降壓藥物研究新進(jìn)展_畢業(yè)論文

1、降壓藥物研究新進(jìn)展摘要高血壓病是最常見的心血管病，是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題。本文對高血壓病的藥物治療進(jìn)行系統(tǒng)論述。就高血壓患者應(yīng)用降壓藥物的指征和理想抗高血壓藥物的分類及目前應(yīng)用情況以及抗高血壓藥物的選擇進(jìn)行探討。大量詢證醫(yī)學(xué)資料表明要改善高血壓的長期預(yù)后大多數(shù)患者通常需要終身服用降壓藥物，而且大多數(shù)需要服用2種以上的抗高血壓藥物。如何根據(jù)患者的實際情況，科學(xué)合理的使用降壓藥物，以提高長期治療的效果和依從性并且最大的降低藥物的副作用，本文總結(jié)了抗高血壓藥物使用的新進(jìn)展和研究新動力。高血壓病不單純是血流動力學(xué)的異常，是伴有多種物質(zhì)如脂肪、糖代謝的障礙的綜合征。在治療過程不能局限于降低血壓還

2、應(yīng)兼顧靶器官如心、腦、腎的不良重塑，還應(yīng)糾正其他代謝障礙，這是降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生和病死率的關(guān)鍵，在正確應(yīng)用抗高血壓藥物的同時不增加心血管病的危險因子，更好的提高患者的生活質(zhì)量。文章就降壓藥物的發(fā)展歷史、分類、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及其預(yù)防還有降壓藥物研究新進(jìn)展進(jìn)行綜述。關(guān)鍵字：高血壓，治療原則，臨床應(yīng)用，抗高血壓類藥物NEW PROGRESS OF ANTIHYPERTNSIVE DRUGSABSTRACT Hypertension is the most common cardiovascular disease worldwide, is the major public health p

3、roblem. In this paper the drug treatment for hypertension are discussed systematically. Hypertension vasoactive drugs is the indications and ideal antihypertensive medication classification and present application situation and antihypertensive drug selection are discussed. Advisory certificate of m

4、edical data indicates that the long-term prognosis to improve hypertension patients often require lifelong taking most of medication, and most need to take two more antihypertensive drugs. According to the actual situation of patients with scientific and reasonable use antihypertensive drugs, in ord

5、er to improve the effect of long-term treatment with the largest compliance and lower side effects of the drug, this paper summarizes the antihypertensive drug use is provided.on the new progresses and research. Hypertension is not a simple hemodynamic abnormalities, is accompanied by a variety of m

6、aterial such as fat, sugar metabolism obstacles syndrome. During therapy can't confined to reduce blood pressure also consideration should be given to both target organs such as the heart, brain, kidney adverse to reshape, still should correct other metabolic disorders, this is to reduce cardiov

7、ascular complications and mortality in the correct key, used antihypertensive medication at the same time not increase cardiovascular risk factors, better improve the patient's quality of life. The article will step-down medicaments development history, classification, clinical application, adve

8、rse reactions and prevention and step-down medicaments new research are reviewed in this paper. Key words: Hypertension, treatment principles, clinical applications, anti-hypertension drugs1降壓藥物發(fā)展歷史最早的降壓藥主要是減少鈉和體液潴留，降低血容量而使血壓下降，這類藥主要是利尿降壓藥。其中最主要的是噻嗪類，有氫氯噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮等。它們能減輕左心室肥大(LVH)。此外還有吲噠帕胺，它不屬于噻嗪類，具

9、有利尿和拮抗鈣離子作用。以雙氫克尿噻為主的噻氫類利尿劑一直是降壓藥物的主要藥物之一。與利尿藥相比稍晚用于解除高血壓病患者痛苦的是一類作用于受體的阻斷劑。受體阻滯劑可抑制交感神經(jīng)，降低心肌收縮力，減少心輸出量，增加左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，改善心率變異性(HRV)，增加心力衰竭患者的運動耐量，適于高血壓合并缺血性心臟病的治療。此類藥物可分為三代，第一代受體選擇性差，以普萘洛爾(propranolol)為代表。普萘洛爾是第一個用于臨床的受體阻滯劑。第二代具選擇性1受體阻滯作用，以氨酰心安、美多心安為代表。第三代兼有1受體阻滯、2受體興奮和鈣拮抗作用，如拉貝洛爾(1abelalol)、地來洛爾(de

10、livlol)、塞利洛爾(celiprolol)、卡維地爾(carvedilol)等。受體阻滯劑降壓安全、有效、價廉，亦為主要藥物之一，幾十年來國際大規(guī)模臨床試驗結(jié)果證明不論單用或與其他降壓藥物聯(lián)用，利尿劑和阻滯劑都有明確的療效。鈣通道阻滯劑(Calcium ChannelBlockers，CCBs)CCBs通過抑制平滑肌L型鈣通道從而降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，使平滑肌松弛，血管擴張從而發(fā)揮降壓作用。主要有苯并硫氮雜卓類，以地爾硫卓為代表。苯烷胺類，以維拉帕米(verapamil)為代表，此外尚有噻帕米(tiaamil)、依莫帕米(emopamil)、阿尼帕米(anipamil)。二氫吡啶類，硝苯

11、地平為第一個上市的此類藥，具強大的降壓作用。此外尚有尼莫地平、氨氯地平、非洛地平、尼索地平、巴尼地平、波依定等。有報道認(rèn)為，二氫吡啶類鈣拮抗劑尚能引起血管內(nèi)皮NO釋放而間接發(fā)揮降壓作用，其有確切的降壓作用，因此在降壓方面研究及應(yīng)用較多者為二氫吡啶類藥物。2 降壓藥物分類及評價治療高血壓藥物主要有六大類，包括：利尿劑、1受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑（CCBs）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、1受體阻滯劑。另外，在我國也使用一些復(fù)方制劑及中藥制劑。這幾大類降壓藥物在降壓效應(yīng)上，還沒有可靠的證據(jù)認(rèn)為有實質(zhì)性的差別，但每一類藥物在副作用上有重要的區(qū)別。對較老的降壓藥物

