單克隆抗體Gazyvaobinutuzumab注射液使用說明書

1、單克隆抗體Gazyva(obinutuzumab)注射液使用說明書2013年第一版Gazyva(obinutuzumab)注射液使用說明書2013年第一版新生物制品批準日期：2013年11月1日；公司：Genentech藥物是第一個具有突破性的治療指定獲得FDA批準Gazyva是具有突破性的治療指定獲得FDA批準第一個藥物。這個指定被承辦單位請求和在遞交給FDA支持上市批準的生物制品許可申請后很快被授權(quán)。在承辦單位請求時如果初步臨床證據(jù)表明藥物可能對有嚴重或危及生命疾病患者可能提供超過可得到治療重大改善時，F(xiàn)DA可以指定某個藥物是突破性治療。優(yōu)先審評，孤兒產(chǎn)品指定FDA的藥物評價和研究中心血液

2、學(xué)和腫瘤學(xué)產(chǎn)品室主任Richard Pazdur，M.D.說：“今天的批準代表對有CLL患者一個重要的新添加治療”“這個批準反映對突破性治療指定程序的承諾，允許我們與公司合作加快發(fā)展，審查和提供重要的新藥物。”。http:/處方資料重點這些重點不包括安全和有效使用GAZYVA所需所有資料。請參閱GAZYVA完整處方資料。GAZYVA(obinutuzumab)注射劑，為靜脈輸注美國初次批準：2013適應(yīng)證和用途GAZYVA(obinutuzumab)是一種針對CD20溶細胞抗體和適用于與苯丁酸氮芥chlorambucil聯(lián)用，為有既往未治療過慢性淋巴性白血病患者的治療。(1，14)劑量和給藥方

3、法（1）用糖皮質(zhì)激素，對乙酰氨基酚acetaminophen和抗組織胺預(yù)先給藥。(2.2)（2）為靜脈輸注稀釋和給藥。不要靜脈推注或丸注。(2.1)（3）對6個療程推薦劑量(28天療程)：1）在療程1第1天100 mg2）在療程1第2天900 mg3）在療程1第8和15天1000 mg4）在療程2-6第1天1000 mg (2.1)劑型和規(guī)格1000 mg/40mL (25 mg/mL)單次使用小瓶. (3)禁忌證無。警告和注意事項（1）輸注反應(yīng)：患者用糖皮質(zhì)激素，對乙酰氨基酚和抗組織胺預(yù)先給藥。輸注期間嚴密監(jiān)視. 對反應(yīng)中斷或終止輸注。(2.2，5.3)（2）腫瘤溶解綜合征：預(yù)料腫瘤溶解綜合

4、征;用抗高尿酸血癥藥物預(yù)先給藥和充分水化尤其是對有高腫瘤負荷和/或高循環(huán)淋巴細胞計數(shù)患者。糾正電解質(zhì)異常，提供支持性醫(yī)護和監(jiān)視 腎功能和液體平衡。(5.4)（3）中性粒細胞減少：對感染監(jiān)視。 (5.6)（4）血小板減少：監(jiān)視血細胞計數(shù)和出血。出血的處理可能需要血液制品支持。(5.7)（5）免疫接種：不要給活病毒疫苗GAZYVA給予前或期間。(5.8)不良事件最常見不良事件(發(fā)生率 10%)是：輸注反應(yīng)，中性粒細胞減少，血小板減少，貧血，發(fā)熱，咳嗽，和肌肉骨骼疾病。(6)完整處方資料1 適應(yīng)證和用途GAZYVA，與苯丁酸氮芥聯(lián)用，適用為有既往未治療過慢性淋巴性白血病(CLL)患者的治療見臨床研究

