2016執(zhí)業(yè)藥師藥學(xué)專業(yè)知識二內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥04第5講

1、所有咨詢：第七節(jié)胰島素及胰島素類似物考點一、藥理作用與臨床評價（一）作用特點1、胰島素可增加葡萄糖的利用，能葡萄糖的無氧酵解和有氧氧化，促進(jìn)肝糖原和肌糖原的合成和貯存，抑制糖原分解和糖異生，因而能使血糖降低。2、胰島素和葡萄糖合用時，還可促使鉀從細(xì)胞外液進(jìn)入組織細(xì)胞內(nèi)。3、胰島素主要用于，特別是 1 型的治療，可用于糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀。（一）根據(jù)胰島素來源分類分為人胰島素、牛胰島素和豬胰島素。（二）根據(jù)工藝分類可將胰島素分為：（1）由動物胰腺提取。（2）半或胰島素。（3）胰島素類似物。（三）根據(jù)胰島素作用時間分類（1）超短效胰島素：胰島素、賴脯胰島素，其優(yōu)點是和常規(guī)胰島素相比，皮下注射吸收較人胰島

2、素快 3 倍，起效迅速，持續(xù)時間短，能更加有效地餐后血糖。賴在門口的，超短（2）短效胰島素：速效胰島素目前主要有動物來源和重組人胰島素來源兩種。外觀為無色透明溶液，可在病情緊急情況下靜脈輸注，又稱為“可溶性胰島素”、“常規(guī)胰島素”、“中性胰島素”。（3）中效胰島素：最常見是低精蛋白鋅胰島素。低精-中（4）長效胰島素：最常見的就是精蛋白鋅胰島素。精-長（5）超長效胰島素：胰島素和地特胰島素。甘愿特地為你-長長久久（6）預(yù)混胰島素：即胰島素”，是指含有兩種胰島素的混合物，可同時具有短效和長效胰島素的作用。制劑中短效成分起效迅速，可以較好地餐后高血糖，中效成分持續(xù)緩慢，主要起基礎(chǔ)胰島素作用。30R、

3、林 70/30,30%短效+70%中效50R、林 50/50,50%短效+50%中效（二）典型不良反應(yīng)校資料第1頁/共8頁所有咨詢：1、常見低血糖反應(yīng)，一般于注射后發(fā)生，首先出現(xiàn)心慌、出汗，并有面色蒼白、饑餓感、虛弱、言語、運動失調(diào)、甚至。2、過敏反應(yīng)表現(xiàn)有蕁麻疹、紫癜、低血壓、神經(jīng)性水腫，支痙攣甚至過敏性休克或；3、局部反應(yīng)表現(xiàn)為注射部位紅腫、灼熱、瘙癢、皮疹、水皰或皮下硬結(jié)。4、使用純度不高的動物胰島素易出現(xiàn)注射部位皮下脂肪萎縮，可能是由于胰島素中的大物質(zhì)產(chǎn)生的免疫刺激引起的一種過敏反應(yīng)。改用高純度人胰島素后可使局部脂肪萎縮恢復(fù)正常。5、反復(fù)在同一部位注射，可刺激局部脂肪增生，因而一次注射

4、需要改換不同部位。6、臨胰島素抵抗的指標(biāo)為者 1 日的胰島素需要量大于 2U/kg（如體重 50kg，則 1日的注射量超過 100U）。（三）證1、對胰島素過敏者和低血糖者禁用。2、肝硬化、溶血性黃疸、胰腺炎、腎炎等患者禁用精蛋白鋅胰島素、胰島素等。3、精蛋白鋅胰島素和低精蛋白鋅胰島素含有魚精蛋白，對魚精蛋白過敏者禁用。（四）相互作用1、口服抗凝血楊酸鹽、磺胺類藥、甲氨蝶呤可與胰島素競爭血漿蛋白，使血中游離胰島素升高，增強胰島素的作用。2、口服藥與胰島素有協(xié)同作用。3、蛋白同化激素能減低葡萄糖耐量，增強胰島素的作用。4、腎上腺皮質(zhì)激素、甲狀腺素、生長激素能升高血糖，合用時能對抗胰島素的作用。5

