 45 9 51 34.7阿米卡星 1996 19 1 80 6.3 2001 42 3 65 11.4環(huán)丙沙星 1994 22 7 72 0.6 2001 37 0 58 1.7王輝, 陳民均. 代表中國 NPRS鮑曼不動桿菌-抗生素選擇敏感性較好抗生素:依米配能, 氨基糖甙類, 特美汀首選對亞安培南-耐藥率低亞安培南比美羅培南對其更高抗舒巴坦具直接的抗不動桿菌活性 很強(qiáng)的抑酶增效作用,

15、殺菌劑/非一酶抑制劑使用氨芐西林/舒巴坦, 頭胞派酮/舒巴坦仍有很強(qiáng)抗菌作用 可經(jīng)驗(yàn)性治療耐藥的不動桿菌治療銅綠假單孢菌的藥物可能對其無效 (他啶)二,三代頭孢, 安曲南不宜用其抗感染治療氨芐西林天然耐藥鮑曼不動桿菌-抗生素選擇耐藥率: ICU患者外科普通內(nèi)科普通內(nèi)科: 亞安培南, 頭孢他啶, 氨基糖甙類和喹諾酮類聯(lián)合用藥仍然有效ICU患者亞安培南使用率高 鮑曼不動桿菌-相關(guān)措施增強(qiáng)患者體質(zhì), 改善一般狀況盡量縮短住院時間規(guī)范醫(yī)護(hù)人員無菌操作技術(shù)加強(qiáng)病房環(huán)境衛(wèi)生和感控力度接觸患者后徹底消毒洗手, 防止交叉感染嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作, 醫(yī)療器械消毒呼吸機(jī)管道, 氧化濕化瓶定期更換消毒, 氣管插管, 吸

16、痰管一次使用避免大量長期使用同一類型抗菌藥物-多重耐藥醫(yī)院感染的潛在傳染源, 應(yīng)對其耐藥性監(jiān)測一旦發(fā)現(xiàn),應(yīng)采取消毒隔離措施碳青酶烯類耐藥鮑曼不動桿菌(CRAB) 主要醫(yī)院內(nèi)感染, 尤ICU與碳青酶烯類廣泛使用有關(guān)合理使用碳青酶烯類耐藥機(jī)制為產(chǎn)生碳青霉烯酶-院內(nèi)爆發(fā)流行 含舒巴坦的復(fù)合制劑敏感性仍高多黏菌素及時切斷克隆株傳播密切監(jiān)測耐藥株的變遷與發(fā)展 腸桿菌屬細(xì)菌感染- Enterobacteriaceae大腸埃希菌, 克雷伯菌屬, 腸桿菌屬, 枸櫞酸菌屬, 粘質(zhì)沙雷菌及變形桿菌.占院內(nèi)肺炎30%-40%腸桿菌屬科細(xì)菌產(chǎn)ESBLs (180): -78 TEM, 28 SHV, 10 OXA,

17、CTX-M及其它來源不明中國部分地區(qū)主要為頭孢噻物酶 (CTX-M) 60-90%肺炎克雷伯產(chǎn)ESBLs, 頭孢耐藥高產(chǎn)AmpC株對大多數(shù)-內(nèi)酰氨酶類耐藥碳青酶烯類具高度抗菌活性預(yù)報ESBLs應(yīng)頭孢噻污,曲松為主.他啶為輔腸桿菌屬細(xì)菌感染喹諾酮類: 引起泌尿系感染 (耐藥2%), 院內(nèi)肺炎頭孢哌酮/舒巴坦(協(xié)同)/含 各種腸桿菌科引起細(xì)菌感染 產(chǎn)ESBLs耐頭孢他啶的肺炎克雷伯頭孢曲松1/d 治療復(fù)雜泌尿系感染哌拉西林/他唑巴坦替代泰能治療大腸埃烯菌頭孢他啶, 頭孢吡污對噻污耐藥株保持敏感嚴(yán)重感染選用碳青酶烯類 * 銅綠中下降, 嗜麥芽窄食天然耐藥 王輝, 陳民均. 代表中國 NPRS 腸桿菌