5、(14.1).2 劑量和給藥方法2.1 推薦給藥方案 每次輸注前預(yù)先給藥見劑量和給藥方法(2.2)。 只通過專用管線靜脈輸注給予見劑量和給藥方法(2.5)。 不要靜脈推注或丸注。 在定期間隔監(jiān)視血細胞計數(shù)。 GAZYVA只應(yīng)由衛(wèi)生保健專業(yè)人員給予與適當醫(yī)學(xué)支持處理如發(fā)生可能致命性嚴重輸注反應(yīng)見警告和注意事項(5.3)。推薦劑量：GAZYVA的每次劑量是靜脈給予1000 mg，除第1療程首次注射例外，是在第1天(100 mg)和第2天(900 mg)。如GAZYVA的一次計劃給藥被丟失，盡可能盡快給予丟失劑量和相應(yīng)調(diào)整給藥時間表，如果適當，患者沒有完成第療程第1天給藥可進至第1療程第天劑量。如果

6、1例患者輸注期間經(jīng)受任何疾病輸注反應(yīng)，調(diào)整輸注如下見警告和注意事項(5.3)： 4級(危及生命)：立即停止輸注和永久地終止GAZYVA治療。 3級(嚴重)：中斷輸注和處理癥狀。癥狀解決，考慮在不超過以前速率一半再開始GAZYVA輸注(輸注反應(yīng)發(fā)生時所用速率)和，如患者不經(jīng)歷任何進一步輸注反應(yīng)癥狀，可能在增量和間隔對治療療程給藥適當恢復(fù)輸注速率遞增。如在再挑戰(zhàn)時患者經(jīng)受3級輸注相關(guān)癥狀永久終止治療。 1-2級(輕至中度：減低輸注速率或中斷輸注和治療癥狀。癥狀解決時，繼續(xù)或恢復(fù)輸注和，如患者不經(jīng)歷任何進一步輸注反應(yīng)癥狀，可能在對治療療程給藥適當?shù)脑隽亢烷g隔輸注速率遞增恢復(fù)。2.2 推薦預(yù)先給藥在表

7、2中概述推薦減低輸注反應(yīng)風(fēng)險的預(yù)先給藥見警告和注意事項(5.3)。GAZYVA靜脈輸注期間可能發(fā)生低血壓。每次GAZYVA輸注前12小時和自始至終和對給藥后頭1小時考慮不給抗高血壓治療見警告和注意事項(5.3)。對患者有高腫瘤負荷和/或高循環(huán)絕對淋巴細胞計數(shù)(大于 25 109/L)，為腫瘤溶解綜合征的預(yù)防治療開始前12-24小時預(yù)先給藥抗高尿酸血癥藥物(如，別嘌呤醇allopurinol)和確保充分水化見警告和注意事項(5.4)。2.3 預(yù)先給藥對抗-微生物預(yù)防強烈建議中性粒細胞減少患者治療期自始至終接受抗微生物預(yù)防。應(yīng)考慮抗病毒和真菌預(yù)防。2.4 對毒性中斷治療如患者經(jīng)受感染，3或4級全血

8、細胞減少，或 2級非血液學(xué)毒性考慮中斷治療。2.5 配制和給藥配制用無菌術(shù)準備為輸注溶液如下： 給藥前肉眼觀察有無顆粒物質(zhì)和變色。 稀釋入一個0.9%氯化鈉PVC或非-PVC聚烯烴輸注袋，不要使用其他稀釋劑例如葡萄糖(5%)。為第1療程準備在第1天(100 mg)和第2天(900 mg)輸注溶液： 從小瓶抽吸40 mL GAZYVA溶液。 為立即給藥稀釋4 mL GAZYVA(100 mg)入100 mL0.9%氯化鈉輸注袋。 在相同時間稀釋剩余的36 mL(900 mg)入250 mL 0.9%氯化鈉輸注袋為第2天使用和貯存在2C至8C(36F至46F)共24小時。在允許稀釋袋在室溫放置至室

