官能團(tuán)保護(hù)及去保護(hù)

1、官能團(tuán)保護(hù)及去保護(hù)l(1) 保護(hù)基的供應(yīng)來源(容易得到、價(jià)格便宜)；l(2) 保護(hù)基不能引入其它可參與目標(biāo)反應(yīng)的官能團(tuán)；l(3) 保護(hù)基的引入對(duì)化合物的結(jié)構(gòu)論證不致增加過量的復(fù)雜性(核磁波譜簡單)，如保護(hù)中忌諱產(chǎn)生新的手性中心；l(4) 保護(hù)基必須能高效率的進(jìn)行選擇性的保護(hù)；l(5) 官能團(tuán)被保護(hù)后具有一定的穩(wěn)定性，在脫除保護(hù)之前的反應(yīng)條件下能穩(wěn)定存在l(6)保護(hù)基團(tuán)在高度專一的條件下經(jīng)易得的試劑高選擇性、高效率地除去。招之即來，揮之即去。招之即來，揮之即去。 切莫請(qǐng)神容易，送神難。切莫請(qǐng)神容易，送神難。1. 常見的烷氧羰基類胺基保護(hù)基常見的烷氧羰基類胺基保護(hù)基 芐氧羰基芐氧羰基(Cbz) 、

2、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯丙氧羰基烯丙氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲、甲(或乙或乙)氧羰基氧羰基 2. 常見的?；惏坊Ｗo(hù)基常見的?；惏坊Ｗo(hù)基 鄰苯二甲?；彵蕉柞；?Pht) 、對(duì)甲苯磺?；?、對(duì)甲苯磺?；?Ts) 、三氟乙?；?、三氟乙?；?Tfa）鄰（對(duì)）硝基苯磺?；┼彛▽?duì)）硝基苯磺?；?Ns)、特戊?；?、苯甲?；?、特戊?；?、苯甲?；?. 常見的烷基類胺基保護(hù)基常見的烷基類胺基保護(hù)基 三苯甲基三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基芐基二甲氧基芐基(Dmb) 對(duì)甲氧基芐基對(duì)甲氧基芐基(PM

3、B) 、芐基、芐基(Bn)1: 胺基的保護(hù)與脫保護(hù)胺基的保護(hù)與脫保護(hù)最好的是不保護(hù)最好的是不保護(hù). . 若需要保護(hù)若需要保護(hù), ,選擇最容易上和脫的保護(hù)選擇最容易上和脫的保護(hù)基基, ,當(dāng)有幾個(gè)不同的官能團(tuán)需要保護(hù)并去除的情況下，用當(dāng)有幾個(gè)不同的官能團(tuán)需要保護(hù)并去除的情況下，用相同的保護(hù)基保護(hù)是最為有效的；要選擇性去除保護(hù)基相同的保護(hù)基保護(hù)是最為有效的；要選擇性去除保護(hù)基時(shí)，就只能采用不同種類的保護(hù)基。時(shí)，就只能采用不同種類的保護(hù)基。要對(duì)所有的反應(yīng)官能團(tuán)作出評(píng)估，確定哪些在所設(shè)定的要對(duì)所有的反應(yīng)官能團(tuán)作出評(píng)估，確定哪些在所設(shè)定的反應(yīng)條件下是不穩(wěn)定并需要加以保護(hù)的，選擇能和反應(yīng)反應(yīng)條件下是不穩(wěn)定并

4、需要加以保護(hù)的，選擇能和反應(yīng)條件相匹配的胺基保護(hù)基。條件相匹配的胺基保護(hù)基。從電子和立體的因素去考慮對(duì)保護(hù)的生成和去除速率的從電子和立體的因素去考慮對(duì)保護(hù)的生成和去除速率的選擇性選擇性如果難以找到合適的保護(hù)基，要么適當(dāng)調(diào)整反應(yīng)路線使如果難以找到合適的保護(hù)基，要么適當(dāng)調(diào)整反應(yīng)路線使官能團(tuán)不再需要保護(hù)或使原來在反應(yīng)中會(huì)起反應(yīng)的保護(hù)官能團(tuán)不再需要保護(hù)或使原來在反應(yīng)中會(huì)起反應(yīng)的保護(hù)基成為穩(wěn)定的；要么重新設(shè)計(jì)路線，看是否有可能應(yīng)用基成為穩(wěn)定的；要么重新設(shè)計(jì)路線，看是否有可能應(yīng)用前體官能團(tuán)（如硝基等前體官能團(tuán)（如硝基等) )。選擇一個(gè)氨基保護(hù)基時(shí)，必須仔細(xì)考慮到所有的反應(yīng)物，反選擇一個(gè)氨基保護(hù)基時(shí)，必須仔

