兒童先天性肝纖維化臨床分型及特征-

1、論著·臨床研究兒童先天性肝纖維化臨床分型及特征吳欣1杜霄壤1丁金芳1吳孟晉1羅生強2馮興中1(1.首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院中醫(yī)科,北京100038;2.解放軍第302醫(yī)院中西醫(yī)結合肝病中心,北京100039摘要目的比較不同臨床分型先天性肝纖維化(CHF患兒的臨床特征,總結兒童CHF的特點。方法2002年1月至2015年6月期間確診為CHF的60例患兒中,門脈高壓型26例,膽管炎型3例,混合型30例,隱匿型1例。采集26例門脈高壓型和30例混合型患兒的性別、年齡、臨床表現(xiàn)、體征、實驗室檢查、影像特點等臨床資料進行回顧性研究。結果發(fā)熱、黃疸和肝腫大在混合型患兒中的發(fā)生率高于門脈高壓

2、型患兒(P<0.05,CHF患兒脾腫大和肝硬化發(fā)生率高,但在兩型患兒中比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05;混合型患兒凝血酶原活動度、白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血小板平均體積、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、亮氨酸氨基肽酶和總膽汁酸水平高于門脈高壓型患兒,國際標準化比值和白蛋白水平低于門脈高壓型患兒(P<0.05。結論兒童CHF中以門脈高壓型和混合型常見,門脈高壓型和混合型均以肝硬化、肝脾腫大等門脈高壓表現(xiàn)明顯,但混合型常伴肝損傷。中國當代兒科雜志,2016,18(4:335-339 關鍵詞先天性肝纖維化;門靜脈高壓;兒童Abstract: Objecti

3、ve To compare the clinical features of children with different clinical forms of congenital hepatic fibrosis (CHF, and provides a description of the characteristics of childhood CHF.Methods Sixty children with CHF between January 2002 and June 2015 were enrolled, including 26 children with portal hy

4、pertensive CHF (PH CHF, 3 children with cholangitic CHF, 30 children with combined portal hypertensive and cholangitic CHF (mixed CHF, and 1 child with latent forms of CHF. The medical data of 26 children with PH CHF and 30 children with mixed CHF, including gender, age, clinical manifestations, phy

5、sical signs, laboratory tests and imaging characteristics, were retrospectively studied.Results Fever, jaundice and hepatomegaly were more frequently noted in children with mixed CHF than in those with PH CHF (P<0.05. Splenomegaly and liver cirrhosis occurred more often in children with CHF, but

6、there was no significant difference in the incidences of splenomegaly and liver cirrhosis between the children with PH CHF and mixed CHF. The plasma prothrombin activity, white blood cell counts, platelet counts, mean platelet volume, serum levels of alanine transaminase, aspartate transaminase, alk

7、aline phosphatase, -glutamyl transferase, leucine aminopeptidase, and total bile acids in children with mixed CHF were higher than in those with PH CHF (P<0.05.Chin J Contemp Pediatr, 2016, 18(4: 335-339 Key words:Congenital hepatic fibrosis; Portal hypertension; Child收稿日期2015-12-28;接受日期2016-02-0

8、3作者簡介吳欣,男,博士,主治醫(yī)師。通信作者馮興中,男,主任醫(yī)師,教授。先天性肝纖維化(congenital hepatic fibrosis, CHF是一種膽管上皮細胞病變引起的疾病,其特征是膽管出現(xiàn)類似膽管板畸形改變和進行性膽管周圍纖維化1。CHF主要在兒童和青少年中起病2-3。根據(jù)其臨床表現(xiàn),CHF可分為門脈高壓型CHF、膽管炎型CHF、門脈高壓和膽管炎混合型CHF和隱匿型CHF4。CHF是較少見病,病例數(shù)較少,文獻中對兒童CHF發(fā)病特點報道較少,局限于個案報道,本文擬通過對60例確診CHF患兒(小于18歲的回顧性研究,探討兒童CHF臨床分型的特點。1資料與方法1.1一般資料2002年1