5、、 受體阻斷劑可阻斷腎上腺素的升高血糖反應(yīng)，干擾機體調(diào)節(jié)血糖功能，與胰島素合用時，要注意調(diào)整劑量，否則易引起低血糖?？键c二、用藥監(jiān)護(hù)（一）治療中需監(jiān)測低血糖低血糖是指患者在治療過程中發(fā)生的血糖過低現(xiàn)象，可導(dǎo)致患者不適甚至生命，也是血糖達(dá)標(biāo)的主要，應(yīng)該引起特別重視。對非患者，低血糖癥的標(biāo)準(zhǔn)為血糖<2.8mmol/L；而接受治療的患者只要血糖水平3.9mmol/L 就屬低血糖范疇。血糖的臨床表現(xiàn)與血糖水平以及血糖的下降速度有關(guān)，可表現(xiàn)為交感神經(jīng)興奮（心悸、焦慮、出汗、饑餓感等）和中樞神經(jīng)癥狀（神志改變、認(rèn)知、和）。應(yīng)用胰島素或促胰島素劑，應(yīng)從小劑量開始，漸增劑量，謹(jǐn)慎地調(diào)整劑量?；颊邞?yīng)定時定

6、量進(jìn)餐，如果進(jìn)餐量減少應(yīng)相應(yīng)減校資料第2頁/共8頁所有咨詢：少降糖藥劑量，有可能誤餐時應(yīng)提前做好準(zhǔn)備。運動前應(yīng)增加額外的碳水化合物攝入。能直接導(dǎo)致低血糖，應(yīng)避免酗酒和空腹飲酒。(二)注意胰島素的正確應(yīng)用1、使用純度不高的動物胰島素易出現(xiàn)注射部位皮下脂肪萎縮或肥厚。改用高純度人胰島素后可使局部脂肪萎縮恢復(fù)正常。另與反復(fù)在同一部位注射，刺激局部脂肪增生有關(guān)，因而每一次注射需要改換不同部位。2、胰島素過量會致饑餓感、精神不安、脈搏加快、瞳孔散大、焦慮、頭暈，嚴(yán)重的可出現(xiàn)共濟失調(diào)、震顫、甚至驚厥，必須及時給予靜脈葡萄糖或口服糖類（如葡萄糖、蔗糖等）等搶救。3、混懸型胰島素注射液（低精蛋白鋅胰島素 30

7、R、50R、70R 等）禁用于靜脈注射，只有可溶性胰島短效胰島素（人和動物來源）、胰島素、賴脯胰島素等可以靜脈給藥。4、胰島素的過敏反應(yīng)少見，可能是人胰島素的三級結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致其抗原性增加，表現(xiàn)為蕁麻疹等，偶見危及生命的過敏性休克。5、未開瓶使用胰島素應(yīng)在 2-10保存。已開始使用的胰島素注射液可在室溫（最高 25）保存最長 4-6 周。冷凍后的胰島素不可使用。（三）注意胰島素類似物的過敏反應(yīng)胰島素類似物具有不可比擬的顯著藥理學(xué)優(yōu)勢，但其仍為一種多肽，同樣會發(fā)生過敏反應(yīng)，對過敏者、妊娠期婦女、動物源性胰島素呈現(xiàn)免疫抵抗者、初始采用胰島素治療者、間斷應(yīng)用胰島素者宜盡量首選人胰島素?？键c三、主要藥品