12、(利尿劑、受體阻滯劑)證明其治療效果的資料最多，關(guān)于鈣拮抗劑及ACEI的資料相對較少，而近來問世的血管緊張素受體拮抗劑的資料更少。3 降壓藥物的臨床應(yīng)用3.1 利尿劑利尿劑使細(xì)胞外液容量減少、心排血量降低并通過利鈉作用使血壓下降。利尿劑降壓作用緩和，服藥23周后作用達(dá)高峰，適用于輕、中度高血壓，尤其適宜于老年人收縮期高血壓及心力衰竭伴高血壓的治療。可單獨用并更適宜與其他類降壓藥合用。有噻嗪類、袢利尿劑和保鉀利尿劑三類。噻嗪類應(yīng)用最普遍，小劑量廉價的噻嗪類仍被推薦為眾多輕中高度高血壓的基本用藥1,2但長期應(yīng)用可引起血鉀降低及血糖、血尿酸、血膽固醇增高，糖尿病及高脂血癥患者宜慎用，痛風(fēng)患者禁用；保

13、鉀利尿劑可引起高血鉀，不宜與ACEI合用，腎功能不全者禁用；袢利尿劑利尿迅速，腎功能不全時應(yīng)用較多，但過度作用可致低血鉀、低血壓。另有制劑吲達(dá)帕胺，同時具有利尿及血管擴張作用，能有效降壓也易引起低血鉀。3.2 受體阻滯劑1) 適用于無并發(fā)癥的高血壓，心率較快的年輕高血壓患者，降壓效果好；2) 據(jù)報道1受體阻滯劑可預(yù)防心肌梗死后的心律失常以及改善預(yù)后，因此將1受體阻滯劑可作為治療合并快速性心律失常的抗高血壓藥物；3) 1受體阻滯劑對心臟功能低下患者的心臟功能及預(yù)后都有明顯的改善作用因此1受體阻滯荊可作為治療心臟功能低下或心衰的藥物；4) 1受體阻滯劑可增強胰島素抵抗，可抑制低血糖時的交感神經(jīng)刺激

14、癥狀。在國外目前已不作為合并糖尿病高血壓的首選藥物。但在對糖尿病合并缺血性心臟病患者的治療中，1受體阻滯劑的治療效果較非糖尿病患者效果好；5) 外科手術(shù)前使用1受體阻滯劑進(jìn)行血壓管理，用于合并冠狀動脈疾患的非心臟手術(shù)時患者生存率較高。在對主動脈夾層患者的治療中，1受體阻滯劑可減輕血管壁緊張性，減慢收縮期血壓的上升速度因此作為治療主動脈夾層的首選藥物。其他如甲狀腺機能亢進(jìn)，偏頭痛的治療，1受體阻滯劑也較為有效。3.3 CCBs1) CCBs對腦的保護(hù)作用：CCBs具有高度的腦保護(hù)作用，對腦卒中(致死性，非致死性)等的發(fā)病有明顯的抑制作用，并以其切實、安全的降壓效果成為有效改善腦循環(huán)，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞

15、的理想降壓藥物，而且使用CCB可使癡呆的發(fā)病率較低。用CCB治療高血壓，對降低卒中發(fā)生率最為有效。2) CCBs對心臟的保護(hù)作用：ACEI及CCBs可使心肌肥厚減輕對冠狀動脈痙攣引起的心絞痛的發(fā)生率有明顯的降低作用。但對心肌梗死、心衰等的心血管意外的預(yù)防及抑制作用CCBs與其他藥物相比效果較弱。短效CCBs還可加重心衰患者的死亡率。3) CCBs對腎臟的保護(hù)作用：為了防止腎功能損害的進(jìn)一步發(fā)展，進(jìn)行嚴(yán)格地全身血壓控制是非常必要的。在使用了CCBs后。蛋白尿的發(fā)生率可明顯降低，特別是糖尿病患者效果顯著，因此使用CCBs對糖尿病患者進(jìn)行降壓治療的同時還可預(yù)防蛋白尿的產(chǎn)生。3.4 ACEI、ARBA

16、CEI與ARB均作用于腎素血管緊張素系統(tǒng)或減少血管緊張素(AT)的形成或阻斷AT與受體結(jié)合從而抑制它發(fā)揮生物學(xué)作用。這兩大類降壓藥的特點是降壓作用溫和，對糖脂代謝具有良好的作用而且對心臟、腎臟保護(hù)作用更佳。因此除降壓外主要作為心衰、心梗后、糖尿病、慢性腎臟疾病治療的首選藥物。在治療心衰與心肌梗死ACEI、ARB與B一2受體阻滯劑能夠糾正或改善心衰、心梗后神經(jīng)激素異常，從根本上改善心衰與心?；颊叩念A(yù)防。ACEI與ARB作為糖尿病及糖尿病腎病的首選藥物可以延緩糖尿病腎病的發(fā)生，降低蛋白尿改善腎功能，這些保護(hù)作用獨立于降壓效應(yīng)以外。近年來發(fā)表的一些臨床試驗結(jié)果證明ACEI(PROGRESS)與ARB

17、(LIFE)在腦卒中的一級、二級預(yù)防中也具有顯著療效。雙側(cè)腎動脈狹窄、妊娠高血壓及高血鉀患者不能使用。3.5 1受體阻滯劑1受體阻滯劑的應(yīng)用：可有效改善血清脂質(zhì)、空腹血糖及胰島素耐受性，對伴有糖尿病的高血壓患者治療有效。1受體也分布于膀胱底部三角區(qū)域及括約肌，具有收縮作用，伴有前列腺肥大的高血壓患者在給予1受體阻滯劑后不但可使血壓下降，還可改善排尿障礙。長效1受體阻滯劑可使血壓日問波動趨向正常，使全天收縮期、舒張期血壓降低，特別是可阻止中午之前急速的血壓上升。3.6 復(fù)合制劑國內(nèi)外均有。國外多為兩種抗壓藥物合在一起用，種類也很多。例舉：1) 阿特分（Adelphan）:利血平加肼苯噠嗪，國內(nèi)有