5、細(xì)考慮到所有的反應(yīng)物，反應(yīng)條件及所設(shè)計(jì)的反應(yīng)過程中會(huì)涉及的底物中的官能團(tuán)。應(yīng)條件及所設(shè)計(jì)的反應(yīng)過程中會(huì)涉及的底物中的官能團(tuán)。引入引入: (1): (1)Cbz-ClCbz-Cl與游離胺基在堿性條件下（有機(jī)堿：三級(jí)胺與游離胺基在堿性條件下（有機(jī)堿：三級(jí)胺如三乙胺，無機(jī)堿：如如三乙胺，無機(jī)堿：如NaOHNaOH，NaHCONaHCO3 3等）反應(yīng)得到等）反應(yīng)得到; ; (2) (2)芐氧羰基活化酯（如芐氧羰基活化酯（如 Cbz-ONBCbz-ONB：4-O4-O2 2NCNC6 6H H4 4OCOOBnOCOOBn）等也可用來作為芐氧羰基的導(dǎo)入試劑，該試劑使伯胺比仲胺等也可用來作為芐氧羰基的導(dǎo)入

6、試劑，該試劑使伯胺比仲胺易被保護(hù)易被保護(hù); ;苯胺由于親核性不足，與該試劑不反應(yīng)苯胺由于親核性不足，與該試劑不反應(yīng); ;穩(wěn)定性：對(duì)酸、堿溶液穩(wěn)定。穩(wěn)定性：對(duì)酸、堿溶液穩(wěn)定。1.1 烷氧羰基類保護(hù)基烷氧羰基類保護(hù)基芐氧羰基芐氧羰基(Cbz)(Cbz)的引入與去除的引入與去除引入實(shí)例引入實(shí)例: :1). 1). 催化氫解催化氫解實(shí)驗(yàn)室常用簡潔的方法是催化氫解實(shí)驗(yàn)室常用簡潔的方法是催化氫解( (用用H H2 2或其它供氫體或其它供氫體, ,一般常溫常壓氫一般常溫常壓氫化即可化即可); ); 當(dāng)分子中存在對(duì)催化氫解敏感當(dāng)分子中存在對(duì)催化氫解敏感( (有芐醚有芐醚, ,氯溴碘等氯溴碘等) )或鈍化催化或

7、鈍化催化劑的基團(tuán)劑的基團(tuán)( (硫醚等硫醚等) )時(shí)，需要采用化學(xué)方法如酸解裂解或時(shí)，需要采用化學(xué)方法如酸解裂解或Na/NHNa/NH3 3（液）還（液）還原等。原等。 去保護(hù)方法：去保護(hù)方法：芐氧羰基的用強(qiáng)酸或芐氧羰基的用強(qiáng)酸或LewisLewis酸脫除時(shí)酸脫除時(shí), ,會(huì)產(chǎn)生芐基的碳正離子會(huì)產(chǎn)生芐基的碳正離子, ,若分子中有捕捉碳正離子的基團(tuán)時(shí)若分子中有捕捉碳正離子的基團(tuán)時(shí), ,將得到相應(yīng)的副產(chǎn)物將得到相應(yīng)的副產(chǎn)物. . 2). 2). 酸解裂解酸解裂解(HBr, TMSI)(HBr, TMSI)3). Na/NH3). Na/NH3 3（液）還原（液）還原實(shí)例實(shí)例: : Boc-Boc-氨基

8、酸除個(gè)別外都能得到結(jié)晶；氨基酸除個(gè)別外都能得到結(jié)晶； 易于酸解除去，但又具有一定的穩(wěn)定性易于酸解除去，但又具有一定的穩(wěn)定性; ; Boc-Boc-氨基酸能較長期的保存而不分解；氨基酸能較長期的保存而不分解； 酸解時(shí)產(chǎn)生的是叔丁基陽離子再分解為異丁烯，它一般不會(huì)酸解時(shí)產(chǎn)生的是叔丁基陽離子再分解為異丁烯，它一般不會(huì)帶來副反應(yīng)；帶來副反應(yīng)； BocBoc對(duì)催化氫解穩(wěn)定，但比對(duì)催化氫解穩(wěn)定，但比CbzCbz對(duì)酸要敏感得多。對(duì)酸要敏感得多。叔丁氧羰基的引入與去除叔丁氧羰基的引入與去除除除CbzCbz保護(hù)基外，叔丁氧羰基（保護(hù)基外，叔丁氧羰基（BocBoc）也是目前多肽合成）也是目前多肽合成中廣為采用的胺

9、基保護(hù)基，特別是在固相合成中，胺基中廣為采用的胺基保護(hù)基，特別是在固相合成中，胺基的保護(hù)多用的保護(hù)多用BocBoc而不用而不用CbzCbz。BocBoc具有以下的優(yōu)點(diǎn)：具有以下的優(yōu)點(diǎn)：當(dāng)當(dāng)BocBoc和和CbzCbz同時(shí)存在時(shí)，可以用催化氫解脫去同時(shí)存在時(shí)，可以用催化氫解脫去CbzCbz，BocBoc保持不保持不變，或用酸解脫去變，或用酸解脫去BocBoc而而CbzCbz不受影響，因而兩者能很好地搭配不受影響，因而兩者能很好地搭配使用。使用。引入引入: (1): (1)堿性條件堿性條件( (有機(jī)堿如三乙胺或無機(jī)堿如有機(jī)堿如三乙胺或無機(jī)堿如 NaOHNaOH，NaHCONaHCO3 3等等) )

