急性冠脈綜合征抗栓治療的進(jìn)展

1、急性冠脈綜合征抗栓治療的進(jìn)展    急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）為冠心病急性發(fā)病的臨床表現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)理主要是因斑塊破裂繼發(fā)血栓形成所致，臨床類(lèi)型包括ST段抬高急性心肌梗死（AMI）以及無(wú)ST段抬高AMI和不穩(wěn)定型心絞痛（UA），后兩者常被稱(chēng)為無(wú)ST段抬高ACS。ST段抬高AMI約8090最終演變?yōu)镼波性AMI，無(wú)ST段抬高AMI中約80演變?yōu)榉荙波性AMI。ST段抬高AMI    1.溶栓治療    在無(wú)條件進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的醫(yī)院，溶栓治療仍是首選治療，在AMI發(fā)病3小時(shí)內(nèi)行溶

2、栓治療，其梗死相關(guān)血管的再通率高，死亡率明顯降低，其臨床療效與直接介入治療相當(dāng)。因此發(fā)病在3個(gè)小時(shí)內(nèi)到達(dá)醫(yī)院，應(yīng)即刻進(jìn)行溶栓治療，而不應(yīng)行轉(zhuǎn)運(yùn)PCI治療。在AMI發(fā)病312小時(shí)內(nèi)行溶栓治療雖然其療效不如直接PCI，但臨床仍能獲益，對(duì)于有條件行轉(zhuǎn)運(yùn)PCI的城市（轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間小于2小時(shí)）可行轉(zhuǎn)運(yùn)PCI治療。在AMI發(fā)病12小時(shí)后進(jìn)行溶栓治療則無(wú)臨床益處。成功溶栓治療后應(yīng)行早期冠狀動(dòng)脈造影及PCI治療，早期PCI治療可降低院內(nèi)再梗死發(fā)生率和2年的死亡率。在溶栓藥物方面，目前國(guó)際上最常用的溶栓藥物為替奈普酶（TNK-tPA），該藥半衰期長(zhǎng)，給予沖擊量后不需要維持靜脈滴注，其再通率75左右與重組組織型纖溶酶

3、原激活物（rtPA）相近。目前國(guó)內(nèi)此藥尚在臨床試驗(yàn)中。尿激酶和鏈激酶的再通率在5570之間。    2.抗血小板和抗凝血酶治療    阿司匹林為常規(guī)抗血小板藥物，劑量為300 mg/d，口服35天后改為75150 mg/d維持治療，如果患者對(duì)該藥過(guò)敏或不能耐受時(shí)可用氯吡格雷替代，首劑300 mg，此后75 mg/d維持治療。2005年ACC會(huì)議公布了CLARITY-TIMI28和COMMIT/CCS-2的研究結(jié)果，TIMI28研究顯示在溶栓治療后在阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上加用氯吡格雷（75 mg/d）可以降低AMI患者1周內(nèi)的動(dòng)脈閉

4、塞，再發(fā)心肌梗死和死亡的相對(duì)危險(xiǎn)性達(dá)36，降低1個(gè)月內(nèi)臨床事件（心血管性死亡，再發(fā)心肌梗死和緊急血運(yùn)重建）的相對(duì)危險(xiǎn)性達(dá)20。COMMIT/CCS-2研究顯示，氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)用16天，4周的終點(diǎn)事件（死亡、心梗和腦卒中）減少9（P =0.002），住院死亡率減少了7（P =0.03）。在以上兩項(xiàng)研究中，嚴(yán)重出血及顱內(nèi)出血發(fā)生率在兩個(gè)試驗(yàn)的兩組中都沒(méi)有顯著性差異，上述最新研究結(jié)果提示對(duì)于ST段抬高AMI阿司匹林與氯吡格雷短期聯(lián)用1530天是有益的，可以作為常規(guī)治療，至于長(zhǎng)期應(yīng)用是否有益，目前尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。如果此類(lèi)患者已接受PCI治療，抗血小板藥物治療與擇期PCI治療相同。 &

5、#160;  根據(jù)ASSENT-2、ASSENT-3和HEART以及ESSENCE Plus臨床試驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)用低分子肝素（LMWH）治療ST段抬高AMI的臨床療效與靜脈普通肝素相當(dāng)，但出血并發(fā)癥少于后者，故可選擇LMWH替代普通肝素，但亦可選用普通肝素，因普通肝素價(jià)格明顯低于LMWH。    關(guān)于血小板糖蛋白b/a受體拮抗劑（GPb/a）在ST段抬高AMI的應(yīng)用問(wèn)題已有以下兩點(diǎn)共識(shí):與溶栓藥物合用可增加出血并發(fā)癥，故不主張溶栓治療時(shí)合用此藥。當(dāng)冠脈造影發(fā)現(xiàn)梗死相關(guān)血管內(nèi)血栓量較大時(shí)，在直接PCI前應(yīng)常規(guī)使用GPb/a受體拮抗劑，并建議PCI術(shù)后繼續(xù)使用1

6、224小時(shí)。無(wú)ST段抬高ACS    1.抗血小板治療    根據(jù)CURE和CREDO臨床試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)于無(wú)ST段抬高ACS，阿司匹林與氯吡格雷合用912月可明顯降低心臟事件的發(fā)生率，這種合用原則亦適用于PCI術(shù)后的患者。理論上講當(dāng)使用藥物洗脫支架時(shí)血管創(chuàng)面完全愈合約需12年。但一些研究已顯示，置入藥物洗脫支架術(shù)后的患者使用阿司匹林氯吡格雷9個(gè)月后，支架內(nèi)血栓發(fā)生率僅為0.41.3，與金屬裸支架的對(duì)照組相近，因此合用9個(gè)月是可取的。根據(jù)SIRIUS和TAXUS臨床試驗(yàn)研究的結(jié)果，如果患者冠脈病變?yōu)閱沃гl(fā)病變（single De Nov