18、同樣制劑，稱安達(dá)血平，今已不應(yīng)用。2) 復(fù)方氨苯蝶啶：氨苯蝶啶加氫氯噻嗪。前者可糾正后者的失鉀，國內(nèi)外均有。3) 復(fù)方氨氯吡咪：氨氯吡咪加氫氯噻嗪。療效與作用機制與復(fù)方氨苯蝶啶相仿，國內(nèi)外均有。4) 復(fù)方卡托普利：卡托普利加氫氯噻嗪。降壓作用加強并且彼此糾正不良反應(yīng)。5) 小復(fù)方制劑：這是國內(nèi)獨有。多數(shù)為2-3種抗高血壓藥，以1/3-1/8的常規(guī)劑量合在一起。某些制劑還加入小劑量的鎮(zhèn)靜藥和維生素等藥物以及中藥。副作用較小，降壓效果較弱，中重度高血壓療效不理想。4 高血壓的治療原則高血壓的治療原則如下:1) 用藥時應(yīng)從小劑量開始,如果降壓有效但是控制血壓仍不理想可參照實際情況逐漸加量以獲得最佳療

19、效。2) 最好是24小時用藥一次，選擇較為長效的降壓藥物以利于減少靶器官的損害。3) 當(dāng)一種降壓藥物效果不理想時不宜增加該種藥物的用藥劑量而應(yīng)及早采用與他種藥物的聯(lián)合使用。4) 當(dāng)患者確診為高血壓患者時應(yīng)堅持終身用藥，因為高血壓是一種終身性疾病。對血壓顯著增高已多年的患者不宜是血壓下降過快、過多。5) 藥物的選擇：不管選用何種降壓藥物，治療目的就是控制患者血壓在一個理想范圍，預(yù)防靶器官的損害還有脂肪、糖類的代謝，應(yīng)根據(jù)患者的個體情況和藥物的作用、代謝、不良反應(yīng)及相互作用等選擇理想的降壓藥物。6) 非藥物治療包括減輕體重，合理膳食（減少鈉鹽、減少膳食脂肪、注意補充鉀和鈣、多食用蔬菜和水果、限制煙

20、酒），增加體力活動、多鍛煉身體，減輕精神壓力保持良好的心態(tài)等。5 常見降壓藥物的不良反應(yīng)利尿劑(如氫氯噻嗪)：長期服用該藥可出現(xiàn)惡心、嘔吐、皮疹、紫癜、血糖升高、血脂異常、血尿酸增高及血鉀過低。因此，伴有糖尿痛、痛風(fēng)、心肌梗死、心律失常、肝功能不良的患者及孕婦應(yīng)慎用。復(fù)方羅布麻、復(fù)方降壓片等降壓藥物中都含有雙氫氯噻嗪，故患者在選用時應(yīng)注意。受體阻滯劑(如美托洛爾)：服藥期間可出現(xiàn)胃部不適、眩暈、頭痛、疲倦、失眠、噩夢、心動過緩、心功能不全、房室傳導(dǎo)阻滯、誘發(fā)支氣管哮喘、高血糖、血脂異常等不良反應(yīng)。鈣拮抗劑：少數(shù)病人服用硝苯地平后可出現(xiàn)頭暈、面色潮紅、惡心、嘔吐等 “醉酒樣反應(yīng)”；有人可有心悸、

21、舌根麻木、口干、發(fā)汗、食欲不振等不良反應(yīng)。應(yīng)特別注意的是，該藥不宜與倍他樂克或心得安等受體阻滯劑合用，以免出現(xiàn)心力衰竭或發(fā)生嚴(yán)重低血壓。維拉帕米和地爾硫卓由于對心臟傳導(dǎo)及竇房結(jié)功能有抑制，因此對心動過緩和房室傳導(dǎo)阻滯者不用。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑：最多見的是咳嗽，以咽癢、干咳為主，發(fā)生率10一20。其他少見的有血管神經(jīng)性水腫、高血鉀、白細(xì)胞下降、低血糖等。對腎功能不全者會增加血尿素氮，所以腎功能減退者需慎用。受體阻滯劑(如特拉唑嗪)體位性低血壓，尤其曾劑服藥時容易發(fā)生，因此首次服藥時常在入睡前半量服用，并注意夜間盡量避免起床。血管緊張素受體拮抗劑：目前尚未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，可有輕度頭暈、惡心等

22、。6 降壓藥物不良反應(yīng)的預(yù)防目前主張采取小劑量聯(lián)合用藥預(yù)防抗高血壓藥物的不良反應(yīng)。在高血壓的治療中，單種抗高血壓藥物往往不能達(dá)到多種降壓機制，只能使30%60%的患者血壓達(dá)標(biāo)，單純增加藥物劑量雖可略增加降血壓的效果，但不良反應(yīng)也會顯著增加3，從而降低了患者治療的依從性，因此提出了小劑量聯(lián)合用藥的原則。為了保證24 h 平穩(wěn)降壓，減少不良反應(yīng)和靶器官損害，建議選用長效制劑。與單種藥物治療相比，聯(lián)合用藥具有以下特點：藥物聯(lián)合通過不同機制降壓，可增加降壓療效；不同類降壓藥物的不良反應(yīng)可能相互抵消，如ARB 類藥物與噻嗪類利尿劑聯(lián)合應(yīng)用時，ARB類藥物可以減少利尿劑導(dǎo)致的低血鉀的發(fā)生；不同血藥峰濃度效

23、應(yīng)時間的藥物聯(lián)合應(yīng)用有可能延長降壓作用時間；聯(lián)合用藥一般只需小劑量，不良反應(yīng)發(fā)生率低，副作用較小。另外用藥初期應(yīng)定期復(fù)查血常規(guī)，監(jiān)測白細(xì)胞的變化。一旦發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞減少現(xiàn)象，應(yīng)考慮到可能為藥物不良反應(yīng)。一旦確診為白細(xì)胞減少癥，應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下立即停用可疑藥物，必要時口服碳酸鋰、維生素B4、鯊肝醇、利血生、生白能等升白細(xì)胞藥物，有感染跡象時應(yīng)給予抗感染對癥治療。7 降壓藥物研究新進(jìn)展越來越多的證據(jù)表明：血壓(BP)水平是患者心血管發(fā)病率和死亡率的重要決定因素之一。而且，最近一項來自于血壓降低治療試驗協(xié)作組(BPLTI'C)的分析數(shù)據(jù)表明：常用的降壓藥物均可以降低總的主要心血管事件的風(fēng)險，而且血