10、 下在二氧六環(huán)和水的混合溶劑中與下在二氧六環(huán)和水的混合溶劑中與BocBoc2 2O O反應(yīng)得到反應(yīng)得到BocBoc保護(hù)的胺。優(yōu)點(diǎn)：副產(chǎn)物無干擾保護(hù)的胺。優(yōu)點(diǎn)：副產(chǎn)物無干擾, ,并容易除去。有時(shí)對(duì)一并容易除去。有時(shí)對(duì)一些親核性較強(qiáng)的胺，一般可在甲醇中和些親核性較強(qiáng)的胺，一般可在甲醇中和BocBoc酸酐直接反應(yīng)即可，酸酐直接反應(yīng)即可，無須其他的堿，其處理也方便無須其他的堿，其處理也方便; ; (2) (2)對(duì)水較為敏感的氨基衍生物，采用對(duì)水較為敏感的氨基衍生物，采用BocBoc2 2O/TEA/MeOH O/TEA/MeOH or DMF or DMF 在在40-5040-50下進(jìn)行較好。有空間位

11、阻的氨基酸而言，下進(jìn)行較好。有空間位阻的氨基酸而言，用用BocBoc2 2O/MeO/Me4242O/CHO/CH3 3CNCN是十分有利的。是十分有利的。穩(wěn)定性：與穩(wěn)定性：與CbzCbz相比，對(duì)氫解、堿及親核試劑更穩(wěn)定。相比，對(duì)氫解、堿及親核試劑更穩(wěn)定。引入實(shí)例引入實(shí)例: :BocBoc比比CbzCbz對(duì)酸敏感，酸解產(chǎn)物為異丁烯和對(duì)酸敏感，酸解產(chǎn)物為異丁烯和COCO2 2。去保護(hù)方法：去保護(hù)方法：(1) (1) 一般采用酸脫除的方法：一般采用酸脫除的方法： TFATFA，50% TFA 50% TFA （液相肽的合成）或（液相肽的合成）或1-2M HCl/1-2M HCl/有有機(jī)溶劑機(jī)溶劑(

12、 (固相肽合成固相肽合成););注：慎用注：慎用HCl/MeOHHCl/MeOH的情況：脫除分子中有叔丁酯基的情況：脫除分子中有叔丁酯基( (可根據(jù)不同的酸性選擇性脫可根據(jù)不同的酸性選擇性脫Boc)Boc)或分子中有游離羧基或分子中有游離羧基( (其可將羧酸變?yōu)榧柞テ淇蓪Ⅳ人嶙優(yōu)榧柞? )。(4)(4)當(dāng)分子中存在一些可與副產(chǎn)物叔丁基碳正離子在酸性下反應(yīng)的官能團(tuán)當(dāng)分子中存在一些可與副產(chǎn)物叔丁基碳正離子在酸性下反應(yīng)的官能團(tuán)時(shí)，需要添加硫酚時(shí)，需要添加硫酚( (如苯硫酚如苯硫酚) )來清除叔丁基碳正離子；來清除叔丁基碳正離子；(2)(2)中性條件中性條件TBSOTf/2,6-lutidine TB

13、SOTf/2,6-lutidine 的組合也可對(duì)的組合也可對(duì)BocBoc很好的脫除。很好的脫除。(3)(3)當(dāng)使用當(dāng)使用AlClAlCl3 3時(shí)，在其它保護(hù)基存在的情況下可以實(shí)現(xiàn)時(shí)，在其它保護(hù)基存在的情況下可以實(shí)現(xiàn)BocBoc的選擇性去保護(hù)。的選擇性去保護(hù)。 對(duì)酸極其穩(wěn)定，在它的存在下，對(duì)酸極其穩(wěn)定，在它的存在下，BocBoc和芐基可去保護(hù)；和芐基可去保護(hù)； 較易由簡單的胺不通過水解去保護(hù)，被保護(hù)的胺以游離較易由簡單的胺不通過水解去保護(hù)，被保護(hù)的胺以游離堿釋出；堿釋出； 一般而言，一般而言，F(xiàn)mocFmoc對(duì)氫化穩(wěn)定，但某些情況下，它可用對(duì)氫化穩(wěn)定，但某些情況下，它可用H H2 2/Pd-C/

14、Pd-C在在AcOHAcOH和和MeOHMeOH中脫去。中脫去。FmocFmoc保護(hù)基可與酸脫去的保保護(hù)基可與酸脫去的保護(hù)基搭配而用于液相和固相的肽合成。護(hù)基搭配而用于液相和固相的肽合成。 笏甲氧羰基的特點(diǎn)笏甲氧羰基的特點(diǎn): :笏甲氧羰基笏甲氧羰基(Fmoc)(Fmoc)的引入與去除的引入與去除引入引入: :通常采用通常采用Fmoc-ClFmoc-Cl或或Fmoc-OSu(Su=Fmoc-OSu(Su=丁二酰亞胺基丁二酰亞胺基) )在堿性溶液在堿性溶液中中(Na(Na2 2COCO3 3或或NaHCONaHCO3 3溶液溶液) )中導(dǎo)入中導(dǎo)入 ( (一般不能用強(qiáng)堿一般不能用強(qiáng)堿) )采用采用F