8、（一）胰島素【適應(yīng)證】用于 1 型、2 型：(1)重度消瘦營養(yǎng)不良者。(2)輕、中度經(jīng)飲食和口服藥治療無效者。(3)合并嚴(yán)重代謝紊亂（如酮癥酸、高滲性或乳酸酸）、重度、消耗性疾?。ㄈ绶谓Y(jié)核、肝硬化）和進(jìn)行性視網(wǎng)膜、腎、神經(jīng)等病變以及急性心肌梗死、腦意外者。(4)合并妊娠、分娩及大手術(shù)者。(5)用于糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀。（二）低精蛋白鋅胰島素【適應(yīng)證】一般與短效胰島素配合使用，提供胰島素的基礎(chǔ)用量。（三）精蛋白鋅胰島素【適應(yīng)證】用于血糖，一般和短效胰島素配合使用，提供胰島素的日基礎(chǔ)用量。校資料第3頁/共8頁所有咨詢：【注意事項】（1）長效胰島素的特點是可減少注射次數(shù)，但由于長效制劑多是混懸液劑型，可能

9、造成吸收和藥效的不穩(wěn)定。（2）注射部位可有皮膚發(fā)紅、皮下結(jié)節(jié)和皮下脂肪萎縮等局部反應(yīng)，故須經(jīng)常更換注射部位。（3）僅有可溶性人胰島素可以靜脈給藥。（4）未開瓶陡用胰島素應(yīng)在 2-10保存。已開始睫用的胰島素注射液可在室溫（最高 25）保俘最長 46 周，冷凍后的胰島素不可使用。（四）胰島素【適應(yīng)證】用于餐后血糖，也可與中效胰島素合用晚間或晨起高血糖?！咀⒁馐马棥?1)由于超短效胰島素比普通胰島素起效快，持續(xù)作用時間短，所以一般須緊鄰餐前注射，用藥 10min 內(nèi)須進(jìn)食含碳水化合物的（五）賴脯胰島素【適應(yīng)證】用于餐后血糖，也可與中效胰島素合用晚間或晨起高血糖。第八節(jié)口服降糖藥2 型治療的首選藥是

10、二甲雙胍。如沒有證，二甲雙胍應(yīng)一直保留在的治療方案中。不適合二甲雙胍治療者可選擇促胰島素劑或 葡萄糖苷酶抑制劑（一線治療的備選路徑）。大家要重點掌握每種降糖藥的機制及其臨床應(yīng)用第一亞類磺酰脲類促泌劑考點一、藥理作用與臨床評價（一）作用特點磺酰脲類藥屬于促胰島素劑，藥理作用是通過刺激胰島 細(xì)胞胰島素，增加體內(nèi)的胰島素水平而降低血糖。目前在我國應(yīng)用的磺酰脲類藥主要為格列本脲、格列美脲、格列齊特、格列吡嗪和格列喹酮?；酋ｋ孱愃幦缡褂貌划?dāng)可致低血糖，尤其是老年患者和肝、腎功能不；磺酰脲類藥還可致體重增加。有腎功能輕度不，擇格列喹酮1、格列本脲格列本脲是第二代磺酰脲類口服降糖藥，作用機制是：刺激胰島 細(xì)

11、胞胰島素；增加門靜脈胰島素水平，直接抑制肝糖原分解和糖原異生作用，使肝生成和輸出葡萄糖減少；增加胰外組織對胰島素的敏感性和糖的利用。2、格列吡嗪校資料第4頁/共8頁所有咨詢：格列吡嗪作用機制同格列本脲。口服吸收快，血漿半衰期為 24h。持續(xù)作用時間約 24h。其代謝物無活性，由腎排出。1 日內(nèi)可排泄藥量的 97%。3 日內(nèi)可全部排出，無明顯蓄積，故較少引起低血糖反應(yīng)。3、格列齊特格列齊特作用機制同格列本脲。代謝產(chǎn)物無顯著降糖活性，主要由腎臟排出。4、格列喹酮格列喹酮口服吸收快，95%經(jīng)肝臟代謝，主要經(jīng)膽汁從糞便排出，僅有 5%經(jīng)腎排泄。本品起效和餐后血糖上升時間比較一致，半衰期短，持續(xù)時間短，