24、壓降低的越多，其風(fēng)險降低的也就越多。這些結(jié)果提示，大部分藥物治療對心血管事件預(yù)后的差異，都可以歸結(jié)于血壓的差異。然而，確實有一部分藥物，它們在降低心血管事件的風(fēng)險方面，比其它藥物要強一些或者弱一點。實際上，這些來自二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(DHP)的試驗數(shù)據(jù)一致表明：DH可以降低卒中的發(fā)生率，但對新發(fā)心衰并無保護(hù)作用4。報告顯示，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEIs)、血管緊張素II受體阻滯劑(ARBs)、利尿劑或者受體阻滯劑與DHP比，能更有效預(yù)防心衰。而且，在有明顯蛋白尿(>300mg蛋白克尿肌酐)的患者中，只使用DHPs而不加用血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑(如ACEIs或ARBs)，并不能有效

25、阻止腎病的展4,5。另外，最近一篇系統(tǒng)回顧文章指出：DHPs在降低蛋白尿方面不如非DHPs有效6基于這些發(fā)現(xiàn)，JNC7指南推薦：DHPs是單純收縮期高血壓，特別是在降低卒中風(fēng)險以及其它除收縮功能障礙外的心衰患者為達(dá)到理想血壓需要聯(lián)合用藥時的一線治療用藥7。非DHPs，單獨使用或者與ACEIs(或ARB使用，被推薦作為伴有明顯蛋白尿的高血壓腎病患者的優(yōu)先選擇8 7.1 ACTION試驗Action是一個多中心的隨機雙盲的安慰劑對照試驗，將長效硝苯地平或安慰劑，對穩(wěn)定性心絞痛患者死亡率和心血管發(fā)病率的療效進(jìn)行了對比。研究發(fā)現(xiàn)硝苯地平可以降低新發(fā)明顯心衰的風(fēng)險達(dá)29。越來越多的證據(jù)表明：腫瘤壞死因子

26、一(TNF)引起的氧化激反應(yīng)，也涉及到心衰的發(fā)病機理中9,10而且，我們最近還發(fā)現(xiàn)硝苯地平通過阻斷NADPH氧化酶介導(dǎo)的活性氧簇(ROS)來抑制TNF誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞(EC)凋亡和激活。這些發(fā)現(xiàn)提示，ACTION試驗中硝苯地平對心衰的非預(yù)期效應(yīng)，至少在一定程度上和它具有TNF信號阻滯的抗氧化特性有關(guān)。7.2 JMIND研究JMIND研究是一個標(biāo)簽公開、隨機的前瞻性研究，將長效硝苯地平或者依那普利(一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑)，對于伴有2型糖尿病的高血壓患者的腎病的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)行了對比11。在該研究中，對于兩個治療組而言，無論是從無蛋白尿到微量白蛋白尿，還是從微量白蛋白尿到明顯白蛋白尿，甚至是從微

27、量合白蛋白尿恢復(fù)到無蛋白尿，疾病的進(jìn)程并無明顯差異。兩組之間心血管事件的發(fā)生率也相似。這些發(fā)現(xiàn)提示：在針對伴有2型糖尿病的高血壓患者中，對于其腎病的發(fā)生和發(fā)展過程，長效硝苯地平和依納普利作用相似。已知在正常的老化過程中，各組織中的高級糖化終產(chǎn)物(AGEs)會產(chǎn)生并堆積，而在糖尿病患者中，AGEs的堆積速率更是明顯加快12,13。對這一過程的最新研究證實：由AGE與其受體(RAGE)相互作用引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)，和糖尿病性腎病的發(fā)病機理有關(guān)12,13。由于我們最近發(fā)現(xiàn)硝苯地平可以通過阻止ROS的產(chǎn)生，來抑制RAGE在暴露于AGE中的ECs上的表達(dá)14，硝苯地平阻斷RAGE的表達(dá)可以部分解釋其在JM

28、IND研究中的腎保護(hù)作用。7.3新藥的研究進(jìn)展理想的抗高血壓藥應(yīng)該具有以下特點：1.能有效降低而不產(chǎn)生耐受；2.不良反應(yīng)少；3.不增加（甚至能改善）心血管的危險因素；4.能逆轉(zhuǎn)靶器官的損害；5.服用方便；6.價格便宜；7.可改善患者的生活質(zhì)量。隨著對高血壓發(fā)病機制的更多更好的研究，將會有更多更好的抗高血壓藥物問世。目前已經(jīng)報道的新型藥物包括醛固酮受體阻斷藥（Eplerenone），腎素抑制藥，內(nèi)皮素受體阻斷藥（Sitaxsentan），中性內(nèi)肽酶血管緊張素轉(zhuǎn)化酶雙重抑制藥（Omapatrilat，Vanler），鈉泵阻斷劑（SPIs阻斷劑），ATP敏感性鉀通道開放藥（左旋克羅卡林），咪唑啉受體

29、激動藥（Moxonidine），多巴胺受體激動藥（Fenoldopam）等。其中已應(yīng)用于臨床并取得較好療效的藥物包括醛固酮受體阻斷藥（Eplerenone）和多巴胺受體激動藥（Fenoldopam）。 7.3.1 腎素抑制劑 腎素為一內(nèi)切肽酶,它作用于RAS的第一個限速步驟,使血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素。抑制腎素活性可通過阻斷RAS的起始環(huán)節(jié)而達(dá)到降壓目的。早期的腎素抑制劑是一類肽類化合物,因其生物利用度低,故口服無效,相應(yīng)的不良反應(yīng)也較多。如腎素抑制肽、依那克林(enalkiren)、雷米克林(remikiren)。直接的腎素抑制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻斷劑（ARBs）