15、moc-OSuFmoc-OSu在制備氨基酸衍生物時(shí)很少低聚肽生成。在制備氨基酸衍生物時(shí)很少低聚肽生成。目前一般更傾向于用目前一般更傾向于用Fmoc-OSuFmoc-OSu上上FMoc.FMoc.引入實(shí)例引入實(shí)例: :FmocFmoc同同CbzCbz和和BocBoc不同，它對(duì)酸穩(wěn)定，較易通過簡單的胺（哌啶、不同，它對(duì)酸穩(wěn)定，較易通過簡單的胺（哌啶、乙醇胺、環(huán)己胺、嗎啡啉、吡咯烷酮、乙醇胺、環(huán)己胺、嗎啡啉、吡咯烷酮、DBUDBU等胺類）脫保護(hù)，被保等胺類）脫保護(hù)，被保護(hù)的胺以游離堿釋出。注：叔胺（如三乙胺）比腫胺的脫除效果護(hù)的胺以游離堿釋出。注：叔胺（如三乙胺）比腫胺的脫除效果較差，具有空間位阻的

16、胺其脫除效果最差。一般我們在常規(guī)合成較差，具有空間位阻的胺其脫除效果最差。一般我們在常規(guī)合成（液相反應(yīng)）不經(jīng)常使用該保護(hù)基的原因：（液相反應(yīng)）不經(jīng)常使用該保護(hù)基的原因：. .對(duì)堿過于敏感；對(duì)堿過于敏感；. .反應(yīng)的副產(chǎn)物。反應(yīng)的副產(chǎn)物。去保護(hù)方法：去保護(hù)方法：去保護(hù)實(shí)例去保護(hù)實(shí)例: :特點(diǎn)：甲（或乙）氧羰基同前面提到的各種烷氧羰基不同，特點(diǎn)：甲（或乙）氧羰基同前面提到的各種烷氧羰基不同，它對(duì)一般的酸、堿和氫解等都很穩(wěn)定，在它的存在下，它對(duì)一般的酸、堿和氫解等都很穩(wěn)定，在它的存在下，CbzCbz、BocBoc和芐基等可選擇性去保護(hù)。和芐基等可選擇性去保護(hù)。引入引入: :同同CbzCbz、Fmoc

17、Fmoc的引入方法類似，用甲（或乙）氧羰酰氯在有的引入方法類似，用甲（或乙）氧羰酰氯在有機(jī)溶劑機(jī)溶劑/Na/Na2 2COCO3 3、NaHCONaHCO3 3或有機(jī)堿同胺基化合物反應(yīng)則可得到或有機(jī)堿同胺基化合物反應(yīng)則可得到甲（或乙）氧羰基保護(hù)的氨基衍生物。甲（或乙）氧羰基保護(hù)的氨基衍生物。甲甲( (或乙或乙) )氧羰基的引入與去除氧羰基的引入與去除引入實(shí)例引入實(shí)例: :因?yàn)榧祝ɑ蛞遥┭豸驶^強(qiáng)的穩(wěn)定性，它們通常只用較劇烈因?yàn)榧祝ɑ蛞遥┭豸驶^強(qiáng)的穩(wěn)定性，它們通常只用較劇烈的條件去保護(hù)，如的條件去保護(hù)，如HBr/HOAcHBr/HOAc處理、處理、KOH/MeOHKOH/MeOH、6 M HC

18、l 6 M HCl 和和TMSITMSI等。等。 去保護(hù)方法：去保護(hù)方法：去保護(hù)實(shí)例去保護(hù)實(shí)例: :1.2 酰基類氨基保護(hù)基?；惏被Ｗo(hù)基特點(diǎn)：特點(diǎn)： 穩(wěn)定性好，需較強(qiáng)的酸、堿溶液和加熱水解才能去除穩(wěn)定性好，需較強(qiáng)的酸、堿溶液和加熱水解才能去除; ; 穩(wěn)定性順序：穩(wěn)定性順序：PhCONHRCHPhCONHRCH3 3CONHRHCONHR; CONHRHCONHR; CHCH3 3CONHRClCHCONHRClCH2 2CONHRClCONHRCl2 2CHCONHRClCHCONHRCl3 3CCONHRFCCONHRF3 3CCONHRCCONHR引入：酰氯、酸酐等引入：酰氯、酸酐等實(shí)

19、例實(shí)例: :特點(diǎn)：最穩(wěn)定的胺基保護(hù)基之一，對(duì)堿性水解和催化還特點(diǎn)：最穩(wěn)定的胺基保護(hù)基之一，對(duì)堿性水解和催化還原穩(wěn)定，且原穩(wěn)定，且TsTs的酰胺或氨基甲酸酯更容易形成結(jié)晶。注：的酰胺或氨基甲酸酯更容易形成結(jié)晶。注：堿性較弱的胺如吡咯和吲哚形成的對(duì)甲苯磺酰胺比堿性堿性較弱的胺如吡咯和吲哚形成的對(duì)甲苯磺酰胺比堿性更強(qiáng)的烷基胺所形成的對(duì)甲苯磺酰胺更易去保護(hù)，可以更強(qiáng)的烷基胺所形成的對(duì)甲苯磺酰胺更易去保護(hù)，可以通過堿性水解去保護(hù)，而后者通過堿性水解去保護(hù)是不通過堿性水解去保護(hù)，而后者通過堿性水解去保護(hù)是不可能的?？赡艿?。引入：一般可由胺和對(duì)甲苯磺酰氯在有機(jī)堿或水溶性堿引入：一般可由胺和對(duì)甲苯磺酰氯在有機(jī)