7、o），置入Cypher藥物洗脫支架后上述抗血小板的聯(lián)合治療維持3個(gè)月即可，置入TAXUS藥物洗脫支架至少維持6個(gè)月。應(yīng)用金屬裸支架術(shù)后阿司匹林與氯吡格雷合用至少1個(gè)月。    對(duì)于非ST段抬高ACS患者指南推薦阿司匹林氯吡格雷聯(lián)用912個(gè)月為宜，但當(dāng)患者存在對(duì)以上一種藥物過(guò)敏或不能耐受時(shí)，如何聯(lián)用目前尚無(wú)推薦意見(jiàn)。如果在置入藥物洗脫支架后出現(xiàn)上述情況，則為比較棘手的問(wèn)題。近年來(lái)一些有限的研究顯示對(duì)于PCI術(shù)后患者阿司匹林西洛他唑與阿司匹林氯吡格雷相比有相似的臨床近、遠(yuǎn)期療效，提示如果患者不能服用氯吡格雷時(shí)，可用西洛他唑替代，西洛他唑的使用劑量為100 mg bid。然而當(dāng)患

8、者不能服用阿司匹林時(shí)，是否可采用氯吡格雷西洛他唑聯(lián)合治療，則無(wú)循證醫(yī)學(xué)研究資料。根據(jù)我們的臨床經(jīng)驗(yàn)，如果PCI治療前即已發(fā)現(xiàn)患者對(duì)阿司匹林過(guò)敏或因胃腸道出血不能服用阿司匹林時(shí)，PCI治療時(shí)應(yīng)選擇金屬裸支架為妥，如果在置入藥物洗脫支架后出現(xiàn)不能耐受阿司匹林的情況下，可選擇氯吡格雷西洛他唑聯(lián)合治療，至少聯(lián)用3個(gè)月。    2006年ACC最新公布的CHARISMA臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，若將長(zhǎng)期口服阿司匹林和氯吡格雷的聯(lián)合治療方案擴(kuò)大到穩(wěn)定性冠心病以及腦血管病和周?chē)鷦?dòng)脈疾病的患者，則發(fā)現(xiàn)不增加臨床療效，中等度出血并發(fā)癥卻明顯增加，因此，目前的結(jié)論是阿司匹林合并氯吡格雷治療的

9、益處僅限于ACS患者，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)間也不宜無(wú)限延長(zhǎng)，應(yīng)再次強(qiáng)調(diào)的是對(duì)于>75歲的ACS患者長(zhǎng)期口服阿司匹林氯吡格雷的安全性仍無(wú)循征醫(yī)學(xué)的證據(jù)。    在目前廣泛應(yīng)用阿司匹林氯吡格雷和LMWH治療無(wú)ST段抬高ACS的情況下，再合并應(yīng)用血小板GPb/a受體拮抗劑是否進(jìn)一步改善預(yù)后尚無(wú)充分的證據(jù)，傾向意見(jiàn)是對(duì)于高危ACS，或有明確血栓形成趨向者或高危ACS行PCI時(shí)可合并應(yīng)用此藥。    2.抗凝血酶治療    ESSENCE，TIMI11B和FRIC及FRAXIS試驗(yàn)均顯示，應(yīng)用LMWH治療無(wú)ST段抬高A

10、CS較靜脈普通肝素有更優(yōu)或相同的療效，且低分子肝素使用方便。故推薦使用LMWH替代普通肝素用于上述患者的治療。一般來(lái)說(shuō)LMWH治療以37天為宜，延長(zhǎng)使用時(shí)間不增加臨床療效，反而增加出血并發(fā)癥（TIMI11B，F(xiàn)RAXIS），如果需要治療更長(zhǎng)的時(shí)間，例如患者因等待外科手術(shù)，而停止口服抗血小板藥物或因嚴(yán)重并發(fā)癥或高齡患者臥床時(shí)間明顯延長(zhǎng)時(shí)，在選擇LMWH的品種上可首選法安明。因?yàn)楹笳咴谘娱L(zhǎng)期治療中未見(jiàn)出血并發(fā)癥增加的傾向，推測(cè)原因可能與后者的平均分子量較依諾肝素和速避凝大、易于代謝、不容易在體內(nèi)產(chǎn)生積蓄有關(guān)。    ATBAT和REPLACE-1研究顯示應(yīng)用直接凝血酶

11、抑制劑（biva-lirudin）治療無(wú)ST段抬高ACS的臨床療效優(yōu)于或至少不劣于普通肝素并且出血并發(fā)癥明顯低于普通肝素，故當(dāng)患者合并肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥時(shí)，推薦使用此藥。    對(duì)于冠心病介入治療中是否可用LMWH替代靜脈普通肝素（UFH）目前尚無(wú)明確的結(jié)論。2002年美國(guó)心臟雜志公布了在導(dǎo)管室應(yīng)用LMWH依諾肝素（enoxaparin）替代UFH的專(zhuān)家的一些共識(shí)，其中兩點(diǎn)限制了LWMH在PCI中的應(yīng)用:PCI治療前，依諾肝素或法安明治療至少2天以上；介入治療后鞘管需在最后1次LMWH皮下注射后的610小時(shí)內(nèi)拔出。為了方便這種替代，我們于2003年10月至2005年2月采用隨機(jī)對(duì)照方法探討了依諾肝素在冠心病介入治療中的安全性和有效性，研究結(jié)果顯示對(duì)冠心病介入治療患者，術(shù)前給予至少2次依諾肝素皮下注射（1 mg/kg，q1