30、的靶點都是改變血管狹窄這一過程。但是不同的藥物類型阻斷這一過程的不同部分。阿利吉倫可以單獨應(yīng)用或者與利尿藥及其他藥物聯(lián)合用于高血壓的治療。直接腎素抑制劑主要針對于那些輕度和中度高血壓患者。其單獨應(yīng)用或與其他治療高血壓的藥物聯(lián)合應(yīng)用都有效。最近開發(fā)的非肽類腎素抑制劑如A-74273、CI992等,克服了肽類腎素抑制劑口服無效等缺點。 7.3.2 型鈣通道阻滯劑 與型鈣通道拮抗劑(CCB)有相似的降壓作用、但副作用小,沒有加快心率和負(fù)性肌力的作用,同時能逆轉(zhuǎn)和血管重塑,代表藥有的mibendil(米貝地爾)。  7.3.3 內(nèi)皮素受體拮抗劑 內(nèi)皮素(endothelin,ET)是一類作用

31、非常強大的內(nèi)源性血管收縮因子和壓力肽,ET有兩種受體,即ETA和ETB。目前出現(xiàn)的ET拮抗劑大致可分為三類:ETA受體拮抗劑、ETB受體拮抗劑和ETA/ETB拮抗劑。肽類ETA拮抗劑作用短暫,不易口服,有BQ-123和FK139317。非肽類ETA/ETB雙重拮抗劑RO470203和SB-209670等均顯示良好的降壓作用。 7.3.4 鉀通道開放劑(PCOs) 鉀通道開放劑可使血管平滑肌鉀通道開放,血管舒張,血壓下降。PCOs主要有吡那地爾(pinacidil)、色滿卡林(romakalin)、尼可地爾(nic orandil)等第一代PCOs,二氮嗪(diazoxide)、米諾地

32、爾(minoxidil)等二氮嗪衍生物,BPDZ79及3-吡啶衍生物KRN2391等。 7.3.5 神經(jīng)肽Y2受體拮抗劑15 神經(jīng)肽NPY能放大NE的縮血管反應(yīng)和阻止NE的縮血管作用消失,從而促進(jìn)高血壓的發(fā)展。NPY受體可分為Y1、Y2、Y3三種亞型,Y1在腦中介導(dǎo)降血壓作用,Y2介導(dǎo)升血壓作用。抑制NPYY2受體可達(dá)降壓作用。Leu31Pro34-NPY是一種活性較強的肽類Y2受體拮抗劑。benextramine、HE90481及-trinositol(PP56)是非肽類NPY受體拮抗劑,其中-trinosi tol(PP56)是目前開發(fā)的非肽類NPY受體拮抗劑中最有前途的一個。

33、7.3.6 咪唑啉受體激動劑 近年來研究發(fā)現(xiàn),腦內(nèi)有能特異性識別咪唑啉類化合物的部位,即咪唑啉受體，大體分為1和2兩種亞型。1主要存在于腦干的孤束核,興奮1受體可抑制的釋放,導(dǎo)致血壓下降?，F(xiàn)在已有一些選擇性比較高的1受體激動劑試用于臨床,如莫索尼定(moxonidine)、利孟尼啶(riimenidine)等。莫索尼定是1受體的選擇性激動劑，最早在德國上市。它對1受體的選擇性比對2受體高40200倍。在體內(nèi),與1受體的親和力和血壓下降程度有關(guān)。原發(fā)性高血壓患者服用本品后,靜息時血漿水平下降26%33.5%,血漿腎素活力下降23%35.5%,口服0.25或0.4,收縮壓可下降10%15%,舒張壓

34、下降10%18%。莫索尼定口服易吸收,生物利用度高達(dá)88%,其消除半衰期約為23?？诜髂岫ǖ淖饔脮r間可長達(dá)12,比其半衰期長得多。這可能是血漿下降遲緩或者莫索尼定在中樞部位消除較慢所致。莫索尼定的不良反應(yīng)輕微,與可樂定相比,口干或眩暈的發(fā)生率較低。它也不會影響心率、心輸出量和心搏量,且可改善左心室肥大,是一優(yōu)良降壓藥物。 7.3.7 一氧化氮(NO)系統(tǒng)的研究 一氧化氮又稱血管內(nèi)皮衍生松弛因子(endotheliumderivedrela xingfactor),是內(nèi)源性血管擴張劑,更多更深入的研究可能會得到大量理想的降壓藥物。 7.3.8 糜酶抑制劑 近來研究發(fā)現(xiàn)AII的生成僅

35、有小部分通過ACE途徑,而大部分通過非ACE途徑,如糜酶、組織蛋白酶、激肽釋放酶等,其中最主要的是糜酶途徑16。糜酶抑制劑的研究將有望為抗高血壓藥物的研究帶來一個新發(fā)展。 7.3.9基因治療 主要包括基因抑制和基因增強兩個方面?；蛞种浦饕捎梅戳x技術(shù)和decoy技術(shù),工作主要集中在血管緊張肽原和AT1受體的基因抑制?；蛟鰪姺矫鎴蟮啦⒀芯康氖遣捎萌私M織激肽釋放酶基因治療高血壓。 7.3.10 作用于5-羥色胺(5-HT)受體的藥物 5-HT主要通過5-HT1A和5-HT2A兩種受體發(fā)揮作用。5-HT1A激動可介導(dǎo)中樞性降壓, 5-HT2A激動可使交感神經(jīng)活動增加,引起多數(shù)血管收縮,血壓上升。

36、藥物有烏拉地爾(uropidil)和酮色林(ketanserin)。 7.3.11 具抗高血壓活性的含硒化合物17 多巴胺單氨合酶(DBM)是兒茶酚胺代謝的關(guān)鍵酶,能調(diào)節(jié)周圍腎上腺素能活性。苯基氨乙基硒(PAESe)作為DBM的底物類似物具抗高血壓活性。改造后發(fā)現(xiàn) 4-OH-CHpAESe(HDMePAESe)，是第一個口服有效的含硒抗高血壓藥。 7.3.12 髓脂素18 髓脂素-II具明顯的擴血管作用,抑制交感神經(jīng)張力,引起利尿利鈉效應(yīng),并可抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)。腎臟髓質(zhì)間質(zhì)細(xì)胞分泌的激素髓脂素-在肝臟被轉(zhuǎn)化為活性形式髓脂素-II,所以髓脂素有可能產(chǎn)生有效的降壓作用。8 結(jié)語控制高血壓是預(yù)防心血