20、堿或水溶性堿( (如如NaOHNaOH、NaHCONaHCO3 3) )存在下制得。存在下制得。對(duì)甲苯磺?；鶎?duì)甲苯磺?；?Ts)(Ts)的引入與去除的引入與去除實(shí)例實(shí)例: :TsTs非常穩(wěn)定，它經(jīng)得起一般酸解非常穩(wěn)定，它經(jīng)得起一般酸解(TFA(TFA和和HClHCl等）、皂化、催等）、皂化、催化氫解等多種條件?；瘹浣獾榷喾N條件。1)1)常用常用Na/NHNa/NH3 3( (液液) )和和 Li/NHLi/NH3 3( (液液) )處理脫去，注：處理脫去，注：Na/NHNa/NH3 3( (液液) )操作比較麻煩，在多肽合成中會(huì)引起一些肽鍵的斷裂和肽鏈操作比較麻煩，在多肽合成中會(huì)引起一些肽鍵的

21、斷裂和肽鏈的破壞；的破壞；2)HBr/2)HBr/苯酚和苯酚和Mg/MeOH Mg/MeOH 也是比較好的去保護(hù)方法也是比較好的去保護(hù)方法; ;3)3)有時(shí)有時(shí)HF/MeCNHF/MeCN回流也能脫去回流也能脫去TsTs基?；?。 去保護(hù)方法：去保護(hù)方法：實(shí)例實(shí)例: :1.3 烷基類氨基保護(hù)基烷基類氨基保護(hù)基對(duì)金屬有機(jī)試劑及金屬氫化物穩(wěn)定性好，與酰基類和烷氧對(duì)金屬有機(jī)試劑及金屬氫化物穩(wěn)定性好，與?；惡屯檠豸驶惏被Ｗo(hù)基同等重要，羰基類氨基保護(hù)基同等重要，一般可由胺和烷基鹵化物在一般可由胺和烷基鹵化物在堿性條件下制得堿性條件下制得, ,取決于反應(yīng)條件，由伯胺可得到單保護(hù)取決于反應(yīng)條件，由伯胺可

22、得到單保護(hù)及雙保護(hù)的烷基胺類化合物。及雙保護(hù)的烷基胺類化合物。對(duì)甲氧基芐基（對(duì)甲氧基芐基（PMBPMB）的引入與去除）的引入與去除特點(diǎn)：是最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一，穩(wěn)定性比芐基要差，在特點(diǎn)：是最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一，穩(wěn)定性比芐基要差，在BnBn，BocBoc或叔丁酯存在下，經(jīng)氧化選擇性脫除；同樣，也可或叔丁酯存在下，經(jīng)氧化選擇性脫除；同樣，也可用用H H2 2/Pd(OH)/Pd(OH)2 2去掉去掉BnBn，而保留，而保留PMBPMB。引入：引入：(1)MeOC(1)MeOC6 6H H4 4CHCH2 2BrBr或或MeOCMeOC6 6H H4 4CHCH2 2ClCl和堿（和堿（K K2

23、 2COCO3 3、i- -PrPr2 2NEtNEt、NaHNaH和和DBUDBU等）在有機(jī)溶劑等）在有機(jī)溶劑( (如如DMFDMF、二氯甲烷和乙腈、二氯甲烷和乙腈等等) )中反應(yīng)來引入中反應(yīng)來引入; ; (2)MeOC (2)MeOC6 6H H4 4CHO/NaBHCHO/NaBH3 3CNCN或或NaBH(OAc)NaBH(OAc)3 3還原胺化等。還原胺化等。實(shí)例實(shí)例: :去保護(hù)方法：去保護(hù)方法： 除常規(guī)的催化氫解外，除常規(guī)的催化氫解外，CANCAN、 DDQDDQ或或SmISmI2 2氧化氧化去保護(hù)和在去保護(hù)和在TFATFA中加熱脫去也經(jīng)常應(yīng)用。中加熱脫去也經(jīng)常應(yīng)用。實(shí)例實(shí)例: :

24、特點(diǎn)：芐基（特點(diǎn)：芐基（BnBn）是也最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一，同）是也最穩(wěn)定的氨基保護(hù)基之一，同PMBPMB一樣，對(duì)大多數(shù)反應(yīng)都是穩(wěn)定的，但比一樣，對(duì)大多數(shù)反應(yīng)都是穩(wěn)定的，但比PMBPMB更加穩(wěn)定，因更加穩(wěn)定，因而也更難脫除。酰胺的芐基，常規(guī)加氫方法不易脫除，可而也更難脫除。酰胺的芐基，常規(guī)加氫方法不易脫除，可以通過以通過Na/NHNa/NH3 3脫除。脫除。引入：一般和引入：一般和PMB PMB 一樣也采用一樣也采用C C6 6H H4 4CHCH2 2BrBr或或C C6 6H H4 4CHCH2 2ClCl和和K K2 2COCO3 3、DIPEADIPEA、NaHNaH、EtEt3 3