9、溫，立即使用。 清楚地標記每個輸注袋。 準備為療程1第8和15天和療程26第1天輸注溶液： 從小瓶抽吸40 mL的GAZYVA溶液 稀釋40 mL(1000 mg)入250 mL 0.9%氯化鈉輸注袋。 通過輕輕倒置混合稀釋液。不要搖動或凍結(jié)。 對微生物穩(wěn)定性，稀釋后GAZYVA輸注溶液應(yīng)立即使用。在適當無菌條件下稀釋。如果不立即使用，溶液可用前貯存在冰箱在2C至8C(36F至46F)直至24小時。產(chǎn)品可在最終濃度0.4 mg/mL至4 mg/mL給藥。給藥 只為靜脈輸注給藥。 不要靜脈推注或丸注。 GAZYVA不要與其他藥物混合。 未觀察到GAZYVA和聚氯乙烯(PVC)或非-PVC聚烯烴袋

10、和給藥組件間不兼容性見如何供應(yīng)/貯存和處置(16.1)。3 劑型和規(guī)格1000 mg/40mL(25 mg/mL)單次使用小瓶.4 禁忌證無。5 警告和注意事項5.1 乙型肝炎病毒 再激活用抗-CD20抗體例如GAZYVA治療患者可能發(fā)生乙型肝炎病毒(HBV)再激活，在某些病例中導(dǎo)致暴發(fā)性肝炎，肝衰竭和死亡。曾報道在患者是乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性和還有在患者是HBsAg陰性但是乙型肝炎核心抗體(抗-HBc)陽性中再激活HBV。也還在再激活似乎已解決乙型肝炎感染患者(即，HBsAg陰性，抗-HBc 陽性，和乙型肝炎表面抗體抗-HBs陽性)。HBV再激活被定義為HBV復(fù)制突然增加表現(xiàn)為血

11、清HBV DNA水平迅速增加或既往HBsAg陰性和抗-HBc陽性人們中檢測到HBsAg。HBV復(fù)制的再激活常常接著肝炎，即，轉(zhuǎn)氨酶水平增高和，在嚴重病例，膽紅素水平增加，肝衰竭，和死亡。開始用GAZYVA治療前通過測定HBsAg和抗-HBc為HBV感染篩選所有患者。對顯示乙型肝炎感染證據(jù)的患者(HBsAg陽性不管抗體狀態(tài)或HBsAg陰性但抗-HBc陽性)，咨詢在處理乙型肝炎有經(jīng)驗的醫(yī)生關(guān)于監(jiān)視和對HBV抗病毒治療考慮。用GAZYVA治療期間和后幾個月監(jiān)視當前或以前HBV感染證據(jù)患者對臨床和肝炎或HBV再激活的實驗室征象。對其他針對CD20溶細胞抗體治療完成后曾報道HBV再激活。當接受GAZYV

12、A患者發(fā)生HBV再激活時，立即終止GAZYVA和任何同時化療，和開始適當治療。HBV再激活解決患者GAZYVA的再恢復(fù)應(yīng)與處理乙型肝炎有經(jīng)驗醫(yī)生討論。有關(guān)發(fā)生HBV再激活患者中恢復(fù)GAZYVA安全性存在數(shù)據(jù)不充分。5.2 進行性多灶性白質(zhì)腦病在用GAZYVA治療患者中觀察到JC病毒感染導(dǎo)致進行性多灶性白質(zhì)腦病(PML)，可能致命性。在任何患者存在新發(fā)病或與現(xiàn)存在神經(jīng)學(xué)表現(xiàn)變化考慮PML的診斷。PML的評價包括，但不限于，咨詢神經(jīng)學(xué)家，腦MRI，和腰穿。發(fā)生PML患者中終止GAZYVA治療和考慮終止或減低任何同時化療或免疫抑制治療。5.3 輸注反應(yīng)GAZYVA可能致嚴重和危及生命輸注反應(yīng)。對首次