37、管病的主要措施，有關(guān)抗高血壓治療研究，不僅表現(xiàn)為抗高血壓治療理念的不斷更新及新型降壓藥物的問世，也表現(xiàn)為對一生已有的包括已到臨床應(yīng)用多年的抗高重新評估和降低治療藥物及方案選擇的優(yōu)化?？垢哐獕核幬锏难芯恳殉L效安全化的方向發(fā)展，通過改換劑型增加藥物的親和力、聯(lián)合用藥、遵守用藥規(guī)則等方法來增加其臨床療效和安全性。盡管目前在高血壓治療方面顯示一定的療效，但對于它們不良反應(yīng)和長期效果的研究還不夠深入，對于一些難治型高血壓病例還沒有明確療效的手段，因此，還有望進(jìn)行更多的基礎(chǔ)研究和多中心大規(guī)模的臨床研究開發(fā)出更加有效的藥物和方法。目前抗高血壓藥物和聯(lián)合降壓治療方案較多，各有獨自的特點和優(yōu)勢作用，適用于不

38、同的特殊高血壓患者。因此，臨床醫(yī)師需要根據(jù)患者的經(jīng)濟(jì)能力、生活習(xí)慣等選擇最佳的治療藥物或聯(lián)合用藥，以最好的實現(xiàn)個體化的長期降壓治療，并定期觀察治療效果和不良反應(yīng)，不斷調(diào)整和完善治療方案。總而言之，在高血壓的治療中要注重合理用藥。當(dāng)然，與之相輔相成的非藥物療法也不可輕視，其核心是：WHOISH所強調(diào)的四大健康基石：即合理營養(yǎng)、戒煙戒酒、適當(dāng)運動和心理平衡。正如中國高血壓聯(lián)盟主席劉力生教授主編的高血壓一書中精辟的指出：高血壓流行不是自然規(guī)律，而是人類生活違背了自然規(guī)律所得到的一種懲罰只要認(rèn)識到這一點并正視它，人類是完全可以采取主動來防治高血壓。奧美沙坦腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的不適

39、當(dāng)激活在一些重要的疾病如高血壓、心力衰竭、動脈粥樣硬化、糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中起核心作用，人們對這一發(fā)病機制的認(rèn)識在不斷加強。近年來，血管緊張素受體AT1拮抗劑(ARB)在臨床上的應(yīng)用越來越廣泛目 錄1化學(xué)性質(zhì)2高血壓3在中國4藥代動力5降壓療效6比較7小結(jié)8臨床研究1化學(xué)性質(zhì)中文名稱 奧美沙坦別名 4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-2'-(四唑-5-基)苯基苯基甲基咪唑-5-羧酸英文名稱 Olmesartan Medoxomil英文別名 4-(1-Hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-1-2'-(1H-tetrazol-5-yl)1,1

40、'-biphenyl-4-ylmethyl-1H-imidazole-5-carboxylic acid; OlmesartanCAS NO. 144689-24-7EINECS 奧美沙坦1分子式 C24H26N6O3分子結(jié)構(gòu)圖分子結(jié)構(gòu)圖3D模型分子量 446.5物理化學(xué)性質(zhì) 密度 1.33熔點:186-188°C22高血壓在治療高血壓病的各類藥物中,ARB之所以成為應(yīng)用比例上升最快的藥物,其重要原因是該類藥物的有效性和良好的安全性(妊娠婦女除外)一些大型臨床研究的正面結(jié)果確立了ARB在治療糖尿病腎病中的作用(RENAAL、IDNT),并提升了ARB在治療慢性收縮性心衰的地位

41、(Val-HeFT,CHARM)。目前認(rèn)為,ARB治療左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<40%的慢性心衰的療效與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)相似;而在ACEI基礎(chǔ)上加用ARB可減少心衰住院率。LIFE研究顯示,與阿替洛爾相比,氯沙坦鉀可減少左室肥厚高血壓患者腦血管意外的發(fā)生。另一些研究結(jié)果顯示,長期應(yīng)用ARB可能減少心血管病患者的新發(fā)糖尿病;而且在與抗心律失常藥物聯(lián)用時,可能有助于房顫復(fù)律后竇性心律的維持。3在中國以上諸多的有益作用,大部分與降壓作用密切相關(guān)。到目前為止,全球范圍內(nèi)已有7種ARB類藥物上市,其中5種已在我國上市,奧美沙坦酯(Olmesartan Medoxomil)預(yù)計今年

42、也將進(jìn)入中國市場。1991年,奧美沙坦酯由日本三共株式會社研制成功,并在眾多國家獲得專利保護(hù)。2002年4月,奧美沙坦酯獲美國食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn),于同年5月在美國率先上市。奧美沙坦酯在美國的上市獲得了極大的成功,目前,其處方量已升至ARB類藥物的第3位,僅次于氯沙坦鉀和纈沙坦。截至2005年12月,奧美沙坦酯已在歐洲20多個國家和亞洲8個國家及地區(qū)上市。4藥代動力與其他ARB相比,奧美沙坦酯具有獨特的藥代和藥效動力學(xué)特性。奧美沙坦酯片口服后在小腸壁完全去酯轉(zhuǎn)化成活性代謝產(chǎn)物奧美沙坦(Olmesartan),而毋須經(jīng)肝細(xì)胞色素CYP450酶代謝;血中半衰期可長達(dá)13小時,在血漿谷濃度