25、N N 和和n-BuLi-BuLi在有機(jī)溶劑在有機(jī)溶劑( (如如DMFDMF、二氯甲烷、二氯甲烷和乙腈等和乙腈等) )中反應(yīng)來引入，或中反應(yīng)來引入，或C C6 6H H4 4CHO/ NaBHCHO/ NaBH4 4、NaBHNaBH3 3CNCN或或NaBH(OAc)NaBH(OAc)3 3還原胺化。還原胺化。芐基（芐基（BnBn）的引入與去除）的引入與去除實(shí)例實(shí)例: : 常用催化氫解脫去，如常用催化氫解脫去，如H H2 2/Pd-C/Pd-C、H2/PdClH2/PdCl2 2、Pd/HCOOHPd/HCOOH或或Pd-C/HCOOHPd-C/HCOOH、Pd-C/HCOONHPd-C/H

26、COONH4 4、或、或Pd-C/Pd-C/環(huán)已烯作氫源轉(zhuǎn)移環(huán)已烯作氫源轉(zhuǎn)移氫化；注：在用催化氫化氫化；注：在用催化氫化(H(H2 2, Pd/C), Pd/C)脫芐時(shí)脫芐時(shí), , 胺對(duì)鈀催化胺對(duì)鈀催化劑的慢性毒化使得反應(yīng)較慢通常較慢，甚至反應(yīng)不徹底劑的慢性毒化使得反應(yīng)較慢通常較慢，甚至反應(yīng)不徹底. .一般加酸或一般加酸或BocBoc2 2O O促進(jìn)促進(jìn)BnBn的離去。的離去。去保護(hù)方法：去保護(hù)方法：實(shí)例實(shí)例: :2 2）當(dāng)分子中存在對(duì)氫化敏感官能團(tuán)時(shí)，采用化學(xué)方法進(jìn)行脫）當(dāng)分子中存在對(duì)氫化敏感官能團(tuán)時(shí)，采用化學(xué)方法進(jìn)行脫芐基。一般常用的方法是芐基。一般常用的方法是CClCCl3 3CHCH2

27、 2COCl/CHCOCl/CH3 3CNCN，也可以用，也可以用Li/MHLi/MH3 3、Na/NHNa/NH3 3、CANCAN等去除。等去除。注：酰氨上的芐基一般較難用氫解脫除，可以用注：酰氨上的芐基一般較難用氫解脫除，可以用AlClAlCl3 3進(jìn)行脫除。進(jìn)行脫除。 羥基廣泛存在于許多生理和合成上有意義的化合物中羥基廣泛存在于許多生理和合成上有意義的化合物中; ;( (如核苷，碳水化合物、甾族化合物、大環(huán)內(nèi)酯類化合物等如核苷，碳水化合物、甾族化合物、大環(huán)內(nèi)酯類化合物等) ) 羥基也是有機(jī)合成中一個(gè)很重要的官能團(tuán)羥基也是有機(jī)合成中一個(gè)很重要的官能團(tuán); ;( (可轉(zhuǎn)變?yōu)辂u素、氨基、羰基、

28、羧基等多種官能團(tuán)可轉(zhuǎn)變?yōu)辂u素、氨基、羰基、羧基等多種官能團(tuán)) )L 在許多化合物官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化在許多化合物官能團(tuán)的轉(zhuǎn)化( (如氧化、?；⒂名u代磷如氧化、?；?、用鹵代磷或鹵化氫的鹵化、脫水的反應(yīng)）過程中，我們常常需要將或鹵化氫的鹵化、脫水的反應(yīng)）過程中，我們常常需要將羥基保護(hù)起來；在含有多官能團(tuán)復(fù)雜分子的合成中，如何羥基保護(hù)起來；在含有多官能團(tuán)復(fù)雜分子的合成中，如何選擇性保護(hù)羥基和脫保護(hù)往往是許多新化合物開發(fā)時(shí)的關(guān)選擇性保護(hù)羥基和脫保護(hù)往往是許多新化合物開發(fā)時(shí)的關(guān)鍵所在。鍵所在。J 羥基保護(hù)主要將其轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的醚或酯，以醚更為常見。羥基保護(hù)主要將其轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的醚或酯，以醚更為常見。一般用于羥

29、基的保護(hù)醚主要有硅醚、甲基醚、烯丙基醚、一般用于羥基的保護(hù)醚主要有硅醚、甲基醚、烯丙基醚、芐基醚、烷氧甲基醚、烷巰基甲基醚、三甲基硅乙基甲基芐基醚、烷氧甲基醚、烷巰基甲基醚、三甲基硅乙基甲基醚等等。羥基的酯保護(hù)一般用的不多，但在糖及核糖化學(xué)醚等等。羥基的酯保護(hù)一般用的不多，但在糖及核糖化學(xué)中較為多見。中較為多見。 2: 羥基的保護(hù)與脫保護(hù)羥基的保護(hù)與脫保護(hù)l 硅醚保護(hù)基硅醚保護(hù)基l 芐醚保護(hù)芐醚保護(hù)基基l 烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚醚l 2.4 酰化成酯保護(hù)?；甚ケＷo(hù)u三甲基硅醚三甲基硅醚 (TMS-OR)(TMS-OR)u叔丁基二甲基硅醚叔丁基二甲基硅醚 (