13、1000 mgGAZYVA輸注，2/3患者經(jīng)受輸注反應(yīng)。隨后輸注也可能發(fā)生輸注反應(yīng)。癥狀可能包括低血壓，心動過速，呼吸困難，和呼吸癥狀(如，支氣管痙攣，喉和喉嚨刺激，喘息，喉頭水腫)。其他常見癥狀包括惡心，嘔吐，腹瀉，高血壓，潮紅，頭痛，發(fā)熱，和畏寒見不良事件(6.1)。對輸注反應(yīng)當需要患者用對乙酰氨基酚，抗組織胺和糖皮質(zhì)激素預(yù)先給藥，開始醫(yī)學(xué)處理(如，糖皮質(zhì)激素，腎上腺素，支氣管擴張劑，和/或氧)。整個輸注期間密切監(jiān)視患者。接受GAZYVA24小時內(nèi)曾發(fā)生輸注反應(yīng)見劑量和給藥方法(2)。對有任何4級輸注反應(yīng)患者，包括但不限于過敏性反應(yīng)，急性危及生命呼吸癥狀，或其他危及生命輸注反應(yīng)：停止 GA

14、ZYVA輸注。永久終止GAZYVA治療。對有1，2或3級輸注反應(yīng)患者：對3級反應(yīng)中斷GAZYVA直至癥狀解決。對1或2級反應(yīng)中斷或減低輸注速率和處理癥狀見劑量和給藥方法(2)。對預(yù)先存在心或肺情況患者，輸注和輸注后階段始終更頻監(jiān)視引為他們可能處在經(jīng)受更嚴重反應(yīng)風(fēng)險。低血壓可能輸注反應(yīng)作為一部分。每次GAZYVA輸注期間前考慮不給抗高血壓治療12小時，和給藥后頭1小時直至血壓穩(wěn)定。對處在高血壓危象風(fēng)險增加患者，考慮獲益相比在此提示的不給其高血壓藥物風(fēng)險。5.4 腫瘤溶解綜合征急性腎衰竭，高鉀血癥，低鈣血癥，高尿酸血癥，和/或高磷血癥來自首次輸注后12-24小時內(nèi)可能發(fā)生的腫瘤溶解綜合征(TLS)

15、。有高腫瘤負荷和/或高循環(huán)淋巴細胞計數(shù)( 25 109/L)患者 是處在TLS更大風(fēng)險和GAZYVA前12-24小時開始應(yīng)接受用抗高尿酸血癥藥適當預(yù)防(如，別嘌呤醇)和水化見劑量和給藥方法(2.2)。對TLS的治療，糾正電解質(zhì)異常，監(jiān)視腎功能和液體平衡，和給予支持性醫(yī)護，包括透析如指示。5.5感染GAZYVA治療期間和后可能發(fā)生嚴重細菌性，真菌，和新發(fā)病或再激活病毒感染。有活動性感染患者不要給予GAZYVA。有復(fù)發(fā)史或慢性感染患者可能處在感染風(fēng)險增加。5.6 中性粒細胞減少在試驗中，GAZYVA與苯丁酸氮芥聯(lián)用患者34%致3或4級中性粒細胞減少。有3至4級中性粒細胞減少患者應(yīng)用定期實驗室測試監(jiān)

16、視直至解決。預(yù)測，評價，和治療發(fā)生感染任何癥狀或體征。中性粒細胞減少也可能晚發(fā)病(在完成治療后28天以上發(fā)生)和/或延長(持續(xù)長于28天)。強烈建議有中性粒細胞減少患者在治療階段始終接受抗微生物預(yù)防。應(yīng)考慮抗病毒和抗真菌預(yù)防。5.7 血小板減少在試驗中，GAZYVA與苯丁酸氮芥聯(lián)用患者12%致3或4級血小板減少。5%患者在GAZYVA輸注后GAZYVA24小時內(nèi)致急性血小板減少。對有3或4級血小板減少患者，更頻地監(jiān)視血細胞計數(shù)直至解決。可能需要輸注血液產(chǎn)品(即，輸注血小板)。5.8 免疫接種尚未研究GAZYVA治療期間或后免疫接種活或減毒病毒疫苗的安全性和療效。治療期間和直至B-細胞恢復(fù)建議不