9、月至2015年6月期間在解放軍第302醫(yī)院住院并經(jīng)肝穿刺組織學病理診斷確診為CHF的患兒60例,其中男40例,女20例,年齡均小于18歲。26例為門脈高壓型,3例為膽管炎型, 30例為混合型,1例為隱匿型。因膽管炎型和隱匿型患兒過少,難以進行統(tǒng)計分析,故予以剔除。1.2研究指標采集26例門脈高壓型和30例混合型患兒的性別、年齡、臨床表現(xiàn)、體征、實驗室檢查、影像特點等臨床資料進行回顧性研究。其中實驗室檢查指標包括血清白蛋白(ALB、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST、總膽紅素(TBIL、堿性磷酸酶(ALP、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT、亮氨酸氨基肽酶(LAP、總膽汁酸(TBA等肝功能指標及白細

10、胞總數(shù)(WBC、單核細胞絕對值(M、紅細胞總數(shù)(RBC、血紅蛋白(HGB、血小板總數(shù)(PLT、血小板平均體積(MPV、凝血酶原活動度(PTA和國際標準化比值(INR。1.3組織學B超引導下采用快速穿刺法取肝組織。標本長1.32.0 cm,鏡下包括至少6個匯管區(qū)。常規(guī)石蠟包埋,行蘇木精-伊紅染色及Masson染色。由解放軍第302醫(yī)院病理科采用統(tǒng)一標準一次性閱片,病理診斷參照文獻標準2。1.4分型CHF分型依據(jù)Desmet5提出的分為4個臨床型:(1門脈高壓型:患者有肝脾腫大、腹水、消化道出血、食道胃底靜脈曲張或脾功能亢進(WBC計數(shù)、PLT計數(shù)減少等門脈高壓癥表現(xiàn)。(2膽管炎型:患者有膽汁淤積

11、表現(xiàn),無門脈高壓癥狀,病理提示存在膽管炎。(3混合型:患者同時有門脈高壓癥和膽管炎表現(xiàn)。(4隱匿型:患者經(jīng)肝穿刺病理證實存在CHF,無門脈高壓癥和膽管炎表現(xiàn)。1.5統(tǒng)計學分析應用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析,非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位間距 M(P25,P75表示,兩組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。計數(shù)資料以百分率(%表示,兩組間比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。2結果2.1年齡及性別門脈高壓型患兒中,男20例,女6例,年齡為11.00(6.75,14.50歲;混合型患兒中,男16例,女14例,年齡為11.50(6.75,16.00歲;

12、兩組在年齡和性別之間比較差異無統(tǒng)計學意義(分別2=11.717、3.376,P>0.05。2.2癥狀體征在56例患兒中,上消化道出血(嘔血或黑便最為常見,達25例(45%,以下依次為乏力10例(18%、發(fā)熱9例(16%、腹脹8例(14%、腹痛7例(12%、黃疸6例(11%、食欲減退5例(9%,無癥狀者11例(20%。上述癥狀中僅發(fā)熱和黃疸在混合型患兒中的發(fā)生率高于門脈高壓型患兒(P<0.05,其余癥狀發(fā)生率在兩型患兒中比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05,見表1。體查中發(fā)生脾腫大患兒最多,達40例(71%,肝腫大19例(34%次之,腹水18例(32%,其中混合型患兒肝腫大發(fā)生率

13、高于門脈高壓型患兒(P<0.05,見表1。2.3影像學及內(nèi)鏡檢查影像學檢查中肝硬化是最為常見的,48例(86%患者提示肝硬化,20例(36%患者影像學提示合并先天性肝內(nèi)膽管擴張癥,合并腎囊腫和肝囊腫的患者分別為8例(14%和1例(2%,6例(11%患者出現(xiàn)門靜脈海綿樣變。上述影像學結果在兩組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05,見表1。共有27例患者進行內(nèi)窺鏡檢查,24例患者發(fā)現(xiàn)食道靜脈曲張,但在兩組之間比較差異無統(tǒng)計學意義(P >0.05,見表1。2.4家族史僅1例(2%患兒有先天性肝纖維化家族史。2.5實驗室檢查凝血功能中,門脈高壓型和混合型中PA 和INR 均在正常范