30、TBDMS-OR or TBS-OR)(TBDMS-OR or TBS-OR) u叔丁基二苯基硅醚叔丁基二苯基硅醚 (TBDPS-OR )(TBDPS-OR ) l 易保護(hù)，也容易去保護(hù)易保護(hù)，也容易去保護(hù)隨著硅原子上的取代基的不同，保護(hù)和去保護(hù)的反應(yīng)活隨著硅原子上的取代基的不同，保護(hù)和去保護(hù)的反應(yīng)活性均有較大的變化。當(dāng)分子中有多官能團(tuán)時(shí)，空間效應(yīng)性均有較大的變化。當(dāng)分子中有多官能團(tuán)時(shí)，空間效應(yīng)及電子效應(yīng)是影響反應(yīng)的主要因素。及電子效應(yīng)是影響反應(yīng)的主要因素。 l 在游離伯胺或仲胺基的存在下，能夠?qū)αu基進(jìn)行保護(hù)在游離伯胺或仲胺基的存在下，能夠?qū)αu基進(jìn)行保護(hù) 任何羥基硅醚都可以通過四烷基氟化胺如任

31、何羥基硅醚都可以通過四烷基氟化胺如TBAFTBAF脫除，其脫除，其主要原因是硅原子對(duì)氟原子的親和性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于硅主要原因是硅原子對(duì)氟原子的親和性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于硅- -氧之氧之間的親和性。間的親和性。 硅硅- -氮鍵的結(jié)合遠(yuǎn)比硅氮鍵的結(jié)合遠(yuǎn)比硅- -氧鍵來的弱，硅原子優(yōu)先與羥基上氧鍵來的弱，硅原子優(yōu)先與羥基上的氧原子結(jié)合，這正是與其他保護(hù)基的不同之處。的氧原子結(jié)合，這正是與其他保護(hù)基的不同之處。 2.1 硅醚類保護(hù)及脫除硅醚類保護(hù)及脫除硅醚對(duì)酸和堿都敏感；硅醚對(duì)酸和堿都敏感； 但是不同的硅醚對(duì)酸，堿有相對(duì)的但是不同的硅醚對(duì)酸，堿有相對(duì)的穩(wěn)定性?？臻g效應(yīng)及電子效應(yīng)是主要的影響因素穩(wěn)定性?？臻g效應(yīng)及電子效應(yīng)是

32、主要的影響因素 。 在酸中的穩(wěn)定性為：在酸中的穩(wěn)定性為：TMS TES TBDMS TIPS TBDPS ； 在堿中穩(wěn)定性為：在堿中穩(wěn)定性為：TMS TES TBDMSTBDPS EETHP MOMEETHP THPTHP保護(hù)羥基保護(hù)羥基 THP THP醚引入到一個(gè)手性分子的結(jié)果是形成了一個(gè)非對(duì)醚引入到一個(gè)手性分子的結(jié)果是形成了一個(gè)非對(duì)映體，因?yàn)樵谒臍溥拎h(huán)上新增了一個(gè)手性中心（有時(shí)映體，因?yàn)樵谒臍溥拎h(huán)上新增了一個(gè)手性中心（有時(shí)它會(huì)使它會(huì)使NMRNMR譜的表達(dá)有點(diǎn)困難）譜的表達(dá)有點(diǎn)困難）; ; 成本低，易于分離，對(duì)大多數(shù)非質(zhì)子酸試劑有一定的成本低，易于分離，對(duì)大多數(shù)非質(zhì)子酸試劑有一定的穩(wěn)定性

33、，易于被出去穩(wěn)定性，易于被出去, ,仍是有機(jī)合成中一個(gè)非常有用的仍是有機(jī)合成中一個(gè)非常有用的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)基團(tuán); ; 通常，幾乎任何酸性試劑或任何可以在原位產(chǎn)生酸的通常，幾乎任何酸性試劑或任何可以在原位產(chǎn)生酸的試劑都可被用來引入試劑都可被用來引入THPTHP基團(tuán)。基團(tuán)。2.3 烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚保護(hù)及脫除烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚保護(hù)及脫除 THP MOM MOM是一般是通過是一般是通過MOMCl-DIEA MOMCl-DIEA 引入；引入； 其對(duì)酸還是較為穩(wěn)定，一般脫除需要在強(qiáng)酸條件下進(jìn)行。其對(duì)酸還是較為穩(wěn)定，一般脫除需要在強(qiáng)酸條件下進(jìn)行。機(jī)理：機(jī)理：EEEE保護(hù)羥基保護(hù)羥基

