als發(fā)病機(jī)制和病癥

1、ALS：一種進(jìn)行性發(fā)展的致死性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，選擇性累及脊髓前角細(xì)胞和大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制至今尚未清楚。近年的研究主要集中在銅鋅超氧歧化酶基因突變學(xué)說(shuō)、興奮性氨基酸毒性學(xué)說(shuō)、自身免疫學(xué)說(shuō)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子學(xué)說(shuō)。這里主要講的是銅鋅超氧歧化酶基因突變學(xué)說(shuō)、興奮性氨基酸毒性學(xué)說(shuō)。<1>銅鋅超氧歧化酶基因突變學(xué)說(shuō)1. 目前基因研究已確定常染色體顯性遺傳型與銅/鋅超氧化物歧化酶(SODL)基因突變有關(guān),突變基因定位于21號(hào)染色體。SOD1基因突變與ALS有關(guān)已經(jīng)被公認(rèn),在散發(fā)病例中占1% 4%, 在家族遺傳性病例中占20%左右。目前關(guān)于MSOD1導(dǎo)致ALS的機(jī)理研究比較多，近年

2、來(lái)取得明顯進(jìn)展。2. 超氧化物歧化 酶 (superoxide dismutase，SOD)是 一類廣泛存在于生物體 內(nèi)的金屬酶 ， SOD1通過(guò)歧化反應(yīng)將線粒體內(nèi)的有毒物質(zhì)氧化成為水和過(guò)氧化氫,從而起到解毒的作用 根據(jù) SOD含金 屬的 不 同，將 其分 為 4種 ，分 別 為 Cu，ZnSOD(SOD1)、MnSOD(SOD2)、FeSOD(SOD3) NiSOD(SOD4)，其中 SOD1是細(xì)胞 中高水平表達(dá)的 SOD，是 SOD的主要 形式 3. ·SOD1突變導(dǎo)致其與鋅的結(jié)合力下降從而發(fā)生其對(duì)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的毒性。SODl的突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)活性部位空間構(gòu)象發(fā)生變化，使得一些異常底

3、物進(jìn)入活性部位。產(chǎn)生新的有毒物質(zhì)。損傷運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。·SOD1突變的蛋白凝集物破壞細(xì)胞器SOD aggregate or form aggregation and Cross-linked body with other protein. SODL自聚集或與其他蛋白形成聚集和交聯(lián)體。Bind with HSP70 Chaperones and Destroy the correct folding of newly-synthesized proteins結(jié)合HSP70分子伴侶破壞新合成的蛋白質(zhì)的正確折疊inhibit the function of some Organelles，s

4、uch for Mitochondrion 、Peroxisome ect.抑制某些細(xì)胞器的功能，如線粒體、過(guò)氧化物酶體等<2>興奮性氨基酸毒性學(xué)說(shuō)。1.實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),如果SOD突變只出現(xiàn)在神經(jīng)元,它不會(huì)引起肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥。然而當(dāng)神經(jīng)元和非神經(jīng)細(xì)胞或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞病變時(shí), ALS發(fā)生。所以我們得出一個(gè)結(jié)論,神經(jīng)膠細(xì)胞在ALS發(fā)生機(jī)制中扮演主要角色。2. 當(dāng)中樞受傷后，產(chǎn)生的活性氧類能損傷鄰近的膠質(zhì)細(xì)胞谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體，小膠質(zhì)細(xì)胞被迅速激活釋放毒性物質(zhì)(如一氧化氮、谷氨酸等), 造成谷氨酸濃度過(guò)高。谷氨酸鹽是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，高水平的谷氨酸聚集在神經(jīng)突觸間隙, 過(guò)度刺激突觸后膜細(xì)胞, 導(dǎo)致過(guò)度去極化，不能回復(fù)正常電位，所以其不能再次接受興奮。所以其肌肉會(huì)不受控制，從而萎縮。高濃度谷氨酸能產(chǎn)生特殊的神經(jīng)毒性作用并誘發(fā)神經(jīng)元死亡。如下圖：早期主要影響運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元本身后期，膠質(zhì)細(xì)胞的作用則上升到更重要的位置，激活能明