17、用活病毒疫苗免疫接種。6 不良事件在說明書其他節(jié)中更詳細討論以下不良事件： 乙型肝炎再激活見警告和注意事項(5.1) 進行性多灶性白質(zhì)腦病見警告和注意事項(5.2) 輸注反應(yīng)見警告和注意事項(5.3) 腫瘤溶解綜合征見警告和注意事項(5.4) 感染見警告和注意事項(5.5) 中性粒細胞減少見警告和注意事項(5.6) 血小板減少見警告和注意事項(5.7)最常見不良事件(發(fā)生率 10%)是：輸注反應(yīng)，中性粒細胞減少，血小板減少，貧血，發(fā)熱，咳嗽和肌肉骨骼疾病。6.1 臨床試驗經(jīng)驗因為臨床試驗是在廣泛不同情況下進行的，臨床試驗觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗發(fā)生率直接比較而且可能不反映實踐中觀

18、察到的發(fā)生率。下面表3和4中描述是根據(jù)總共356例既往未治療過CLL患者用GAZYVA與苯丁酸氮芥聯(lián)用治療或單用苯丁酸氮芥的數(shù)據(jù)。患者在第一個療程接受三次1000 mg劑量GAZYVA和另外5個與苯丁酸氮芥聯(lián)用療程每28天1次單劑量1000 mg(總共6個療程各28天)。在最后被納入的45例患者，首次劑量GAZYVA 被分開為第1天(100 mg)和第2天(900 mg)見劑量和給藥方法(2.1)?？偣玻?1%患者接受所有基于GAZYVA治療的6個療程(各28天)。輸注反應(yīng)：用首次輸注GAZYVA輸注反應(yīng)的發(fā)生率為69%。3或4級輸注反應(yīng)的發(fā)生率為21% 有8%患者終止治療。與隨后用二個100

19、0 mg輸注反應(yīng)的發(fā)生率為3%和其后1%。超出首次1000 mg輸注，未報道3或4級輸注反應(yīng)。在試驗頭53例接受GAZYVA患者中，47 (89%)經(jīng)受輸注反應(yīng)，此后對研究方案修飾要求用一種皮質(zhì)甾醇，抗組織胺和對乙酰氨基酚預(yù)先給藥。首次劑量還每分成兩次輸注(第1天100 mg和第2天900 mg)。對45例實施這些緩解措施，21例患者(47%)用首次1000 mg經(jīng)受反應(yīng)和2% 其后見劑量和給藥方法(2)。中性粒細胞減少：GAZYVA治療組中報道作為不良反應(yīng)的中性粒細胞減少發(fā)生率為40%和單獨苯丁酸氮芥組中18%，嚴重不良事件發(fā)生率分別為1%和0%(表3)。GAZYVA治療組中晚發(fā)病中性粒細胞

20、減少病例(治療完成后28天或更后發(fā)生)為16%和單獨苯丁酸氮芥組12%。感染：組間感染的發(fā)生率相似。GAZYVA治療組38%患者經(jīng)受感染，9%是3-4級和無致命性。血小板減少：GAZYVA治療組報道為不良反應(yīng)血小板減少的發(fā)生率為15%和單獨苯丁酸氮芥組7%(表3)。GAZYVA治療組5%患者經(jīng)受急性血小板減少(發(fā)生在GAZYVA輸注后24小時內(nèi))。腫瘤溶解綜合征：GAZYVA治療組3或4級腫瘤溶解綜合征發(fā)生率為2%相比苯丁酸氮芥組0%。肌肉骨骼疾?。河肎AZYVA曾報道與肌肉骨骼疾病相關(guān)不良事件，包括疼痛(系統(tǒng)器官類別) 比對比組有較高發(fā)生率(17%相比13%)。6.2 免疫原性治療期間和后測