14、圍內(nèi),但在兩組之間比較差異有統(tǒng)計學意義(P <0.05。血常規(guī)中,WBC 和PLT 在門脈高壓型患兒中出現(xiàn)下降,在混合型患兒中處于正常范圍;M、RBC 和MPV 在門脈高壓型和混合型患兒中均正常;HGB 在門脈高壓型和混合型患兒中均出現(xiàn)下降;其中WBC、PLT 和MPV 在兩組間比較差異有統(tǒng)計學意義(P <0.05。生化檢查中,ALB 和TBIL 在兩型患兒中均處于正常水平;在門脈高壓型患兒中,除了TBA 出現(xiàn)輕度升高外,ALT、AST、ALP、GGT 和LAP 均處于正常范圍;而在混合型患兒中ALT、AST、ALP、GGT、LAP 和TBA 均出現(xiàn)了升高;其中ALB、ALT、AS

15、T、ALP、GGT、LAP 和TBA 等指標在兩組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(P <0.05。見表2。表1兩組臨床表現(xiàn)的比較例(%門脈高壓型2613(505(190(02(82(80(03(126(23 表2兩組凝血功能、血常規(guī)和生化檢查結果比較M (P 25,P 75 續(xù)表2 門脈高壓型2641(37,4413(9,2025(16,3532(24,30150(130,25727(14,4152(44,6612(7,25注:PA 凝血酶原活動度(65%130%;INR 國際標準化比值(0.81.2;WBC 白細胞計數(shù)(410×109/L;M 單核細胞絕對值(0.121.0

16、5;109/L;RBC 紅細胞計數(shù)(3.55×1012/L;HGB 血紅蛋白(113151 g/L;PLT 血小板計數(shù)(100300×109/L;MPV 血小板平均體積(0.060.40 fl;ALB 白蛋白(3555 g/L;TBIL 總膽紅素(3.420.5 mol/L;ALT 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(540 U/L;AST 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(840 U/L;ALP 堿性磷酸酶(40150 U/L;GGT 谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(1150 U/L;LAP 亮氨酸氨基肽酶(4581 U/L;TBA 總膽汁酸(010 mol/L;括號內(nèi)為參考值。續(xù)表1注:Caroli 病為先天性肝內(nèi)膽管擴張癥;

17、*示行內(nèi)窺鏡檢查患兒共27例,其中門脈高壓型15例,混合型12例。3討論CHF的發(fā)病年齡差異很大,從童年早期至50歲或60歲均可發(fā)病6-7,但兒童期發(fā)病為主。在本研究中,門脈高壓型中位年齡在11歲,混合型中位年齡在11.5歲,符合這一發(fā)病規(guī)律,并提示在此年齡段以門脈高壓為表現(xiàn)的患兒,要注意除外CHF。CHF的特征性表現(xiàn)是出現(xiàn)發(fā)育不良的肝內(nèi)膽管,這是由于發(fā)育期間小葉間膽管受干擾而出現(xiàn)膽管板畸形導致的2。排列于膽管系統(tǒng)的上皮細胞膽管上皮細胞是CHF的主要靶點8。生理條件下,膽管上皮細胞通過基底膜和激素調(diào)節(jié)活動促進了最終膽汁成分和量的分泌9。膽管上皮細胞受損,使膽汁生成的定性/定量改變,出現(xiàn)膽汁淤積

18、,這被稱為膽管細胞性膽汁淤積。膽汁酸在肝內(nèi)合成及分泌,其血清升高是膽汁淤積敏感和早期肝特異性指標10。因此,在門脈高壓型和混合型中TBA高于正常范圍,表明CHF這兩種類型均屬于膽汁淤積性肝病。在膽汁淤積時,ALT和AST一般不升高10, ALT或AST等轉(zhuǎn)氨酶升高表明存在肝細胞損傷11。本研究中混合型ALT和AST均出現(xiàn)升高,表明肝細胞損傷,而門脈高壓型ALT和AST正常,表明無肝細胞損傷。早期研究認為在膽汁淤積性肝病中,膽汁酸直接毒性誘導的細胞凋亡是肝細胞損傷的主要原因12。但近期研究證實,活體內(nèi)膽汁酸不是直接導致膽汁淤積性肝損傷的原因,膽汁酸是作為炎癥刺激劑,直接活化肝細胞中信號轉(zhuǎn)導途徑來