18、屬細(xì)菌感染對產(chǎn)ESBLsG-b 株選擇加酶抑制劑復(fù)合抗生素 頭孢霉素?fù)?jù)藥敏結(jié)果選擇喹諾酮類或聯(lián)合氨基糖甙類嚴(yán)重感染選用碳青酶烯類 * 銅綠中下降, 嗜麥芽窄食天然耐藥嗜麥芽窄食假單孢菌Pseudomonas Stenotrophomonas (S.m)廣泛耐藥:治療棘手 青霉素, 二,三代頭孢菌素抗生素耐藥 水解碳青酶烯類藥物, 對其天然耐藥 廣譜頭孢菌素碳青酶烯類使用史, 發(fā)生率更著碳青酶烯類藥物使用過后感染要高度考慮此菌感染往往為混合感染中之一:加強(qiáng)毒力, 相互傳播耐藥基因高危因素:主要呼吸道感染 多種基礎(chǔ)病和合并癥, 尤其并發(fā)呼吸衰竭機(jī)械通氣患者 惡性腫瘤, 嚴(yán)重營養(yǎng)不良,免疫機(jī)能低下

19、血液透析 院內(nèi)感染, 多使用糖皮質(zhì)激素, 亞安培南, 三代頭孢菌素嗜麥芽窄食假單孢菌廣泛分布于自然界, 人類,動物體內(nèi),水及牛奶中引起呼吸道感染, 泌尿道, 消化道及心內(nèi)膜炎 產(chǎn)生青霉素酶,頭孢菌素酶和金屬-內(nèi)酰胺酶.水解超廣譜抗生素亞安培無針對藥敏試劑如何預(yù)防發(fā)生急待問題 消毒 明確病原體 避免濫用三代頭孢, 亞安培南嗜麥芽窄食假單孢菌亞安培南完全耐藥復(fù)方新諾明敏感性最高其它常用: 替卡西林/克拉維酸. 頭孢哌酮/舒巴坦, 環(huán)丙沙星,曲伐沙星安曲南作用不一(耐藥率87%)替卡西林/克拉維酸+安曲南有協(xié)同作用安曲南克拉維酸+安曲南+新的喹諾酮類 -SMZco治療失敗的病例以避其出現(xiàn)-暫無法判定

20、重癥感染病原菌,主張經(jīng)驗(yàn)使用碳青酶烯類3-5d后據(jù)培養(yǎng)結(jié)果更改抗生素新型抗生素抗菌譜及藥代新喹諾酮類左氧氟,斯帕殺星; 加替, 莫西沙星, 曲伐.對G+特別肺鏈的抗菌活性增強(qiáng), 金葡,凝固酶陰性的葡萄球菌, 化鏈抗菌活性較環(huán)丙高4-5倍,對腸球菌提高2-4倍.對G+厭氧菌抑菌活性增強(qiáng):曲伐殺星 vs. 甲硝唑 10倍對常見呼吸道病原體: 支原體,衣原體都有增高奠定考慮將其作為CAP經(jīng)驗(yàn)性一線用藥口服利用度高, 吸收快, 半衰期長(10h)具有較長PAEPAE (Postantibiotic effect)抗生素藥效學(xué)新指標(biāo)細(xì)菌與抗生素短暫接觸后,藥物清除后細(xì)菌生長仍受到抑制效應(yīng).時間衡量用于評

21、價聯(lián)合用藥方案 (FIC)氨基糖甙類大環(huán)內(nèi)脂類, 氟喹諾酮類, 碳青酶烯類,可考慮1次/d 如呈協(xié)同作用或相加作用提高療效,減少各藥的給藥劑量, 增加間隔時間氨基糖甙類( 劑量) + -內(nèi)酰胺類新喹諾酮類三代: 左氧在二代基礎(chǔ)上增加了G+球菌活性.四代:莫西,加替在三代基礎(chǔ)上增加了厭氧菌活性 肺鏈:曲伐=克林=莫西 加替左氧環(huán)丙左氧,莫西,加替對銅綠均低于環(huán)丙.左氧:對其它G-b=環(huán)丙, 對銅綠環(huán)丙加替vs. 環(huán)丙:對銅綠, 變形桿菌,枸櫞酸桿菌,腸桿菌及肺炎克雷伯抗菌活性低: MIC50, MIC902-4倍.斯帕vs. 環(huán)丙:對銅綠, 變形桿菌,枸櫞酸桿菌,腸桿菌及肺炎克雷伯12種抗菌活性