12、引起嚴(yán)重持久的低血糖性較小。5、格列美脲格列美脲與受體結(jié)合及離解的速度皆較格列本脲為快，較少引起較重的低血糖。（二）典型不良反應(yīng)1、常見引起低血糖反應(yīng)，減量后即消失；2、另常見口腔金屬味、食欲減退或食欲增強，與同服可減少這些反應(yīng)；3、血液系統(tǒng)常見粒細(xì)胞計數(shù)減少（表現(xiàn)為咽痛、發(fā)熱、）、血小板減少癥（表現(xiàn)為、紫癜）等。4、偶見肝臟轉(zhuǎn)氨酶 AST 及 ALT、堿性磷酸酶暫時性升高。罕見黃疸、肝炎、甲狀腺功能減退、低鈉血癥、抗利尿激素異常，以及暫時性視力（可能因開始治療時血糖水平變化所致）。（三）證1、1 型、低血糖、酮癥酸者；嚴(yán)重的腎或肝功能不、晚期尿毒癥者；嚴(yán)重?zé)齻?、外傷和大手術(shù)、肝腎功能不、白細(xì)

13、胞減少者。2、妊娠及哺乳期婦女。3、對磺酰脲類、磺胺類或賦形劑過敏者。4、格列齊特禁用于應(yīng)用咪康唑治療者。考點二、用藥監(jiān)護(hù)（一）關(guān)注磺酰脲類促胰島藥的繼發(fā)失效問題磺酰脲類促胰島藥“繼發(fā)失效”的問題，是指患者在使用磺酰脲類降糖初的 1或更長的時間，血糖滿意，但后來療效逐漸下降，不能有效血糖，以致出現(xiàn)顯著的高血糖癥?；酋ｋ孱惤堤撬幚^發(fā)失效的有 3 點：（1）胰島 細(xì)胞對磺酰脲類藥的敏感性隨療程的延長而降低，直至最大劑量的磺酰脲類降糖藥也無法血糖。（2）磺酰脲類藥使胰島 細(xì)胞長期超負(fù)荷地胰島素，最終導(dǎo)致 細(xì)胞功能進(jìn)一步衰竭。校資料第5頁/共8頁所有咨詢：（3）胰島素抵抗可隨病程進(jìn)一步加重，導(dǎo)致磺酰脲

14、類藥失效。（二）注意磺酰脲類藥的心安全性格列本脲不但和胰島 細(xì)胞的磺酰脲受體(SUR)1 親和力高，和心肌、平滑肌細(xì)胞的 SUR2A和 SUR2B 也有較高的親和力。當(dāng)磺酰脲類藥和心肌細(xì)胞的 SUR2A 相結(jié)合，關(guān)閉心肌細(xì)胞 K-ATP 通道，可削弱心肌缺血預(yù)適應(yīng)的作用，對缺血的心肌可能有害。而格列齊特和格列喹酮對心肌 SUR2A 的結(jié)合力低，對心肌可能無影響或影響很小。（三）注意辨證用藥（1）對空腹血糖較高者用長效的格列齊特和格列美脲；餐后血糖升高者用短效的格列吡嗪、格列喹酮；格列吡嗪可增強第一胰島素；病程較長、且空腹血糖較高者可選用格列本脲、格列美脲、格列齊特或上述藥的控、緩釋制劑。（2）

15、對輕、中度腎功能不，用格列喹酮，如嚴(yán)重腎功能不全則應(yīng)改用胰島素治療。（3）對既往發(fā)生心肌梗死或心疾病高危因素者，格列美脲、格列吡嗪，不擇格列本脲；對急性心肌梗死者，急性期可使用胰島素，急性期后再選擇磺酰脲類藥。（4）格列本脲降糖作用強，持續(xù)時間長（半衰期 10h 左右），一旦出現(xiàn)低血糖，糾正起來很，需要持續(xù)幾天的對癥處置。因此，在使用格列本脲時一定要注意不可過量，防止出現(xiàn)持久低血糖危及患者；（5）應(yīng)激狀態(tài)如發(fā)熱、和外科手術(shù)時，口服降糖藥必須換成胰島素治療。（6）促胰島素藥須在進(jìn)餐前即刻或餐中服用，因為服藥后不進(jìn)餐會引起低血糖?？键c三、主要藥品（一）格列本脲【適應(yīng)證】用于輕、中度 2 型的治療。