43、水平時仍是AT1受體50%被抑制濃度(IC50)的56倍;口服吸收不受食物影響,吸收劑量的35%50%從尿中排泄,其他部分經(jīng)腸道排泄,呈現(xiàn)較平衡的雙徑路排泄。上述特點保證了奧美沙坦酯具有口服一次全天降壓,肝腎功能障礙者服用方便,以及與其他藥物同時應(yīng)用時相互作用可能較少等優(yōu)點。5降壓療效奧美沙坦酯具有優(yōu)異的降壓作用。7項與安慰劑對照的臨床研究顯示,奧美沙坦酯具有強效的降壓作用,每天5 mg、20 mg和40 mg的用藥劑量,可分別降低坐位收縮壓12.4 mmHg、15.1 mmHg 和17.6 mmHg;降低坐位舒張壓9.8 mmHg、12.2 mmHg和13.1 mmHg奧美沙坦酯的降壓作用對

44、不同性別、年齡(<65歲或65歲)的患者無顯著差異。奧美沙坦酯在美國上市的推薦起始劑量為20 mg/日,必要時可加至40 mg/日。研究者觀察了奧美沙坦酯20 mg qd的降壓作用,經(jīng)24小時動態(tài)血壓監(jiān)測顯示,該劑量可降低平均收縮壓15.2 mmHg和平均舒張壓11.2 mmHg,這與奧美沙坦酯10 mg bid相同,均明顯優(yōu)于安慰劑。而且在各觀察時間點的血壓都有較顯著的、程度相近的下降。臨床觀察充分證實了,口服奧美沙坦酯1天1次可24小時控制血壓。6比較與其他降壓藥物單藥治療輕、中度高血壓相比,奧美沙坦酯的降壓作用更強。一項共納入291例高血壓患者的研究結(jié)果顯示,治療8周后,奧美沙坦酯

45、20 mg/日組(145例)的診所坐位收縮壓和舒張壓分別下降了11.3 mmHg和11.5 mmHg,氯沙坦鉀50 mg/日組(146例)分別下降了9.5 mmHg和8.2 mmHg;奧美沙坦酯組舒張壓的降低顯著優(yōu)于氯沙坦鉀組,達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著差異;奧美沙坦酯組收縮壓的降低亦優(yōu)于氯沙坦鉀組,但無顯著差異。同樣,24小時平均收縮壓和舒張壓的降幅前者為12.5 mmHg和8.5 mmHg,后者僅為9.0 mmHg和6.2 mmHg。同一項隨機、雙盲、平行的多中心研究,同時比較多種ARB類藥物以起始劑量治療8周后的降壓作用。該研究入選578例應(yīng)用安慰劑后坐位舒張壓在100 mmHg115 mmHg的患

46、者,分別服用奧美沙坦酯 20 mg/日(145例)和氯沙坦鉀50 mg/日(146例);纈沙坦80 mg/日(142例)和厄貝沙坦150 mg/日(145例)8周。在第2周時各組收縮壓和舒張壓依次下降了13.0 mmHg和10.7 mmHg;9.2 mmHg和9.0 mmHg;8.9 mmHg和7.6 mmHg;10.8 mmHg和9.0 mmHg,其中以奧美沙坦酯組下降幅度最大,收縮壓和舒張壓下降幅度與其他各組均有顯著差異(P<0.05)。8周時,各組舒張壓分別下降了11.5 mmHg、8.2 mmHg、7.9 mmHg和9.9 mmHg,奧美沙坦酯組下降幅度仍然明顯大于其他組,具有顯

47、著差異(P<0.05)。另一項隨機、雙盲、雙模擬的研究比較了奧美沙坦酯20 mg/日(320例)與坎地沙坦8 mg/日(325例)對輕、中度高血壓的療效。結(jié)果顯示,在用藥后1、2和8周時,前者的24小時平均舒張壓分別下降了6.7 mmHg、8.2 mmHg和9.3 mmHg,后者為5.2 mmHg、6.1 mmHg和7.8 mmHg,奧美沙坦酯降壓效果更顯著(P<0.05);奧美沙坦酯組的收縮壓分別下降了9.3 mmHg、10.9 mmHg和12.9 mmHg,坎地沙坦組則分別下降了7.2 mmHg、8.7 mmHg和11.3 mmHg,也是奧美沙坦酯的降壓幅度大,但未達(dá)到顯著差異

48、。在一項與氨氯地平比較的研究中,采用24小時動態(tài)血壓監(jiān)測,結(jié)果顯示奧美沙坦酯20 mg/日(171例)與氨氯地平5 mg/日(172例)降低平均收縮壓和舒張壓的作用幾乎相同,前者的降幅分別為12.2 mmHg和7.7 mmHg,后者分別為12.3 mmHg和7.0 mmHg。奧美沙坦酯組達(dá)到動態(tài)收縮壓<130 mmHg或動態(tài)舒張壓<85 mmHg的積極降壓目標(biāo)比例分別為33.9%和48.0%,顯著高于氨氯地平組的17.4%和34.3%。7小結(jié)傲坦&reg;(奧美沙坦酯在中國上市的商品名)在中國的注冊臨床研究顯示,在4周時與氯沙坦鉀50100 mg/日降低收縮壓和舒張壓11.

49、78 mmHg和9.23 mmHg相比,奧美沙坦酯2040 mg/日降幅分別為15.15 mmHg和11.72 mmHg,均比氯沙坦鉀更顯著;在8周時,奧美沙坦酯降低舒張壓12.94 mmHg,而氯沙坦鉀為11.01 mmHg,奧美沙坦酯的降壓作用也較氯沙坦鉀顯著。這一結(jié)果與國際大型臨床研究結(jié)果一致。此外,諸多臨床研究和基礎(chǔ)研究也顯示了奧美沙坦酯對腎臟的保護(hù)作用。目前正在日本和香港進(jìn)行的大規(guī)模ORIENT研究和在歐洲進(jìn)行的ROADMAP研究將可能證實奧美沙坦酯對靶器官的保護(hù)作用。國內(nèi)外的研究一致顯示,奧美沙坦酯雖然是最新上市的ARB,但降壓效果更強,并且有接近理想的藥理學(xué)特性,以及與安慰劑相近