21、試對GAZYVA抗體的血清樣品來自有既往未治療過CLL患者。約13%(9/70)的GAZYVA治療患者在12個月隨訪期期間1個或更多時間點對抗-GAZYVA抗體測試陽性。 沒有評估抗-GAZYVA抗體的中和活性。免疫原性數(shù)據(jù)是高度依賴于所用測試方法的靈敏度特異性。此外，在一種測試方法陽性結(jié)果觀察到的發(fā)生率可能受幾種因素影響，包括樣品處置，采樣時間，藥物干預(yù)，同時用藥和所患疾病。因此，比較對GAZYVA抗體的發(fā)生率與其他產(chǎn)品抗體的發(fā)生率可能是誤導(dǎo)。不知道抗-GAZYVA抗體的臨床意義。6.3 附加臨床試驗經(jīng)驗進行性多灶性白質(zhì)腦病：用GAZYVA曾報道PML 見警告和注意事項(5.2).預(yù)先存在心

22、臟情況的惡化：在用GAZYVA治療患者中曾報道致命性心臟事件。乙型肝炎再激活：用GAZYVA曾報道乙型肝炎病毒再激活見警告和注意事項(5.1).7 藥物相互作用未曾用GAZYVA進行正式藥物相互作用研究。8 在特殊人群中使用8.1 妊娠妊娠類別C風(fēng)險總結(jié)在妊娠婦女中沒有GAZYVA的適當和對照良好研究。有生育能力婦女當接受GAZYVA應(yīng)使用有效避孕和對治療后12個月。只有潛在獲益勝過對胎兒潛在風(fēng)險時才應(yīng)使用GAZYVA。動物數(shù)據(jù)在一項圍產(chǎn)期發(fā)育研究，妊娠食蟹猴從妊娠第20天至分娩每周接受靜脈劑量25或50 mg/kg obinutuzumab。在動物中沒有致畸形影響。高劑量導(dǎo)致暴露(AUC)是

23、有CLL患者在說明書劑量暴露的2.4倍。當產(chǎn)后28天首次測量，在子代中檢測到obinutuzumab和B細胞被完全耗竭。在出生后6個月內(nèi)B-細胞計數(shù)恢復(fù)正常水平，和免疫功能恢復(fù)。8.3 哺乳母親不知道obinutuzumab是否排泄在人乳汁。但是，obinutuzumab被排泄在哺乳食蟹猴的乳汁和已知人IgG 被排泄在人乳汁。引為許多藥物被排泄在人乳汁和因為哺乳嬰兒來自GAZYVA潛在嚴重不良事件，應(yīng)做出決策是否終止哺乳，或終止藥物，考慮藥物對母親的重要性。8.4 兒童使用未曾在兒童患者中確定GAZYVA的安全性和有效性。8.5 老年人使用在240例既往未治療過CLL患者接受GAZYVA與苯丁

24、酸氮芥聯(lián)用中，196例患者(82%)是 65 歲和109例患者(45%)是 75歲。中位年齡為74歲。其中109例 75歲患者，49 (45%)經(jīng)受嚴重不良事件和5例(5%)經(jīng)受不良事件導(dǎo)致死亡。對131例 75歲患者，39例(30%)經(jīng)受嚴重不良事件和3例(2%)不良事件導(dǎo)致死亡。在比較組中觀察到相似率。75歲患者和30mL/min不影響GAZYVA的藥代動力學(xué)。在有基線CLcr 30mL/min患者中未曾研究GAZYVA見臨床藥理學(xué)(12.3)。8.7 肝受損未曾在有肝受損患者中研究GAZYVA。10 藥物過量在人臨床試驗中沒有過量的臨床經(jīng)驗。在臨床試驗中曾給予劑量范圍從50 mg直至和包