34、EE EE的性質(zhì)和的性質(zhì)和THPTHP很相似很相似MOMEEMOMMOM保護(hù)羥基保護(hù)羥基DHPPPTS實(shí)例實(shí)例: :2.4 ?；甚ケＷo(hù)及脫除酰化成酯保護(hù)及脫除 醇通過酯的保護(hù)一般用在糖化學(xué)中較為多見，一般主要通過醇通過酯的保護(hù)一般用在糖化學(xué)中較為多見，一般主要通過乙?；⒈郊柞；吞匚祯；?；乙酰基保護(hù)也常常用于天乙?；⒈郊柞；吞匚祯；龋灰阴；Ｗo(hù)也常常用于天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定中羥基衍生化。然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定中羥基衍生化。引入：引入： 乙酸酐在吡啶中引入乙?；顬槌Ｓ茫捎谠摲椒ú荒芤宜狒谶拎ぶ幸胍阴；顬槌Ｓ?，由于該方法不能乙?；蛔栎^大的叔醇，要想在叔醇引入乙?；枰尤膈Ｒ阴；蛔栎^

35、大的叔醇，要想在叔醇引入乙?；枰尤膈；呋瘎ɑ呋瘎―MAPDMAP），對(duì)位阻特別大的即使加入?；呋瘎┮玻?，對(duì)位阻特別大的即使加入酰化催化劑也無效時(shí)，可以考慮通過無效時(shí)，可以考慮通過LewisLewis酸酸(TMSOTf)(TMSOTf)催化催化; ; 苯甲?；某Ｓ梅椒ㄊ潜郊柞；某Ｓ梅椒ㄊ荁zClBzCl或或BzBz2 2O/O/吡啶吡啶; ; 特戊?；某Ｓ梅椒ㄊ翘匚祯；某Ｓ梅椒ㄊ荘vCl /PvCl /吡啶。吡啶。對(duì)伯醇選擇性要大于仲醇，選擇性特戊?；鶎?duì)伯醇選擇性要大于仲醇，選擇性特戊?；?苯甲酰苯甲酰 乙酰基；乙?；挥袝r(shí)特戊?；苫瘜W(xué)選擇性的上在伯醇上。有時(shí)特戊?；苫?/p>

36、學(xué)選擇性的上在伯醇上。脫除：脫除：一般通過酯堿性條件下的水解脫除。一般通過酯堿性條件下的水解脫除。實(shí)例實(shí)例: :3: 二醇的的保護(hù)與脫保護(hù)二醇的的保護(hù)與脫保護(hù)二醇的保護(hù)在環(huán)狀或非環(huán)狀的多羥基類化合物操作中起著重要二醇的保護(hù)在環(huán)狀或非環(huán)狀的多羥基類化合物操作中起著重要作用作用; ;縮醛保護(hù)法縮醛保護(hù)法 在質(zhì)子酸或在質(zhì)子酸或LewisLewis酸的催化下，醛或酮的羰基可與二醇酸的催化下，醛或酮的羰基可與二醇(1,2-(1,2-二醇或二醇或1,31,3二醇二醇) )形成環(huán)狀縮醛形成環(huán)狀縮醛( (注：對(duì)注：對(duì)1,2-1,2-二醇而言二醇而言，僅有順式二醇可形成環(huán)狀縮醛，而對(duì)，僅有順式二醇可形成環(huán)狀縮醛

37、，而對(duì)1,3-1,3-二醇而言，順二醇而言，順反二醇均可形成環(huán)狀縮醛反二醇均可形成環(huán)狀縮醛) )； 在多羥基存在的條件下，反應(yīng)優(yōu)先形成五元環(huán)或六元環(huán)；在多羥基存在的條件下，反應(yīng)優(yōu)先形成五元環(huán)或六元環(huán)； 需要采用分水器操作需要采用分水器操作( (在體系中加入分子篩或無水硫酸銅除在體系中加入分子篩或無水硫酸銅除水亦可水亦可) )； 縮醛在堿性或金屬氫化物的條件下均可穩(wěn)定存在；縮醛在堿性或金屬氫化物的條件下均可穩(wěn)定存在； 得到的縮醛可在酸性條件下脫保護(hù)。得到的縮醛可在酸性條件下脫保護(hù)。實(shí)例實(shí)例: :實(shí)例實(shí)例: :54 保護(hù)保護(hù)1,21,2、1,3-1,3-二羥基；二羥基； 穩(wěn)定性較丙酮化合物、苯基亞甲基縮醛差；穩(wěn)定性較丙酮化合物、苯基亞甲基縮醛差； 常用保護(hù)基：二叔丁基亞硅醚（常用保護(hù)基：二叔丁基亞硅醚（DBSDBS），），1,1,3,3-1,1,3,3-四異丙四異丙基二硅氧醚（基二硅氧醚（TIPDSTIPDS）硅烷保護(hù)法硅烷保護(hù)法4: 羰基羰基(醛、酮醛、酮)的保護(hù)與脫保護(hù)的保護(hù)與脫保護(hù)O,O-O,O-縮醛縮醛( (酮酮) )引入：引入：在路易斯酸或在路易斯酸或HCl(g)HCl(g)的作用下由醇，原甲酸酯或二醇的作用下由醇，原甲酸酯或二醇 與羰基與羰基( (醛、酮醛、酮) )作