22、低: MIC50, MIC902-8倍.新喹諾酮類 呼吸喹諾酮: 針對CAP主要病原體: 肺鏈.支原體,衣原體 穿透力強(qiáng)有效殺滅胞內(nèi)繁殖細(xì)菌 較大環(huán)內(nèi)脂類對非典型病原體有相似甚更強(qiáng)殺滅 作用 較-內(nèi)酰胺類抗菌譜廣同時覆蓋細(xì)菌與非典型支原體 呼吸道氣管內(nèi)濃度高;痰血液 *ATS將CAP I組未列為喹諾酮為經(jīng)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)I線糖肽類-萬古霉素 Vancomycin 快效殺菌劑: 改變細(xì)菌細(xì)胞壁合成, 細(xì)胞膜滲透性和RNA合成沒有交叉抗藥性血漿半衰期 4-6h,75%/24h腎排泄.腎功異常, 老年人減緩腦膜受感染時可擴(kuò)散入腦脊液有效殺滅葡萄球菌 (MRSE, MRSA),鏈球菌:化膿,肺炎 (PRSP)及

23、腸球菌 (糞,屎). G-耐藥抗菌譜:多種G+有效: 葡萄, 溶鏈, 肺鏈, 腸球菌,棒狀桿菌,難辯梭狀桿菌糖肽類-萬古霉素適應(yīng)癥: 嚴(yán)格掌握 (VRE)嚴(yán)重的G+感染.其它耐藥/不好MRSE, MRSA,腸球菌對-內(nèi)酰胺類過敏上述嚴(yán)重感染血液透析嚴(yán)重的G+感染 用藥濃度 5mg/l, 速度亞胺培南 對厭氧菌的抗菌活性與亞胺培南相似美羅培南對革蘭陽性菌抗菌活性稍13-50% china) : 大腸埃希氏菌和肺炎克雷白(SHV1)對三代頭孢敏感性下降為其特征NCCLS :應(yīng)避免使用氧亞氨基-內(nèi)酰胺類抗生素 即使體外藥敏實(shí)驗(yàn)敏感 (失敗率: 58%)頭胞哌酮/舒巴坦, 哌拉西林/三唑巴坦敏感, 但

24、MIC 臨界. 需加大復(fù)合制劑的量.碳青酶烯類對其為最穩(wěn)定的-內(nèi)酰胺類抗生素對喹諾酮, 氨基糖甙類耐藥高, 參照藥敏.下呼吸道感染抗生素對策-Ampc 酶頭孢菌素酶,染色體及質(zhì)粒介導(dǎo)染色體介導(dǎo): 產(chǎn)生菌屬廣 腸桿菌屬,不動桿菌屬 銅綠假單孢質(zhì)粒介導(dǎo): 大腸埃希氏菌和肺炎克雷白水解青霉素類, 一,二,三代頭胞菌素和單環(huán)類持續(xù)高產(chǎn)Ampc 酶對一二三代頭孢菌素耐藥, 舒巴坦, 他唑巴坦抑制效果有限對四代 (?), 碳青酶烯類有較好活性氨基糖甙類, 喹諾酮類依藥敏試驗(yàn)選用 下呼吸道感染抗生素對策-產(chǎn)生物被膜耐藥細(xì)菌產(chǎn)生多糖蛋白復(fù)合物和藻酸鹽圍繞菌體形成菌膜 和相互粘聯(lián)細(xì)菌群體的菌層易形成細(xì)菌: 銅綠,大腸桿菌及肺炎克雷伯大環(huán)內(nèi)酯類損傷BF, 使其有效抗生素滲透深入銅綠BF治療: 大環(huán)內(nèi)酯類+針對其三代頭孢/泰能下呼吸道感染抗生素治療*問題時間和濃度依賴性抗生素合理使用 氨基糖甙類提倡一次給藥 喹諾酮類毒性濃度依賴性更顯著-不提倡日劑量1次-內(nèi)酰胺類殺菌作用取決于藥物濃度MIC時間 與峰濃度無關(guān): 縮短間