19、生成促炎性介質(zhì),募集了白細胞等炎性細胞介導膽汁淤積期間肝損傷13。因此,雖然TBA在兩種類型患兒中均出現(xiàn)升高,但由于門脈高壓型患兒中TBA是輕度升高,混合型患兒中TBA是中度升高,兩者之間存在統(tǒng)計學差異,對白細胞等炎性細胞的募集作用也產(chǎn)生了差異,致使混合型患兒出現(xiàn)了比門脈高壓型患兒更明顯的肝細胞損傷。膽汁淤積等應激誘導細胞損傷引起的是無菌性炎癥14,因此,在本研究中,門脈高壓型和混合型患兒中WBC均未高于正常范圍上限,這與CHF基本病理變化,即膽管板畸型常伴非化膿性破壞性膽管炎2是相一致的。在膽汁淤積性肝損傷動物模型中發(fā)現(xiàn),白細胞積聚介導膽汁淤積性肝細胞損傷是血小板依賴性的15。研究表明血小板

20、除止血功能之外,還參與肝臟的多個病理過程,包括炎癥和再生。清除和抑制血小板,可明顯減輕白細胞介導的肝細胞損傷16?；旌闲椭杏捎诖嬖谧銐蛄康难“?促使了白細胞積聚于肝臟,導致ALT、AST出現(xiàn)升高,而在門脈高壓型中由于血小板數(shù)不足,白細胞在肝內(nèi)積聚減少,肝功能未受明顯損傷。雖然混合型和門脈高壓型相比,肝功能損傷更為明顯,但混合型肝功能損傷是輕度的,因此肝臟合成功能雖受損,白蛋白與門脈高壓型相比有下降,但白蛋白仍處于正常范圍。在臨床癥狀方面,由于混合型存在膽管炎,發(fā)熱和黃疸癥狀也較門脈高壓型更多見。血小板依賴性白細胞積聚作用可由MPV進一步證實。MPV是血小板活化的標志17。血小板與白細胞交互作

21、用,可進一步活化血小板。混合型和門脈高壓型中MPV雖處于正常范圍,但混合型中MPV明顯高于門脈高壓型,表明混合型中血小板活化要比門脈高壓型明顯?；罨“迮c白細胞的交互作用,可擴增生理和病理狀態(tài)下的凝血級聯(lián)反應18。因此,在混合型中,PA高于門脈高壓型,INR低于門脈高壓型,說明混合型凝血級聯(lián)反應得以進一步擴增。在肝病中,血清ALP升高是膽汁淤積的標志19。膽汁酸是膽道ALP分泌的主要決定因素19,混合型中因TBA明顯高于門脈高壓型,因此在混合型患兒中ALP出現(xiàn)明顯升高。在原發(fā)性膽汁性肝硬化患者中發(fā)現(xiàn),血清ALP水平出現(xiàn)明顯升高時,常不能對熊去氧膽酸治療應答,而血清ALP低水平患者經(jīng)熊去氧膽酸

22、治療,具有極好的長期預后19。在CHF患者中,血清ALP是否也是病情嚴重程度的標志尚需要進行前瞻性研究。在兒童中,血清ALP活性相當高,這與骨生長相關19。除了ALP外,膽汁淤積的酶標記物還包括了GGT、LAP和5'-核苷酸酶20。在臨床實踐中,區(qū)分升高的來源是通過檢測其他酶來完成。由于在骨病中未發(fā)現(xiàn)LAP 升高,因此在膽汁淤積中,LAP要比ALP和GGT 更具特異性20。但在膽汁淤積中,GGT要比LAP 敏感9倍,比ALP敏感6倍20,因此,在CHF中, ALP、LAP和GGT常聯(lián)合使用來區(qū)分ALP升高是否源于肝膽病變。遺傳學進展證實CHF是一個由PKHD1基因突變導致的遺傳性相關膽

23、管病,PKHD1基因可編碼fibrocystin/polyductin(FPC,fibrocystin位于嚙齒動物膽管上皮細胞的纖毛,參與了腎集合小管和膽管分化21。在肝臟中,FPC缺乏會導致膽管微小錯構瘤形成以及膽管節(jié)段性擴張,伴進行性門脈纖維化,臨床上導致相關的門脈高壓1。最近研究證實FPC缺陷的膽管上皮細胞經(jīng)募集巨噬細胞可促進CHF中門脈性纖維化的形成,經(jīng)氯膦酸清除巨噬細胞會導致門脈性纖維化和門脈高壓減輕1。在本研究中,由于門脈高壓型和混合型均存在著FPC缺陷的膽管上皮細胞,且參與門脈性纖維化形成的單核細胞(巨噬細胞屬于單核細胞在兩型中無差異,因此在兩型中最為明顯的改變是80%以上患者影