25、括2000 mg每輸注。對經(jīng)受患者過量，治療應(yīng)由立即中斷或GAZYVA的減低和支持性治療組成。11 一般描述GAZYVA(obinutuzumab)是一種IgG1亞類的人源化抗-CD20單克隆抗體。它識別在B-細胞上發(fā)現(xiàn)的特異性抗原表位CD20分子?？贵w的分子質(zhì)量約150 kDa。GAZYVA是通過哺乳細胞(CHO)懸浮培養(yǎng)生產(chǎn)。GAZYVA是一種無菌，透明，無色至略帶棕色，無防腐劑液體濃縮物為靜脈給藥。GAZYVA在1000 mg單次使用小瓶中25 mg/mL濃度供應(yīng)。產(chǎn)品在20 mM L-組氨酸/L-組氨酸鹽酸鹽，240 mM海藻糖，0.02 %泊洛沙姆188中制劑化。pH為6.0。12

26、臨床藥理學(xué)12.1 作用機制Obinutuzumab是一種單克隆抗體靶向前B-和成熟B-淋巴細胞的表面上表達的CD20抗原。Upon 結(jié)合至CD20，obinutuzumab介導(dǎo)B-細胞溶解通過(1) 參與免疫效應(yīng)細胞，(2)通過直接地激活細胞內(nèi)死亡信號通路和/或(3)激活補體級聯(lián)反應(yīng)。免疫效應(yīng)細胞機制包括抗體-依賴細胞毒性和抗體-依賴細胞吞噬作用。12.2 藥效動力學(xué)在臨床試驗中在有CLL患者中，GAZYVA致CD19 B-細胞耗竭(被定義為CD19 B-細胞計數(shù) 30mL/min不影響GAZYVA的藥代動力學(xué)。尚未在有基線CLcr 30mL/min患者中研究GAZYVA。肝受損：尚未在有肝

27、受損患者中研究。13 非臨床毒理學(xué)13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育能力受損未用obinutuzumab進行致癌性或遺傳毒性研究。未進行專門研究評價對生育能力的潛在影響；但是，在食蟹猴26-周重復(fù)給藥毒性研究觀察到對雄性和雌性生殖器官無不良影響。14 臨床研究14.1 慢性淋巴性白血病在三組，開放，陽性對照，隨機化，多中心試驗(研究1)在既往未治療過CD20+慢性淋巴性白血病需要治療和有共存的醫(yī)療情況或用肌酐清除率測量(CrCl) 70 mL/min減低腎功能的患者中評價GAZYVA。試驗排除有CrCl 30 mL/min，活動性感染，陽性乙型肝炎(HBsAg或抗-HBc陽性患者，如乙型肝炎病毒

28、DNA沒有檢測到陽性對抗-HBc患者可能被包括)和隨機化前28天內(nèi)丙型肝炎血清學(xué)，或用活病毒疫苗免疫接種。患者用苯丁酸氮芥對照治療(組1)，GAZYVA與苯丁酸氮芥聯(lián)用(組2)或利妥昔單抗rituximab與苯丁酸氮芥聯(lián)用(組3)。在356例患者中組1與組2的比較評價GAZYVA的安全性和療效。在這個時候不能得到組2與組3比較的數(shù)據(jù)。在第一療程的第1，8和15天大多數(shù)患者接受1000 mg的GAZYVA，接著在5個隨后療程的第1天治療(總共6療程，各28天)。GAZYVA的首次劑量分分成第1天(100 mg)和第2天(900 mg)見劑量和給藥方法(2.1)，在45例患者中實施。在所有治療療程(1至6)的第1和15天口服給予苯丁酸氮芥0.5 mg/kg。在研究1，中位年齡為73歲，60%為男性，和95%是高加索人。64%有CrCl 70 mL/min和76%有多種并存醫(yī)療情況。22%患者為Binet階段A，42%為階段B和36%為階段C。CrCl中位估算值為61 mL/min。GAZYVA與苯丁酸氮芥聯(lián)用治療接受全部6個療程8