16、（二）格列喹酮【適應(yīng)證】用于 2 型?！咀⒁馐马棥浚?）合并腎病者，當(dāng)腎功能輕度異常時尚可使用，但嚴(yán)重腎功能不全時，則應(yīng)改用胰島素治療。（2）治療中若出現(xiàn)不適，如低血糖、發(fā)熱、皮疹、惡心等應(yīng)從速就醫(yī)，一旦發(fā)生皮膚過敏反應(yīng)應(yīng)停用本品。（三）格列吡嗪【適應(yīng)證】用于經(jīng)飲食及體育鍛煉 2-3療效不滿意的輕、中度 2 型，但此類患者的胰島 細(xì)胞尚有一定的功能且無急性并發(fā)癥，不合并妊娠、無嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥。校資料第6頁/共8頁所有咨詢：（四）格列齊特【適應(yīng)證】用于單用飲食療法、運動療法和減輕體重不足以血糖水平的胰島素依賴型。（五）格列美脲【適應(yīng)證】用于、運動療法及減輕體重均不能滿意血糖的非胰島素依賴型。第

17、二亞類非磺酰脲類促胰島素藥考點一、藥理作用與臨床評價（一）作用特點非磺酰脲類的胰島素促泌劑有、那格列奈和米格列奈。本類藥的結(jié)構(gòu)為苯丙氨酸和氨甲酰甲基苯甲酸衍生物，其以“快開一速閉”的作用機制，通過與不同的受體結(jié)合以關(guān)閉 細(xì)胞膜中ATP-依賴性鉀通道，使 細(xì)胞去極化，打開鈣通道，使鈣的流人增加，快速地促進(jìn)胰島素早期，降低 2 型者的餐后血糖。與磺酰脲類相比，具有下列特點：(1)與磺酰脲受體的結(jié)合與解離的速度均較迅速，促進(jìn)胰島素分泌的作用快而短，降糖起效迅速，口服吸收快，那格列奈和服藥后起效時間分別為 15min 和30min。(2)快進(jìn)快出，吸收快、起效快，作用時間短，有效地模擬生理性胰島素；既

18、可降低空腹血糖，又可降低餐后血糖，可降低 HbAlc0.3%-1.5%，降糖速度亦快，無需餐前 0.5h 服用，因而又稱為“餐時血糖調(diào)節(jié)劑”。(3)主要經(jīng)肝臟排泄，無腎臟功能不使用的，同時在體內(nèi)無蓄積，適用于老年和腎病者。（二）典型不良反應(yīng)1、常見低血糖反應(yīng)、體重增加、呼吸道、類流感樣癥狀、咳嗽，一般較為輕微；2、心不良反應(yīng)發(fā)生率大約為 4%，如心肌缺血；少見肝臟轉(zhuǎn)氨酶 AST 及 ALT 升高。3、偶見皮疹、蕁麻疹、瘙癢、發(fā)紅、皮膚過敏反應(yīng)。罕見心肌梗死、猝死。（三）證1、1 型、酮癥酸者；嚴(yán)重肝、腎功能不禁用。2、妊娠及哺乳期婦女，12 歲以下兒童禁用。3、已知對本品任一成分過敏者禁用?？键c二、用藥監(jiān)護(hù)常見不良反應(yīng)是低血糖和體重增加，但低血糖的風(fēng)險和程度較磺酰脲類輕。應(yīng)用時宜注意：（1）與二甲雙胍或 -葡萄糖苷酶抑制劑合用則有協(xié)同作用，但易出現(xiàn)低血糖，即服糖果或飲食葡萄糖水可緩解。校資料第7頁/共8頁所有咨詢：（2）對磺酰脲類敏感性差或效果不佳者不推薦使用，另與磺酰脲類不可應(yīng)用。（3）乙醇可加重或延遲低血糖癥狀，服用期間不宜嗜酒。（4）和那格列奈降糖作用呈血糖依賴性，較少引起低血糖，建議餐前 1015min 給藥，可顯著降低