50、的安全性,使其有可能成為ARB類藥物中最出色的一個,這將為臨床治療高血壓患者帶來更大的益處。8臨床研究【功效主治】 本品適用于高血壓的治療。 【化學(xué)成分】 奧美沙坦酯?！舅幚碜饔谩?在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE，激酶）的催化下，血管緊張素I（AT）轉(zhuǎn)化形成血管緊張素（AT）。血管緊張素是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的主要升壓因子，其作用包括收縮血管、促進(jìn)醛固酮的合成和釋放、刺激心臟以及促進(jìn)腎臟對鈉的重吸收。奧美沙坦酯是一種前體藥物，經(jīng)胃腸道吸收水解為奧美沙坦。奧美沙坦為選擇性血管緊張素1型受體（AT1）拮抗劑，通過選擇性阻斷血管緊張素與血管平滑肌AT1受體的結(jié)合而阻斷血管緊張素的收縮血管作用，因此它的作

51、用獨立于AT合成途徑之外。奧美沙坦與AT1的親和力要比與AT2的親和力大12，500多倍。利用ACE抑制劑阻斷腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）是許多治療高血壓藥物的一個機制，但ACE抑制劑也同時抑制了緩激肽的降解，而奧美沙坦酯并不抑制ACE，因此它不影響緩激肽，這種區(qū)別是否有臨床相關(guān)性尚不清楚。對血管緊張素受體的阻斷，抑制了血管緊張素對腎素分泌的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機制。但是，由此產(chǎn)生的血漿腎素活性增高和循環(huán)血管緊張素濃度上升并不影響奧美沙坦的降壓作用?！舅幬锵嗷プ饔谩?奧美沙坦酯不通過肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝,對P450酶沒有影響。因此,不會出現(xiàn)與這些酶抑制、誘導(dǎo)或者代謝相關(guān)的藥物相互作用。在健康受

52、試者中合并應(yīng)用地高辛或者華法令沒有明顯的藥物相互作用，合并應(yīng)用抗酸劑Al(OH)3/Mg(OH)2也沒有明顯改變奧美沙坦酯的生物利用度?！静涣挤磻?yīng)】 在多達(dá)3275例患者的對照臨床試驗中評價了奧美沙坦酯的安全性，其中約900例患者至少接受了6個月的治療，525例以上患者接受了1年的治療。結(jié)果顯示，奧美沙坦酯有很好的耐受性，不良事件發(fā)生率與安慰劑組相似。不良事件通常輕微且短暫，并與劑量、年齡、及種族差異無關(guān)。在安慰劑對照臨床試驗中，接受奧美沙坦酯治療的患者中唯一的一項發(fā)生率大于1%且高于安慰劑治療組的不良事件是頭暈（3%vs1%）；發(fā)生率與安慰劑相似，大于1%的不良事件有：背痛、支氣管炎、肌酸磷

53、酸激酶升高、腹瀉、頭痛、血尿、高血糖癥、高甘油三酯血癥、咽炎、鼻炎和鼻竇炎?？人缘陌l(fā)生率在安慰劑組（0.7%）和奧美沙坦酯組（0.9%）患者中相似。發(fā)生率與安慰劑組相似，低于1%大于0.5%的不良事件有：胸痛、乏力、疼痛、外周性水腫、眩暈、腹痛、消化不良、腸胃炎、惡心、心動過速、高膽固醇血癥、高脂血癥、高尿酸血癥、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)炎、肌肉疼痛、骨骼疼痛、皮疹和面部水腫等。上述不良事件是否與本品有關(guān)尚不明確。實驗室檢查結(jié)果：在臨床對照試驗中，具有臨床意義的實驗室參數(shù)的變化與奧美沙坦酯較少具有相關(guān)性。血紅蛋白和血細(xì)胞比容:偶見血紅蛋白和血細(xì)胞比容略有下降（分別下降了大約0.3g/dL和0.3體積百分

54、比）。肝功能檢查：偶見肝臟酶上升和/或血膽紅素上升，但會自行正常。過往的市場經(jīng)驗：罕見有血管緊張素受體拮抗劑引起橫紋肌溶解癥的報道?！窘砂Y】 對本品所含成分過敏者禁用。利尿降壓藥：利尿降壓藥是目前應(yīng)用最為廣泛的降壓藥,臨床上以噻嗪類利尿降壓藥為主.其優(yōu)點是可降低心血管疾病的發(fā)生率.-受體阻斷藥：主要用于輕,中度高血壓,尤其是靜息時心率快（>80次/分鐘）的中青年患者或合并心絞痛時.降壓機制與抑制交感神經(jīng),降低心肌收縮力,減少心輸出量有關(guān),同時降低血漿腎素活性.該類藥物可引起血脂代謝異常,長期使用可升高三酰甘油,降低血清高密度脂蛋白,使總膽固醇與 HDL的比值升高.鈣通道拮抗藥：在臨床上

55、使用的鈣拮抗藥以二氫吡啶類最常用,這類藥物有硝苯地平,尼卡地平,依那地平,尼索地平,非洛地平,拉西地平,美尼地平,氨氯地平等.氨氯地平,拉西地平等可以抑制缺氧損傷的心肌細(xì)胞硬化,因而對缺氧損傷的心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用,故臨床常使用此類藥物.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）：目前常用的有苯那普利,卡托普利,依那普利,福新普利,雷那普利,莫西普利等.本藥可以引起咳嗽.ARB制劑 ：作用與ACEI制劑相似,但是較少引起咳嗽.比較合理的兩種降壓藥聯(lián)合用藥的治療方案是：利尿劑與-受體阻斷藥;利尿劑與ACEI或ARB制劑;鈣拮抗藥二氫吡啶類與-受體阻斷藥;鈣通道拮抗藥與利尿劑或ACEI或ARB制劑;三種降

56、壓藥合理的聯(lián)合治療方案必須包含利尿劑.用藥是先用一種,效果不好再加另外一種.參考文獻(xiàn)1 何勝虎. 張晶. 陳述. 急性冠脈綜合癥患者血栓前體蛋白水平的變化及藥物干預(yù)的影響J. 實用醫(yī)學(xué)雜志，2007,23（7）：1000-10012 哈霞云. 顧國浩. 石婷婷. 急性腦梗死患者血漿前體蛋白的檢測及意義J. 中國血流變學(xué)雜志，2004,14（1）：95-963 Law M R, Wald N J, Morris J K, et al. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analy

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