24、像學均提示肝硬化,且在脾腫大、上消化道出血、食道靜脈曲張、腹水等門脈高壓表現(xiàn)以及合并Caroli病、腎囊腫和肝囊腫等方面無統(tǒng)計學差異。因出現(xiàn)上消化道出血,兩組中HGB均出現(xiàn)下降。肝臟大小與剩余肝實質(zhì)團或肝臟再生能力相關,混合型中肝腫大較門脈高壓型明顯,說明混合型中剩余肝實質(zhì)團比門脈高壓型多,或其再生能力要比門脈高壓型更強。血管和膽管的發(fā)育是密切相關的。門靜脈可引導膽管板發(fā)育。膽管板似乎可誘導肝動脈形成肝內(nèi)分支。肝動脈分支似乎可引起周圍型膽管滲入門靜脈周圍的間充質(zhì)中。由于存在這種密切關系,血管和肝內(nèi)膽管的異常經(jīng)常相重疊6。因此,在本研究中,在門脈高壓型和混合型患兒中均見到門脈海綿樣變性,但在兩型

25、患兒中差異無統(tǒng)計學意義。總之,本研究通過對兒童CHF臨床分型的研究表明,門脈高壓型和混合型較常見,膽管炎型和隱匿型罕見,門脈高壓型和混合型中以肝硬化、肝脾腫大等門脈高壓表現(xiàn)明顯,但混合型肝損傷更為明顯。參考文獻1 Locatelli L, Cadamuro M, Spirli C, et al. Macrophagerecruitment by fibrocystin-defective biliary epithelial cells promotes portal fibrosis in congenital hepatic fibrosisJ.Hepatology, 2016, 63(3

26、: 965-982.2 Desmet VJ. What is congenital hepatic fibrosis?J.Histopathology, 1992, 20(6: 465-477.3 吳欣, 李忠斌, 劉紅虹, 等. 35例先天性肝纖維化患者的臨床及病理特點J. 胃腸病學和肝病學雜志, 2013, 22(6: 529-532.4 Arnon R, Rosenberg HK, Suchy FJ. Caroli disease, carolisyndrome, and congenital hepatic fibrosisM. Farmington:Humana Press, 201

27、0: 331-358.5 Desmet VJ. Ludwig symposium on biliary disorderspart I.Pathogenesis of ductal plate abnormalitiesJ. Mayo Clin Proc, 1998, 73(1: 80-89.6 Veigel MC, Prescott-Focht J, Rodriguez MG, et al.Fibropolycystic liver disease in childrenJ. Pediatr Radiol,2009, 39(4: 317-327.7 吳欣, 周超, 羅生強. 先天性肝纖維化不

28、同分型的臨床特征75例分析J. 肝臟, 2014, 19(7: 479-482, 490.8 P a r k S M.T h e c r u c i a l r o l e o f c h o l a n g i o c y t e s i ncholangiopathiesJ. Gut Liver, 2012, 6(3: 295-304.9 Masyuk AI, Masyuk TV, LaRusso NF. Cholangiocyte primarycilia in liver health and diseaseJ. Dev Dyn, 2008, 237(8:2007-2012.10 膽汁

29、淤積性肝病診斷治療專家共識 2015年更新專家委員會.膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識: 2015年更新J. 臨床肝膽病雜志, 2015, 13(10: 1563-1574.11 Karpen SJ. Update on the etiologies and management ofneonatal cholestasisJ. Clin Perinatol, 2002, 29(1: 159-180. 12 Woolbright BL, Jaeschke H. Novel insight into mechanisms ofcholestatic liver injuryJ. World J G

30、astroenterol, 2012, 18(36:4985-4993.13 Allen K, Jaeschke H, Copple BL. Bile acids induceinflammatory genes in hepatocytes: a novel mechanism of inflammation during obstructive cholestasisJ. Am J Pathol, 2011, 178(1: 175-186.14 Jaeschke H. Reactive oxygen and mechanisms of inflammatoryliver injury: Present conceptsJ. J Gastroenterol Hepatol, 2011,26 Suppl 1: 173-179.15 Laschke MW, Dold S, Menger MD, et al. Platelet-dependentaccumulation of leukocytes in sinusoids mediates hepatocellular damage in bile duct ligation-induced cholest